引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎, 黃斌, 袁丁, 楊軼, 曾國軍, 熊飛, 陳熹陽. 老年人靜脈血栓栓塞癥的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(8): 1004-1010. doi: 10.7507/1007-9424.201801032 復制
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括兩個方面：深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 在年齡<50 歲的人群中，其年增長率<1‰，而在年齡>80 歲的人群中，其年增長率達到 6‰～8‰[1-2]。實際上，大約有 60% 的 VTE 患者發生在 65 歲以上的人群中，而且隨著年齡的增長，發生 VTE 的老年人群比例也在上升[2]。雖然在老年人群中 VTE 的發生率較高，同時由 VTE 導致的致殘率、致死率以及醫療費用也較高[2-4]，但是在大量 VTE 相關隨機對照及非隨機對照研究中并未對患有多種基礎疾病的老年人群引起足夠的重視[5]，比如在很多關于 VTE 防治的具有里程碑意義的臨床試驗中，都將具有高出血風險、腎功能不全以及近期內腦卒中的患者排除在外，而這類人群以老年人居多。所以，絕大多數的 VTE 指南所推薦的研究結果均是來源于年輕患者和健康的老年人，而對于真正需要關注的存在 VTE 風險的老年患者來說，其推薦意見是不確定的[2, 6-7]。為了解決這一問題，從 2000 年起，更多關于老年人群的 VTE 的研究在逐漸地開展起來。以美國國立衛生院專門的老年人 VTE 隨機研究為代表，隨后緊跟著瑞士、意大利等國家都進行了專門的注冊研究[8-11]，這些研究都用以幫助了解和認識患有急性 VTE 老年患者的預后。筆者現就近年來有關老年人 VTE 的危險因素、預防、診斷、治療和預后進展進行總結，并對其進行展望。
1 老年人 VTE 的危險因素
目前，有許多文獻針對老年人 VTE 的高危因素給予了描述。首先，VTE 的常見危險因素包括腫瘤、腦卒中、心功能衰竭、近期內的心肌梗塞、糖尿病、嚴重感染、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、長時間住院治療、虛弱以及活動減少，VTE 既往病史在老年患者中更加突出，而且多種危險因素并存在老年患者中也更加明顯[2, 6, 12-15]。總的來說，老年患者較年輕患者更容易出現 VTE，這點在腫瘤相關性 VTE 的研究中得到了較多的證實[15-16]。第 2，年齡相關性內皮功能紊亂和血小板功能改變也增加了老年人 VTE 的發生率[17-18]。第 3，許多血漿成分比如纖維蛋白原、Ⅶ、FⅧ 因子、D-二聚體、同型半胱氨酸等都會隨著年齡的增加而增高，但是，因它們的增高所引起的 VTE 發生的確切機制尚未明了，仍在進一步研究中。而對于某些具有基因危險因素的 VTE 患者（比如 Ⅴ 因子點突變或者凝血素 20210A 變異），其基因突變情況卻在年齡上未呈現差別[15]。
2 老年住院患者 VTE 的預防
在內科的重癥住院患者中，年齡>75 歲的患者，其發生 VTE 的短期風險較年輕患者增加了 2 倍，雖然這一風險度在調整其他 VTE 危險因素后有所降低，但仍然較高[19-20]。因此，對存在 VTE 高危因素的老年人群進行可能的預防，這較年輕患者來說，更加迫切。雖然有文獻[21]報道，年齡>85 歲的人群較年齡<40 歲的人群，其大出血的風險是后者的 3 倍，但目前標準的持續的藥物抗凝預防是否會增加老年人的大出血風險尚未完全明確。部分隨機雙盲對照試驗[22-24]結果顯示，對于具有明顯 VTE 高危因素的重癥老年住院患者，給予 6～14 d 的低分子肝素或者磺達肝癸鈉進行藥物預防治療，其收益明確，但是這類老年患者均為無大出血風險的患者。基于這些研究，2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）推薦，對于存在 VTE 高風險并且沒有大出血風險的重癥住院患者是可以進行藥物預防的[25]。由于虛弱的老年住院患者是本身具有大出血風險的高危人群，在 VTE 預防的臨床研究中經常被排除，所以在這類人群中 VTE 藥物預防的收益目前仍不確定[21]。目前對高齡患者進行常規藥物抗凝預防的文獻報道較少。
3 老年人 VTE 的診斷
3.1 臨床表現
對于可疑 VTE 的老年患者的確診相對于年輕患者來說面臨更大的挑戰，這是因為前者的臨床表現相對于后者有明顯不同[26-28]。因此，VTE 的典型體征及癥狀，如 PE 的肋膜炎胸痛、咯血及心動過速，或者下肢 DVT 的下肢不適及走路困難，在老年患者中并未像確診的年輕患者一樣明顯[29]。而且，對于年齡>80 歲的住院患者來說，無明顯癥狀的 DVT 相對于年輕患者來說，更加普遍。PE 患者的 X 線平片表現在年齡上也是有差異的[30]。相對于年輕患者，在>75 歲老年患者中肺不張、胸腔積液及膈肌抬高與 PE 的聯系并不緊密；且典型 PE 的心電圖表現在所有年齡段中沒有明顯差異[26-27]。值得注意的是，有研究[28]發現，在年齡>70 歲的房顫患者中，出現 PE 的概率明顯高于年輕患者。總的來說，典型 VTE 的癥狀及臨床表現在老年患者中缺乏敏感性及特異性，可能和他們伴隨更多的心臟疾病及呼吸系統疾病有關。
3.2 臨床預測量表
因為個體癥狀和體征不夠敏感，不足以排除和確定 VTE 的發生，所以許多臨床預測 DVT 和 PE 的量表已被研發出來，用以幫助臨床醫生預估 VTE 發生的可能性，這些量表都是進一步行診斷性檢查的基礎，比如 D-二聚體的監測或成像。目前較好的臨床預測 DVT 和 PE 的量表有 Wellls 評分、日內瓦量表以及修正日內瓦量表[31-33]。雖然這些量表對臨床預測有較高的敏感度和安全性，但是對于懷疑存在 VTE 的老年人來說，其特異度以及有效性仍然不高，尤其是結合了 D-二聚體檢查的患者[34]。由于 D-二聚體檢查的缺點是低特異度及高假陽性率，量表參考了這個指標后，本身的特異度以及靈敏度下降。
3.3 D-二聚體的檢測
D-二聚體是一種交聯蛋白的降解產物，對于所有年齡階段均是可使用的 VTE 標志物[35]。如果患者沒有 VTE 的高危因素，其 D-二聚體檢測的陰性結果可以較為安全地排除 VTE 的可能性，而不需要使用更進一步的檢查[36]。D-二聚體檢測的缺點是低特異度及高假陽性率。在老年患者中其敏感度較低，不僅是因為隨著年齡的增加，D-二聚體水平會增加，同時老年人常伴有的一些基礎疾病也會影響 D-二聚體的檢測結果，比如惡性腫瘤、重度感染、創傷、手術、房顫、腦卒中等[37-39]。大約有 95% 的年齡>80 歲、沒有較高 VTE 發生可能性的患者，卻檢測出較高的 D-二聚體水平，因而可能會導致進行更多不必要的檢查[40]。為了增加對可疑 VTE 老年患者的檢測特異度，ADJUST-PE 研究探索了年齡配套的 D-二聚體水平調整方案，以增加 D-二聚體檢測的靈敏度及特異度，該研究正在開展中，得到了一些好的效果[40-41]。有研究[42]對于年齡>75 歲的老年患者進行了 D-二聚體水平的調整，使得其 PE 的可能性被安全地排除，明顯減少了進一步的額外檢查。
3.4 VTE 的影像學檢查
眾所周知，超聲檢查的特異度及敏感度對于近端靜脈及整個下肢而言，是沒有年齡差異的，對于所有的可疑 DVT 患者都是適用的[43-44]。同樣計算機斷層掃描的肺部血管三維重建（CPTA）結果也是沒有年齡相關性的，并且越來越多的疑似 PE 患者以 CPTA 作為首選檢查，尤其是高齡患者[43-45]。但是這項檢查的使用卻受到了一定的限制，由于造影劑的使用，使得本身患有先天性腎功能損害的患者出現急性腎功能損傷的可能性增加了 25%[46]，如果患者本身伴隨糖尿病、心功能不全或者近期服用過腎毒性藥物，會使得這個比例更高。但是對于年齡>75 歲的長期存在嚴重腎功能衰竭者，其腎功能損害并未較年輕人明顯增加，同時由造影劑所致的急性腎功能損害、需行長期透析治療的比例也較低[46]。同時，值得注意的是，隨著 CPTA 的廣泛使用，其產生了更多的假陽性，使得肺部孤立性的 PE 存在過度治療，這些都給老年患者帶來了更多的抗凝相關性出血風險及費用[47-48]。對于存在嚴重腎功能不全者，肺灌注通氣掃描（VQ）可能是一項有效的替代檢查，但是隨著年齡的增加，其結果的不確定性依然會增加。在年齡>80 歲的人群和年齡<40 歲的人群中，VQ 結果的不確定性比例分別為 58% 和 32%[49-50]。VQ 的單光子發射計算機掃描（SPECT）顯示出了較低的不確定性，但是其有效性以及安全性需要更多的臨床實踐驗證后才能被推薦。因此，對于存在 CPTA 相對禁忌證的老年患者，超聲檢查仍然是首選檢查，這是因為超聲檢查的診斷價值可能更高（檢出率在年齡>80 歲人群中約為 25%，在年齡<40 歲人群中約為 7%）[50]。當懷疑患者存在 PE 而且超聲又無法看到近端 DVT 的情況時，單獨的超聲檢查并不能排除 PE，實施更進一步的檢查是必須的[51]。
4 老年 VTE 患者的治療
4.1 抗凝治療
由于老年患者存在多種疾病，在各種 VTE 的治療研究中均無明顯代表性，所以對于老年 VTE 患者治療的最佳方案及抗凝的持續時間并未確定[52-55]。有證據[55]表明，大約有 30% 的存在 VTE 的老年患者在維生素 K 拮抗劑的臨床研究中被排除，其排除的主要原因是由于他們相對于未排除人群來說，增加了 2 倍的出血風險。盡管現有的指南并沒有在具體方案及抗凝時間上按照年齡進行具體的建議，但是指南仍然間接考慮了年齡的因素，認為對于無明顯誘因、存在高出血風險的患者不需進行延長的抗凝治療[56]。2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）提出了一個復雜的出血風險模型：當年齡>75 歲的患者出現無明顯誘因的 VTE 后，如患者存在高危出血風險，則抗凝時間不宜超過 3 個月[57]。這個建議參考了生存分析的結果和衛生經濟學的理念，認為對于無明顯誘因、年齡>80 歲的人群，3 個月的華法林治療是可以選擇的。很遺憾，現有的出血風險模型，包括美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）模型，并沒有準確地預測老年人群出血的風險，所以抗凝相關性出血風險的預測對于老年患者來說仍舊是一個巨大的挑戰[52-53]。較低的活動能力及多重用藥（多于 4 種以上藥物）被認為是老年人群治療 VTE 過程中存在較大出血風險的預測指標，但是跌倒作為公認的出血危險因素，是否可導致更大的出血風險，卻仍存在爭議。對于年齡≥65 歲或者缺乏認知能力的無明顯誘因的老年 VTE 人群，若臨床預測量表預測其復發率低，并據此認為患者不需要接受延長的抗凝治療，這是不合適的[52, 54, 56]。
新型口服抗凝藥（NOACs）包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均被視作無腫瘤或者嚴重腎功能不全的急性 VTE 患者的首選抗凝治療藥物，這主要是由于患者的依從性較好，且較華法林出血風險更低，尤其是顱內出血[58-60]。雖然在老年 VTE 患者中，對 NOACs 的有效性及安全性并沒有開展大規模的臨床隨機對照試驗，但是有試驗[59-60]的亞組分析結果顯示，在年齡≥75 歲的人群中，NOACs 較華法林有更低的出血風險（相對危險度為 0.49），在降低出血風險上體現了優越性。總的來說，目前并沒有準確的能夠幫助臨床醫生對老年 VTE 患者出血風險以及復發風險進行預測的工具[58]。因此，在充分了解不同抗凝藥物的風險以及收益后，對老年 VTE 患者的治療，不僅需要臨床判斷，也需要考慮患者的依從性，以便進行合理的臨床決策。
4.2 溶栓治療
年齡>70 歲的老年患者如果伴有不穩定的 PE，接受全身性溶栓的比例明顯低于年輕患者（20% 比 35%），即便其由于溶栓所導致的死亡率較低[61]。另一方面，老年患者接受系統性溶栓后較年輕患者有更明顯的不良事件發生率（13% 比 3%）和顱內出血發生率（1.4% 比 0.5%）[61]。目前對于存在不穩定性 PE 的老年患者，由于其具有較高的出血風險，是否接受溶栓治療仍然是一個具有爭議的問題[62]。2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）指出，年齡>75 歲是系統性溶栓的相對禁忌證，這一推薦主要是基于一項納入 32 000 例年齡≥75 歲的心肌梗塞患者的回顧性研究[57]，該研究表明，這類患者接受溶栓治療后，顱內出血的風險明顯增加。因此，對于患有急性 PE 的老年患者進行溶栓治療，應該主要針對那些沒有溶栓絕對禁忌證、具有高死亡風險的人群。至于導管置管溶栓，由于其出血風險較小，更有利于老年患者，相關大規模的隨機試驗尚在進行之中[60-63]。
PEITHO 試驗的亞組分析結果顯示，年齡≥75 歲的血流動力學穩定的老年 PE 患者接受系統溶栓后，相對于未接受系統溶栓的這類患者，其并未在右心功能及肌鈣蛋白值上有明顯變化，而且還明顯增加了顱外出血的風險[63]。因此，基于目前有限的證據，系統性溶栓并不能作為老年 PE 患者的首選治療方案。對于血流動力學穩定的老年急性 PE 患者，即便存在右心功能障礙和心肌缺血的表現，也不能盲目使用系統性溶栓。
5 老年 VTE 患者的預后
5.1 死亡率
由 VTE 所導致的 30 d 死亡率在年齡上有明顯差別，從<65 歲的 4% 上升到≥65 歲的 11%，而在1 年以后其死亡率差別更大（14% 比 31%）[64]。老年患者在出現 VTE 的前 3 個月內，有 38% 死于腫瘤，26% 死于 PE，13% 死于感染，6% 死于出血并發癥[65]。在老年患者中已經證實，兩類臨床預測量表，即肺栓塞嚴重指數及其修正版，可以較為準確地識別具有較低近期死亡率以及門診管理過程中存在急性 PE 的老年患者[64, 66]。同樣地，如果老年患者的心肌標志物水平明顯升高，如 B 型鈉尿肽（BNP）或敏感性肌鈣蛋白水平升高，則在短期內其死亡率增加了 2 倍[66]。對于患有急性 PE 的老年患者，心臟標志物預測 PE 相關性死亡和 PE 相關性并發癥的敏感度及特異度較低，因而應用受到限制。相比之下，常用的超聲心動圖測定右心功能的方法，在患有急性 PE 的 65 歲以上的老年人群中被證實并不能更加準確地預測其短期預后，從而使得該技術對于這類患者的意義受到質疑[64-66]。此外，遠期死亡率的額外預測因素包括 VTE 期間、低運動量、多重藥物治療、糖尿病、貧血、較高的 C 反應蛋白以及 D-二聚體水平[63, 66]。
5.2 出血及 VTE 的復發
在 VTE 的治療過程中，年齡≥65 歲老年人群的抗凝相關性出血風險是年輕患者的 2 倍，這主要是由于老年患者多重基礎疾病并存、藥物的相互作用及年齡相關性的原因（比如腦淀粉樣微血管疾病和腦白質疏松）導致的[52-55]。年齡≥75 歲者的腦出血風險是<75 歲人群的 2 倍[53-54]。但是，RIETE 研究顯示，短期內的再出血風險與年齡及恢復抗凝治療無關[55]。目前對于年齡是否是復發性 VTE 的獨立危險因素仍然有爭議，目前僅有 1 項研究[67]認為年齡每增加 10 歲，其復發性 VTE 的風險增加 17%，但其他沒有研究發現此聯系。
5.3 深靜脈血栓后遺癥、慢性肺動脈高壓及健康生活質量
患者的年齡是深靜脈血栓后遺癥發生和發展的影響因素，在 DVT 患者中，有 20%～50% 的患者可能出現深靜脈血栓后遺癥[68]。相比之下，年齡的增加并沒有增加急性 PE 后慢性肺動脈高壓的發展風險[68-69]。
各類健康生活量表調查結果[69-70]均顯示，在短期及長期隨訪過程中，老年VTE患者的生活質量水平較年輕患者明顯降低。
6 小結及展望
盡管老年人群的 VTE 發病率和死亡率均較高，且 VTE 的臨床表現更加微妙，但是在各種 VTE 的臨床試驗和預測的研究中，老年患者常被作為排除標準而未進入相關研究。各類診斷檢查對于老年 VTE 患者來說都有優缺點。在 VET 的治療研究方面，老年人往往由于有較高的出血風險而被排除在外。因較少的研究，這對老年 VTE 防治策略的合理制定帶來了極大的挑戰。未來老年 VTE 的研究應該納入伴隨多種基礎疾病的老年人群，并且得出以他們為中心的結果，以便指導老年人 VTE 的管理及防治。
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括兩個方面：深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 在年齡<50 歲的人群中，其年增長率<1‰，而在年齡>80 歲的人群中，其年增長率達到 6‰～8‰[1-2]。實際上，大約有 60% 的 VTE 患者發生在 65 歲以上的人群中，而且隨著年齡的增長，發生 VTE 的老年人群比例也在上升[2]。雖然在老年人群中 VTE 的發生率較高，同時由 VTE 導致的致殘率、致死率以及醫療費用也較高[2-4]，但是在大量 VTE 相關隨機對照及非隨機對照研究中并未對患有多種基礎疾病的老年人群引起足夠的重視[5]，比如在很多關于 VTE 防治的具有里程碑意義的臨床試驗中，都將具有高出血風險、腎功能不全以及近期內腦卒中的患者排除在外，而這類人群以老年人居多。所以，絕大多數的 VTE 指南所推薦的研究結果均是來源于年輕患者和健康的老年人，而對于真正需要關注的存在 VTE 風險的老年患者來說，其推薦意見是不確定的[2, 6-7]。為了解決這一問題，從 2000 年起，更多關于老年人群的 VTE 的研究在逐漸地開展起來。以美國國立衛生院專門的老年人 VTE 隨機研究為代表，隨后緊跟著瑞士、意大利等國家都進行了專門的注冊研究[8-11]，這些研究都用以幫助了解和認識患有急性 VTE 老年患者的預后。筆者現就近年來有關老年人 VTE 的危險因素、預防、診斷、治療和預后進展進行總結，并對其進行展望。
1 老年人 VTE 的危險因素
目前，有許多文獻針對老年人 VTE 的高危因素給予了描述。首先，VTE 的常見危險因素包括腫瘤、腦卒中、心功能衰竭、近期內的心肌梗塞、糖尿病、嚴重感染、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、長時間住院治療、虛弱以及活動減少，VTE 既往病史在老年患者中更加突出，而且多種危險因素并存在老年患者中也更加明顯[2, 6, 12-15]。總的來說，老年患者較年輕患者更容易出現 VTE，這點在腫瘤相關性 VTE 的研究中得到了較多的證實[15-16]。第 2，年齡相關性內皮功能紊亂和血小板功能改變也增加了老年人 VTE 的發生率[17-18]。第 3，許多血漿成分比如纖維蛋白原、Ⅶ、FⅧ 因子、D-二聚體、同型半胱氨酸等都會隨著年齡的增加而增高，但是，因它們的增高所引起的 VTE 發生的確切機制尚未明了，仍在進一步研究中。而對于某些具有基因危險因素的 VTE 患者（比如 Ⅴ 因子點突變或者凝血素 20210A 變異），其基因突變情況卻在年齡上未呈現差別[15]。
2 老年住院患者 VTE 的預防
在內科的重癥住院患者中，年齡>75 歲的患者，其發生 VTE 的短期風險較年輕患者增加了 2 倍，雖然這一風險度在調整其他 VTE 危險因素后有所降低，但仍然較高[19-20]。因此，對存在 VTE 高危因素的老年人群進行可能的預防，這較年輕患者來說，更加迫切。雖然有文獻[21]報道，年齡>85 歲的人群較年齡<40 歲的人群，其大出血的風險是后者的 3 倍，但目前標準的持續的藥物抗凝預防是否會增加老年人的大出血風險尚未完全明確。部分隨機雙盲對照試驗[22-24]結果顯示，對于具有明顯 VTE 高危因素的重癥老年住院患者，給予 6～14 d 的低分子肝素或者磺達肝癸鈉進行藥物預防治療，其收益明確，但是這類老年患者均為無大出血風險的患者。基于這些研究，2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）推薦，對于存在 VTE 高風險并且沒有大出血風險的重癥住院患者是可以進行藥物預防的[25]。由于虛弱的老年住院患者是本身具有大出血風險的高危人群，在 VTE 預防的臨床研究中經常被排除，所以在這類人群中 VTE 藥物預防的收益目前仍不確定[21]。目前對高齡患者進行常規藥物抗凝預防的文獻報道較少。
3 老年人 VTE 的診斷
3.1 臨床表現
對于可疑 VTE 的老年患者的確診相對于年輕患者來說面臨更大的挑戰，這是因為前者的臨床表現相對于后者有明顯不同[26-28]。因此，VTE 的典型體征及癥狀，如 PE 的肋膜炎胸痛、咯血及心動過速，或者下肢 DVT 的下肢不適及走路困難，在老年患者中并未像確診的年輕患者一樣明顯[29]。而且，對于年齡>80 歲的住院患者來說，無明顯癥狀的 DVT 相對于年輕患者來說，更加普遍。PE 患者的 X 線平片表現在年齡上也是有差異的[30]。相對于年輕患者，在>75 歲老年患者中肺不張、胸腔積液及膈肌抬高與 PE 的聯系并不緊密；且典型 PE 的心電圖表現在所有年齡段中沒有明顯差異[26-27]。值得注意的是，有研究[28]發現，在年齡>70 歲的房顫患者中，出現 PE 的概率明顯高于年輕患者。總的來說，典型 VTE 的癥狀及臨床表現在老年患者中缺乏敏感性及特異性，可能和他們伴隨更多的心臟疾病及呼吸系統疾病有關。
3.2 臨床預測量表
因為個體癥狀和體征不夠敏感，不足以排除和確定 VTE 的發生，所以許多臨床預測 DVT 和 PE 的量表已被研發出來，用以幫助臨床醫生預估 VTE 發生的可能性，這些量表都是進一步行診斷性檢查的基礎，比如 D-二聚體的監測或成像。目前較好的臨床預測 DVT 和 PE 的量表有 Wellls 評分、日內瓦量表以及修正日內瓦量表[31-33]。雖然這些量表對臨床預測有較高的敏感度和安全性，但是對于懷疑存在 VTE 的老年人來說，其特異度以及有效性仍然不高，尤其是結合了 D-二聚體檢查的患者[34]。由于 D-二聚體檢查的缺點是低特異度及高假陽性率，量表參考了這個指標后，本身的特異度以及靈敏度下降。
3.3 D-二聚體的檢測
D-二聚體是一種交聯蛋白的降解產物，對于所有年齡階段均是可使用的 VTE 標志物[35]。如果患者沒有 VTE 的高危因素，其 D-二聚體檢測的陰性結果可以較為安全地排除 VTE 的可能性，而不需要使用更進一步的檢查[36]。D-二聚體檢測的缺點是低特異度及高假陽性率。在老年患者中其敏感度較低，不僅是因為隨著年齡的增加，D-二聚體水平會增加，同時老年人常伴有的一些基礎疾病也會影響 D-二聚體的檢測結果，比如惡性腫瘤、重度感染、創傷、手術、房顫、腦卒中等[37-39]。大約有 95% 的年齡>80 歲、沒有較高 VTE 發生可能性的患者，卻檢測出較高的 D-二聚體水平，因而可能會導致進行更多不必要的檢查[40]。為了增加對可疑 VTE 老年患者的檢測特異度，ADJUST-PE 研究探索了年齡配套的 D-二聚體水平調整方案，以增加 D-二聚體檢測的靈敏度及特異度，該研究正在開展中，得到了一些好的效果[40-41]。有研究[42]對于年齡>75 歲的老年患者進行了 D-二聚體水平的調整，使得其 PE 的可能性被安全地排除，明顯減少了進一步的額外檢查。
3.4 VTE 的影像學檢查
眾所周知，超聲檢查的特異度及敏感度對于近端靜脈及整個下肢而言，是沒有年齡差異的，對于所有的可疑 DVT 患者都是適用的[43-44]。同樣計算機斷層掃描的肺部血管三維重建（CPTA）結果也是沒有年齡相關性的，并且越來越多的疑似 PE 患者以 CPTA 作為首選檢查，尤其是高齡患者[43-45]。但是這項檢查的使用卻受到了一定的限制，由于造影劑的使用，使得本身患有先天性腎功能損害的患者出現急性腎功能損傷的可能性增加了 25%[46]，如果患者本身伴隨糖尿病、心功能不全或者近期服用過腎毒性藥物，會使得這個比例更高。但是對于年齡>75 歲的長期存在嚴重腎功能衰竭者，其腎功能損害并未較年輕人明顯增加，同時由造影劑所致的急性腎功能損害、需行長期透析治療的比例也較低[46]。同時，值得注意的是，隨著 CPTA 的廣泛使用，其產生了更多的假陽性，使得肺部孤立性的 PE 存在過度治療，這些都給老年患者帶來了更多的抗凝相關性出血風險及費用[47-48]。對于存在嚴重腎功能不全者，肺灌注通氣掃描（VQ）可能是一項有效的替代檢查，但是隨著年齡的增加，其結果的不確定性依然會增加。在年齡>80 歲的人群和年齡<40 歲的人群中，VQ 結果的不確定性比例分別為 58% 和 32%[49-50]。VQ 的單光子發射計算機掃描（SPECT）顯示出了較低的不確定性，但是其有效性以及安全性需要更多的臨床實踐驗證后才能被推薦。因此，對于存在 CPTA 相對禁忌證的老年患者，超聲檢查仍然是首選檢查，這是因為超聲檢查的診斷價值可能更高（檢出率在年齡>80 歲人群中約為 25%，在年齡<40 歲人群中約為 7%）[50]。當懷疑患者存在 PE 而且超聲又無法看到近端 DVT 的情況時，單獨的超聲檢查并不能排除 PE，實施更進一步的檢查是必須的[51]。
4 老年 VTE 患者的治療
4.1 抗凝治療
由于老年患者存在多種疾病，在各種 VTE 的治療研究中均無明顯代表性，所以對于老年 VTE 患者治療的最佳方案及抗凝的持續時間并未確定[52-55]。有證據[55]表明，大約有 30% 的存在 VTE 的老年患者在維生素 K 拮抗劑的臨床研究中被排除，其排除的主要原因是由于他們相對于未排除人群來說，增加了 2 倍的出血風險。盡管現有的指南并沒有在具體方案及抗凝時間上按照年齡進行具體的建議，但是指南仍然間接考慮了年齡的因素，認為對于無明顯誘因、存在高出血風險的患者不需進行延長的抗凝治療[56]。2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）提出了一個復雜的出血風險模型：當年齡>75 歲的患者出現無明顯誘因的 VTE 后，如患者存在高危出血風險，則抗凝時間不宜超過 3 個月[57]。這個建議參考了生存分析的結果和衛生經濟學的理念，認為對于無明顯誘因、年齡>80 歲的人群，3 個月的華法林治療是可以選擇的。很遺憾，現有的出血風險模型，包括美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）模型，并沒有準確地預測老年人群出血的風險，所以抗凝相關性出血風險的預測對于老年患者來說仍舊是一個巨大的挑戰[52-53]。較低的活動能力及多重用藥（多于 4 種以上藥物）被認為是老年人群治療 VTE 過程中存在較大出血風險的預測指標，但是跌倒作為公認的出血危險因素，是否可導致更大的出血風險，卻仍存在爭議。對于年齡≥65 歲或者缺乏認知能力的無明顯誘因的老年 VTE 人群，若臨床預測量表預測其復發率低，并據此認為患者不需要接受延長的抗凝治療，這是不合適的[52, 54, 56]。
新型口服抗凝藥（NOACs）包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均被視作無腫瘤或者嚴重腎功能不全的急性 VTE 患者的首選抗凝治療藥物，這主要是由于患者的依從性較好，且較華法林出血風險更低，尤其是顱內出血[58-60]。雖然在老年 VTE 患者中，對 NOACs 的有效性及安全性并沒有開展大規模的臨床隨機對照試驗，但是有試驗[59-60]的亞組分析結果顯示，在年齡≥75 歲的人群中，NOACs 較華法林有更低的出血風險（相對危險度為 0.49），在降低出血風險上體現了優越性。總的來說，目前并沒有準確的能夠幫助臨床醫生對老年 VTE 患者出血風險以及復發風險進行預測的工具[58]。因此，在充分了解不同抗凝藥物的風險以及收益后，對老年 VTE 患者的治療，不僅需要臨床判斷，也需要考慮患者的依從性，以便進行合理的臨床決策。
4.2 溶栓治療
年齡>70 歲的老年患者如果伴有不穩定的 PE，接受全身性溶栓的比例明顯低于年輕患者（20% 比 35%），即便其由于溶栓所導致的死亡率較低[61]。另一方面，老年患者接受系統性溶栓后較年輕患者有更明顯的不良事件發生率（13% 比 3%）和顱內出血發生率（1.4% 比 0.5%）[61]。目前對于存在不穩定性 PE 的老年患者，由于其具有較高的出血風險，是否接受溶栓治療仍然是一個具有爭議的問題[62]。2016 年美國胸科協會抗栓指南（ACCP10）指出，年齡>75 歲是系統性溶栓的相對禁忌證，這一推薦主要是基于一項納入 32 000 例年齡≥75 歲的心肌梗塞患者的回顧性研究[57]，該研究表明，這類患者接受溶栓治療后，顱內出血的風險明顯增加。因此，對于患有急性 PE 的老年患者進行溶栓治療，應該主要針對那些沒有溶栓絕對禁忌證、具有高死亡風險的人群。至于導管置管溶栓，由于其出血風險較小，更有利于老年患者，相關大規模的隨機試驗尚在進行之中[60-63]。
PEITHO 試驗的亞組分析結果顯示，年齡≥75 歲的血流動力學穩定的老年 PE 患者接受系統溶栓后，相對于未接受系統溶栓的這類患者，其并未在右心功能及肌鈣蛋白值上有明顯變化，而且還明顯增加了顱外出血的風險[63]。因此，基于目前有限的證據，系統性溶栓并不能作為老年 PE 患者的首選治療方案。對于血流動力學穩定的老年急性 PE 患者，即便存在右心功能障礙和心肌缺血的表現，也不能盲目使用系統性溶栓。
5 老年 VTE 患者的預后
5.1 死亡率
由 VTE 所導致的 30 d 死亡率在年齡上有明顯差別，從<65 歲的 4% 上升到≥65 歲的 11%，而在1 年以后其死亡率差別更大（14% 比 31%）[64]。老年患者在出現 VTE 的前 3 個月內，有 38% 死于腫瘤，26% 死于 PE，13% 死于感染，6% 死于出血并發癥[65]。在老年患者中已經證實，兩類臨床預測量表，即肺栓塞嚴重指數及其修正版，可以較為準確地識別具有較低近期死亡率以及門診管理過程中存在急性 PE 的老年患者[64, 66]。同樣地，如果老年患者的心肌標志物水平明顯升高，如 B 型鈉尿肽（BNP）或敏感性肌鈣蛋白水平升高，則在短期內其死亡率增加了 2 倍[66]。對于患有急性 PE 的老年患者，心臟標志物預測 PE 相關性死亡和 PE 相關性并發癥的敏感度及特異度較低，因而應用受到限制。相比之下，常用的超聲心動圖測定右心功能的方法，在患有急性 PE 的 65 歲以上的老年人群中被證實并不能更加準確地預測其短期預后，從而使得該技術對于這類患者的意義受到質疑[64-66]。此外，遠期死亡率的額外預測因素包括 VTE 期間、低運動量、多重藥物治療、糖尿病、貧血、較高的 C 反應蛋白以及 D-二聚體水平[63, 66]。
5.2 出血及 VTE 的復發
在 VTE 的治療過程中，年齡≥65 歲老年人群的抗凝相關性出血風險是年輕患者的 2 倍，這主要是由于老年患者多重基礎疾病并存、藥物的相互作用及年齡相關性的原因（比如腦淀粉樣微血管疾病和腦白質疏松）導致的[52-55]。年齡≥75 歲者的腦出血風險是<75 歲人群的 2 倍[53-54]。但是，RIETE 研究顯示，短期內的再出血風險與年齡及恢復抗凝治療無關[55]。目前對于年齡是否是復發性 VTE 的獨立危險因素仍然有爭議，目前僅有 1 項研究[67]認為年齡每增加 10 歲，其復發性 VTE 的風險增加 17%，但其他沒有研究發現此聯系。
5.3 深靜脈血栓后遺癥、慢性肺動脈高壓及健康生活質量
患者的年齡是深靜脈血栓后遺癥發生和發展的影響因素，在 DVT 患者中，有 20%～50% 的患者可能出現深靜脈血栓后遺癥[68]。相比之下，年齡的增加并沒有增加急性 PE 后慢性肺動脈高壓的發展風險[68-69]。
各類健康生活量表調查結果[69-70]均顯示，在短期及長期隨訪過程中，老年VTE患者的生活質量水平較年輕患者明顯降低。
6 小結及展望
盡管老年人群的 VTE 發病率和死亡率均較高，且 VTE 的臨床表現更加微妙，但是在各種 VTE 的臨床試驗和預測的研究中，老年患者常被作為排除標準而未進入相關研究。各類診斷檢查對于老年 VTE 患者來說都有優缺點。在 VET 的治療研究方面，老年人往往由于有較高的出血風險而被排除在外。因較少的研究，這對老年 VTE 防治策略的合理制定帶來了極大的挑戰。未來老年 VTE 的研究應該納入伴隨多種基礎疾病的老年人群，并且得出以他們為中心的結果，以便指導老年人 VTE 的管理及防治。