引用本文： 馬家寶, 王捷. 早期乳腺癌保乳術后的個體精準化放療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 143-147. doi: 10.7507/1007-9424.201712101 復制
隨著乳腺癌篩查的普及和診療技術的提高，早期乳腺癌患者的比例逐漸增高，患者對整體治療的美容效果及生存質量的要求也越來越高。在以保乳手術（breast conserving surgery，BCS）為主的綜合治療中，放療因其對降低局部腫瘤復發率和提高總生存率的重要作用而成為不可替代的重要組成部分[1]。近年來關于早期乳腺癌保乳術后放射治療的研究取得了較大的進展，包括放療分割次數的探討、放療照射區域范圍的取舍、不同復發風險患者放療策略的個體化制定等。筆者現就新近國內外相關研究的共識、爭議和進展作一闡述。
1 放療減法的應用
傳統保乳術后采用的“標準模式”為全乳常規分割劑量放療（50 Gy/25 f/35 d），然后序貫瘤床補量照射（10～16 Gy/5～8 f），總的治療時間長達 6～7 周。這種治療方案無論是在歐美發達國家還是在我國，都會因為過長的治療時間及過高的治療費用造成患者的依從性差，部分患者無法完成放射治療。近年來，通過大量保乳術后放療的臨床及基礎研究，逐漸嘗試進行放療的“減法”，將放療的療程縮短、放療的靶區縮小，甚至在高選擇性的患者中完全減免放療。根據患者的復發風險進行精準分層管理，不但提高了患者的治療依從性，而且降低了急性及遠期危及器官的并發癥的發生率，使得早期乳腺癌患者保乳治療后的生活質量進一步提高。
1.1 大分割放療
從放射生物學角度分析并根據放射生物模型線性二次公式，大分割方案放療對較低 α/β 值的乳腺癌的效果更好。比較有影響力的幾項研究[2-4]來自于英國及加拿大。兩項英國大型研究分別為 START A 試驗[2]和 START B 試驗[3]。START A 試驗對常規分割放療方案（50 Gy/25 f）與兩種大分割全乳照射方案（41.6 Gy/13 f 和 39 Gy/13 f）進行了對照研究。START B 試驗對常規分割放療方案（50 Gy/25 f）與大分割全乳照射方案（40 Gy/15 f）進行了對照研究。兩項試驗的 10 年隨訪結果均顯示，常規分割放療組和其他大分割全乳照射組的腫瘤局部復發率比較差異無統計學意義，且 40 Gy/15 f 大分割全乳照射方案的放射性毒性反應甚至更輕[3]。加拿大安大略省腫瘤協作組的研究[4]將患者隨機分為常規放療（50 Gy/25 f）和大分割全乳照射（42.5 Gy/16 f） 2 組，10 年隨訪結果顯示，2 組間的局部控制效果和毒性反應沒有顯著差異，美容效果相當。
基于這幾項大型臨床研究的結果，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推薦大分割全乳照射方案的總劑量為 40～42.5 Gy，分 15～16 次完成，每周照射 5 次。采用的正是英國和加拿大臨床研究采用的分割模式。大分割全乳照射通過提高單次照射劑量，將總的治療時間縮短為 3 周左右。大分割放療和常規分割放療有相似的療效，不良反應卻未增加，可以節約時間，節省醫療資源，降低治療費用。基于目前的研究結果，大分割放療已經得到了眾多“指南”和“共識”的認可，也越來越廣泛地在臨床上被推廣和普及。
1.2 部分乳腺加速照射（Accelerated partial breast irradiation，APBI）
經病理學證實，乳腺癌包塊切除術后瘤床周圍 1～2 cm 范圍是最高危的復發區域，局部腫瘤復發以靠近瘤床附近為主，瘤床外復發極為少見。這一病理學研究結果表明：可能部分患者并不需要接受全乳照射，只需照射瘤床周圍高危復發區域即可。APBI 通過提高單次照射劑量和縮小照射范圍，將治療時間進一步縮短至 1 周。目前，NCCN 指南[5]推薦的 APBI 方案包括近距離照射方式（總劑量為 34 Gy，單次劑量為 3.4 Gy，每天 2 次，5 d 完成）和外照射方式（總劑量為 38.5 Gy，單次劑量為 3.85 Gy，每天 2 次，5 d 完成）。
2016 年美國放射治療年會（ASTRO）發布了關于早期乳腺癌 APBI 的共識更新[6]，更新后的共識降低了“適合”ABPI 治療的患者年齡（從 60 歲降至 50 歲），并將低危乳腺導管原位癌（DCIS）納入“適合”人群，而切緣標準未改變，仍然是≥2 mm。為何對 APBI 作出這樣的調整來放寬標準，主要是基于 2009 年 ASTRO APBI 共識發布之后的幾項研究結果。
GEC-ESTRO 研究[7]是一項入組了 1 184 例接受 BCS 的早期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗，該研究將患者隨機分為 APBI 組和全乳放療組，結果 2 組患者的 5 年同側乳腺腫瘤復發（IBTR）率的差異無統計學意義（1.44% 比 0.92%，P=0.42），2 組的 5 年總生存率和毒性情況比較也沒有顯著差異。該研究的入組標準是年齡≥40 歲，其中有 85% 的患者的年齡≥50 歲。亞組分析結果顯示，年齡與 IBTR 風險及總復發風險均無關系。Florence 研究[8]入組了 520 例患者，中位隨訪時間為 5 年，結果 APBI 組和全乳放療組的 IBTR 率的差異無統計學意義（1.5% 比 1.4%，P=0.86），總生存率也無顯著差異。該研究中有 83.5% 的患者的年齡≥50 歲。另外兩項重要的Ⅲ期臨床試驗（RTOG0413 和 RAPID）結果還未公布，但是基于上述幾項研究結果，2016 版 ASTRO 對 APBI 的共識進行了更新，將適合進行 APBI 的年齡由 60 歲降低至 50 歲。
另一項具有影響力的研究為 RTOG 9804[9]研究。此研究入組的是低危 DCIS 患者，低危系指乳腺 X 線鉬靶篩查發現的、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm 且切緣≥3 mm 的患者，該研究將患者隨機分為全乳放療組和觀察組（不進行放療），中位隨訪時間為 7.2 年，結果顯示，觀察組和全乳放療組的 IBTR 率分別是 6.7% 和 0.9%。另一項 ECOG-ACRIN E5194 研究[10]結果也表明，低危 DCIS 患者接受保乳術后的 12 年 IBTR 率為 14.4%。這兩項研究結果提示，這部分低危 DCIS 患者的 IBTR 風險低，全乳放療能夠帶來比較小但是一定的獲益。前瞻性比較 DCIS 患者行 APBI 和全乳放療效果的臨床試驗尚無結果，但是考慮到低危 DCIS 患者即使行單純 BCS 的 IBTR 風險也較低，且在一些研究中低危 DCIS 患者接受 APBI 的結果令人滿意，因此推薦將低危 DCIS 患者納入“適合”APBI 的人群。
2016 版 ASTRO 對于 APBI 共識的調整，或者說是對 APBI 納入標準的進一步放寬，也說明在放療次數縮減的基礎上，進一步進行放療靶區及放療次數雙縮減的減法應用是得到推薦的。對放療范圍的進一步縮減，進一步保護了危及器官，降低心臟的遠期毒性反應及第二原發腫瘤的風險性，值得在臨床中對符合共識條件的患者進行開展。
1.3 術中放療（intra-operative radiation therapy，IORT）
IORT 是實施部分乳腺照射（partial breast irradiation，PBI）的技術類型之一，系指在手術過程中針對腫瘤床進行單次照射的一種放療手段。國外已就早期乳腺癌行 IORT 的效果開展了多項臨床研究，并對患者的局部復發情況、并發癥、不良反應、生活質量、美容效果等進行了短期及長期的隨訪。目前研究[11]表明，對早期乳腺癌患者進行 IORT 是安全有效的，對患者而言，IORT 縮短了放療周期，且減少了對皮膚和皮下組織的照射，從而使 IORT 具有方便、易接受、并發癥相對較少、美容效果好等優點。國內目前尚無長期隨訪資料。IORT 的證據主要基于 TARGIT-A[12]和 ELIOT[13]兩項大型Ⅲ期臨床試驗的結果。這兩項研究入組的均是早期乳腺癌保乳術后的患者，比較了 IORT 與全乳放療的療效。結果均顯示 IORT 組的 5 年 IBTR 率顯著高于全乳放療組，但 2 組的 5 年總生存率無顯著差別。基于這兩項臨床試驗，關于 IORT 的專家共識[11]推薦：醫生應該告知患者，在兩項大型臨床試驗中 IORT 組的 IBTR 風險均高于全乳放療組，且需要進行至少 10 年的長期隨訪以監測腫瘤復發。采用電子線的 IORT 應僅限于“適合”PBI 的浸潤性乳腺癌患者，這是基于 ELIOT 研究 5.8 年的隨訪結果。低能 X 線 IORT 的數據來源于隨訪時間較短的 TARGIT-A 研究和其他一些前瞻性研究。因此，低能 X 線 IORT 實施的 PBI 應該僅限于前瞻性注冊研究或臨床試驗，并且限用于“適合”PBI 的浸潤性乳腺癌患者。
1.4 減免放療
由于早期患者的比例逐漸增加，所以臨床研究不斷在探索是否可能發現低危患者以免除保乳術后的放療。關于絕經后早期乳腺癌內分泌治療后是否還需要放療的問題，CALGB 9343[14]研究結果顯示，采用他莫昔芬（TAM）聯合放療組的 15 年無復發生存率較單純 TAM 組更高（98% 比 90%，P<0.001），但兩者總生存率的差異并無統計學意義（P=0.64），該研究的入組患者為≥70 歲、T1N0M0 期及雌激素受體（ER）陽性的老年早期乳腺癌患者。因此，NCCN 指南[5]推薦，年齡超過 70 歲、T1N0M0 期和 ER/孕激素受體（PR）陽性患者保乳術后若給予 TAM 內分泌治療，可以減免術后放療。
進一步對減免全乳放療的研究為 PRIMEⅡ試驗[15]，其標準為：年齡大于或等于 65 歲，ER 表達水平高、腋窩淋巴結陰性的乳腺癌，病灶邊緣清楚，乳房腫瘤切除術后接受輔助激素治療。PRIMEⅡ試驗共納入了 1 326 例年齡大于或等于 65 歲的激素受體陽性的早期乳腺癌患者，受試者在 BCS 和內分泌治療后被隨機分為 2 組，接受放療或者不放療。結果顯示，同側乳腺癌 5 年局部復發率在放療組達到 1.3%，在未接受放療組達到 4.1%；放療組患者的 5 年生存率為 94.2%，而未予放療組為 93.8%，2 組相似。該研究比較特殊之處在于，其將 ER 評分不低于 7 分定義為 ER 表達水平較高，受試者人群中有 91% 的患者為 ER 表達水平較高者，該類人群放療的相對獲益更小：放療組的局部復發率為 3.2%，非放療組為 0.8%。值得警惕的是，在 9% 的 ER 表達水平較低的患者中，非放療組的局部復發率為 11.1%，而放療組為 0。因而研究者認為，對于這類 ER 表達水平較低的患者，放療不可以忽略。這將減免放療的標準進一步由 NCCN 指南推薦的 70 歲放寬到 65 歲。
2 放療的加法：區域淋巴結的放療價值
原發性乳腺癌中內乳和腋下淋巴結引流區被同視為第 1 站淋巴結引流區，然而對于內乳淋巴結引流區的治療一直存有爭議。外科手術方面，隨機臨床研究證實了內乳淋巴結擴大切除術對總生存無獲益，早期的一些回顧性數據分析也顯示手術及全身化療后內乳淋巴結的局部復發比較罕見[16]。從放療角度，新近對內乳淋巴結放療爭議的產生主要是基于最近更新的幾項放療相關的重要臨床研究結果，特別強調了乳腺癌局部區域控制對長期生存的重要性。
隨機對照前瞻性研究 EORTC 22922 研究[17]探討了內乳淋巴結局部放療的意義，將腫瘤位于中央區及內側區的術后Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期乳腺癌患者隨機分為區域放療組（內乳+鎖骨上區淋巴結）及無區域放療組，共入組 4 004 例患者，隨訪 10 年后發現，區域放療組和無區域放療組的無病生存率分別為 72.1% 和 69.1%（P=0.044），無遠處轉移生存率分別為 78% 和 75%（P=0.02），總生存率分別為 82.3% 和 80.7%（P=0.056）。該研究結果提示，局部區域淋巴結放療特別是內乳淋巴結區域放療可能對長期生存有積極作用。
與 EORTC 22922 相仿的研究是加拿大的 MA20 研究[18]，該研究的初衷是研究保乳術后整個區域淋巴結放療對于長期生存的影響，而并非專門探討內乳淋巴結放療的意義。該研究共入組了 1 832 例 BCS 術后患者，入組標準為腋下淋巴結陽性或腋下淋巴結陰性的復發高危患者，包括原發腫瘤直徑大于 5 cm，腋下淋巴結清掃數目小于 10 枚，病理分級為 3 級，ER 陰性及脈管癌栓陽性的患者。將患者隨機分為保乳術后僅乳腺放療組（放療組）及保乳術后乳腺+區域淋巴結（內乳區+腋下+鎖骨上區）放療組（對照組），隨訪 10 年后發現，放療組和對照組的無病生存率分別為 82% 和 77%（P=0.01），總生存率分別為 82.8% 和 81.8%，總生存率的差異無統計學意義。MA20 研究雖然未能證明保乳術后患者的局部區域淋巴結放療對總生存的獲益，但放療確實降低了局部區域的復發率，長期生存的獲益是否能在更長時間的隨訪后出現有待進一步的隨訪和更新。
綜合以上的研究及其他一些小樣本的前瞻性和回顧性研究結果，筆者認為，對于內乳淋巴結放療決策的制定同樣需要考慮患者的復發風險，特別是原發腫瘤位于中央區/內側區和腋下淋巴結陽性的患者，基于以上大樣本的隨機研究結果，建議考慮內乳淋巴結的放療。與前些年對比下來，這應該是對區域淋巴結放療價值的肯定，也是相當于放療加法的一種體現。因為這兩項大型前瞻性隨機臨床試驗的 10 年結果的公布，NCCN 指南在 2016 年的第 1 版也進行了及時修訂[5]，將內乳淋巴結的放療地位升為和鎖骨上區域淋巴結同等重要的地位，具有相同的推薦級別。對于 T1～2N1M0 期這樣一類中危患者的區域淋巴結照射（含內乳區域）給予了 2A 級別的推薦。但是該兩項大型研究結果的公布及指南推薦的調整，目前專業人士還是無法完全認同，對于內乳區域照射的疑問也沒有完全終止，因為心臟的晚期毒性反應有些會長達 10 年以上才體現出來，需要進行更長期的隨訪來觀察區域淋巴結照射的價值。
3 腋窩前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）術后放療策略的制定
乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移患者的手術方式中，腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）作為標準治療方法，其臨床應用已有 100 多年之久。近年來 SLNB、SLNB 聯合放療都是作為治療選擇之一，并均有循證醫學證據支持。這些治療方式均以減少 ALND 使用率及降低其相關并發癥發生率為目的。
隨機試驗[19]結果證實，1 或 2 枚前哨淋巴結轉移患者在接受 BCS 后進行放療，相比于進一步進行 ALND，是更為安全且并發癥較輕的替代方案。EORTC 10981-22023 AMAROS 試驗[19]將 T1 或 T2 期、臨床檢查結果未發現淋巴結轉移的乳腺癌患者給予 BCS 治療，其中存在 1～2 枚前哨淋巴結轉移的患者需要接受 ALND 或腋窩淋巴結區域放療。5 年隨訪結果未發現 ALND 與腋窩淋巴結區域放療兩者存在淋巴結復發、無病生存時間或總生存時間方面的差異。EORTC 10981-22023 AMAROS 試驗結果顯示，腋窩淋巴結區域放療可以獲得與 ALND 相同的局部控制率和生存結局，并且具有較低的淋巴水腫發生風險。因此，當發現前哨淋巴結轉移伴有其他腫瘤特征、足以作為乳腺癌切除術后放療的充分指征時，ALND 并不是必須的。但這并不意味著所有的患者都需要接受腋窩淋巴結區域放療。為什么會這樣說？因為在沒有特殊針對腋窩淋巴結治療的美國外科腫瘤學會（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 試驗[20]中也發現了相似的結果。Z0011 試驗將存在 1～2 枚前哨淋巴結轉移的患者分為進一步接受 ALND 組和未進一步接受腋窩淋巴結區域治療組（僅進行患側全乳的術后放療），10 年研究結果依然未發現 2 組間的淋巴結復發或者總生存之間存在差異，更加證實了這些發現的穩定性。
盡管目前乳腺癌伴有腋窩淋巴結轉移的治療存在爭議，選擇腋窩淋巴結區域治療策略的首要目標仍是減少 ALND 的使用。ALND 不應該被認為是淋巴結陽性乳腺癌患者的常規治療手段。Z0011 研究和國際乳腺癌研究組織（IBCSG）23-01 研究[21]的發表，使得對于 BCS 后低負荷淋巴結轉移是否需要 ALND 或放療引發了業界的爭議。究竟放療醫生對于此類患者該如何選擇放療方案？目前的推薦是，應該根據每例患者的不同特征去制定個體化放療策略。
Z0011 研究的研究對象為腫塊直徑≤5 cm、有1～2枚陽性前哨淋巴結的患者，IBCSG 23-01 研究的研究對象為腫塊直徑≤5 cm且有≥1 枚前哨淋巴結微轉移的患者，這兩項研究納入的都是高度選擇的低危患者，尤其是 Z0011 研究入組患者的平均腫塊直徑<2 cm，且大概有 40% 的陽性淋巴結都是微轉移或者孤立轉移細胞（ITC）。所以，如果保乳術后前哨淋巴結活檢結果是微轉移，或者前哨淋巴結有 1～2 枚宏轉移，患者特征偏向 Z0011 研究的，還是可以考慮只做全乳放療。也可以考慮根據 MD Anderson 癌癥中心（MDACC）以及 Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心（MSKCC）[22]公布的比較權威的對于前哨淋巴結評估的列線圖模型（nomo-gram），如果模型提示前哨淋巴結陽性比率較高的患者，不適合僅進行全乳放療，可以考慮采取全乳放療加全區域淋巴結放療方案。
在 2017 年 St. Gallen 專家投票環節中，對于前哨淋巴結顯示 1～2 枚宏轉移的患者，有 78.1% 的專家贊成行保乳并行標準切線術后放療的患者可免除 ALND；有 77.5% 的專家贊成行保乳并行高切線術后放療的患者可免除 ALND[23]。對于這樣的結果，提示放療科醫師需要審慎地甄別患者的特征，個體化地制定放療的策略。
4 精準化放療的發展方向
乳腺癌的精準化全身治療在基因水平上已經取得了顯著進步，與全身治療相比，分子指標在乳腺癌局部復發方面的預后價值仍然不夠明確。目前在臨床上影響放療醫師制定治療決策的主要因素還是主要來自于臨床病理因素，公認的預后指標包括原發腫瘤的直徑、組織學分級、腋窩淋巴結轉移的數目、激素受體狀態、人表皮生長因子受體 2（Her-2/Neu）基因的過表達、脈管有無侵犯、患者年齡等。
關于分子基因指標與乳腺癌放療的關系，近年研究也取得了一定進展。來自莫菲特癌癥中心的研究者們[24]開發了基于基因層面的放射敏感度指數（RSI），他們首先對 10 個特殊基因的表達水平進行檢測，然后通過數學公式得到數值，代表腫瘤對放療的敏感度。之后在直腸癌、食管癌、乳腺癌等多個癌種中進行了驗證，發現 RSI 高的患者的放療效果更好。研究人員利用 RSI 值、線性二次數學模型、標準放療劑量，以及樣本中每例患者接受放療的時間和劑量，推導出了以基因組為基礎的放療劑量調整模型（a genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以預測放射治療的療效并指導放射劑量以匹配個體的腫瘤放射敏感性。GARD 的值越高，放療的療效則越好。在乳腺癌病種中，研究者對來自 Erasmus 的 263 例患者進行了放療后 5 年無轉移生存期的追蹤，定義 GARD 值大于等于 38.9 者為高 GARD 值人群，否則屬于低 GARD 值人群。結果發現，高 GARD 值人群的放療效果的確更好，同樣的時間內，患者的存活率相對較高。
在乳腺導管內癌的放療中也已經開始了基因層面的考量。有研究者[25]根據由 12 類基因構建的 DCIS 評分將患者分成低、中及高危，發現評分低的患者的局部復發率低，可以考慮避免做放療；而評分高的患者其復發率達到 20%，放療具有明確的降低局部復發率的價值。DCIS 評分量化了局部復發的個體化風險，這有助于指導治療策略，有助于對低風險的患者減免放射治療，對那些有可能從進一步放射治療中獲益的高危患者進行放射治療。
能否將上述的研究結果用以進一步指導臨床決策還需要更長時間的驗證，但是以放療相關基因為基礎的精準化放療策略的制定將是未來的發展方向[26]。可以預見，未來在腫瘤放射治療中，我們也可以通過基因檢測來預測放射治療的成效，更好地實現癌癥治療的“個性化”。
隨著乳腺癌篩查的普及和診療技術的提高，早期乳腺癌患者的比例逐漸增高，患者對整體治療的美容效果及生存質量的要求也越來越高。在以保乳手術（breast conserving surgery，BCS）為主的綜合治療中，放療因其對降低局部腫瘤復發率和提高總生存率的重要作用而成為不可替代的重要組成部分[1]。近年來關于早期乳腺癌保乳術后放射治療的研究取得了較大的進展，包括放療分割次數的探討、放療照射區域范圍的取舍、不同復發風險患者放療策略的個體化制定等。筆者現就新近國內外相關研究的共識、爭議和進展作一闡述。
1 放療減法的應用
傳統保乳術后采用的“標準模式”為全乳常規分割劑量放療（50 Gy/25 f/35 d），然后序貫瘤床補量照射（10～16 Gy/5～8 f），總的治療時間長達 6～7 周。這種治療方案無論是在歐美發達國家還是在我國，都會因為過長的治療時間及過高的治療費用造成患者的依從性差，部分患者無法完成放射治療。近年來，通過大量保乳術后放療的臨床及基礎研究，逐漸嘗試進行放療的“減法”，將放療的療程縮短、放療的靶區縮小，甚至在高選擇性的患者中完全減免放療。根據患者的復發風險進行精準分層管理，不但提高了患者的治療依從性，而且降低了急性及遠期危及器官的并發癥的發生率，使得早期乳腺癌患者保乳治療后的生活質量進一步提高。
1.1 大分割放療
從放射生物學角度分析并根據放射生物模型線性二次公式，大分割方案放療對較低 α/β 值的乳腺癌的效果更好。比較有影響力的幾項研究[2-4]來自于英國及加拿大。兩項英國大型研究分別為 START A 試驗[2]和 START B 試驗[3]。START A 試驗對常規分割放療方案（50 Gy/25 f）與兩種大分割全乳照射方案（41.6 Gy/13 f 和 39 Gy/13 f）進行了對照研究。START B 試驗對常規分割放療方案（50 Gy/25 f）與大分割全乳照射方案（40 Gy/15 f）進行了對照研究。兩項試驗的 10 年隨訪結果均顯示，常規分割放療組和其他大分割全乳照射組的腫瘤局部復發率比較差異無統計學意義，且 40 Gy/15 f 大分割全乳照射方案的放射性毒性反應甚至更輕[3]。加拿大安大略省腫瘤協作組的研究[4]將患者隨機分為常規放療（50 Gy/25 f）和大分割全乳照射（42.5 Gy/16 f） 2 組，10 年隨訪結果顯示，2 組間的局部控制效果和毒性反應沒有顯著差異，美容效果相當。
基于這幾項大型臨床研究的結果，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推薦大分割全乳照射方案的總劑量為 40～42.5 Gy，分 15～16 次完成，每周照射 5 次。采用的正是英國和加拿大臨床研究采用的分割模式。大分割全乳照射通過提高單次照射劑量，將總的治療時間縮短為 3 周左右。大分割放療和常規分割放療有相似的療效，不良反應卻未增加，可以節約時間，節省醫療資源，降低治療費用。基于目前的研究結果，大分割放療已經得到了眾多“指南”和“共識”的認可，也越來越廣泛地在臨床上被推廣和普及。
1.2 部分乳腺加速照射（Accelerated partial breast irradiation，APBI）
經病理學證實，乳腺癌包塊切除術后瘤床周圍 1～2 cm 范圍是最高危的復發區域，局部腫瘤復發以靠近瘤床附近為主，瘤床外復發極為少見。這一病理學研究結果表明：可能部分患者并不需要接受全乳照射，只需照射瘤床周圍高危復發區域即可。APBI 通過提高單次照射劑量和縮小照射范圍，將治療時間進一步縮短至 1 周。目前，NCCN 指南[5]推薦的 APBI 方案包括近距離照射方式（總劑量為 34 Gy，單次劑量為 3.4 Gy，每天 2 次，5 d 完成）和外照射方式（總劑量為 38.5 Gy，單次劑量為 3.85 Gy，每天 2 次，5 d 完成）。
2016 年美國放射治療年會（ASTRO）發布了關于早期乳腺癌 APBI 的共識更新[6]，更新后的共識降低了“適合”ABPI 治療的患者年齡（從 60 歲降至 50 歲），并將低危乳腺導管原位癌（DCIS）納入“適合”人群，而切緣標準未改變，仍然是≥2 mm。為何對 APBI 作出這樣的調整來放寬標準，主要是基于 2009 年 ASTRO APBI 共識發布之后的幾項研究結果。
GEC-ESTRO 研究[7]是一項入組了 1 184 例接受 BCS 的早期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗，該研究將患者隨機分為 APBI 組和全乳放療組，結果 2 組患者的 5 年同側乳腺腫瘤復發（IBTR）率的差異無統計學意義（1.44% 比 0.92%，P=0.42），2 組的 5 年總生存率和毒性情況比較也沒有顯著差異。該研究的入組標準是年齡≥40 歲，其中有 85% 的患者的年齡≥50 歲。亞組分析結果顯示，年齡與 IBTR 風險及總復發風險均無關系。Florence 研究[8]入組了 520 例患者，中位隨訪時間為 5 年，結果 APBI 組和全乳放療組的 IBTR 率的差異無統計學意義（1.5% 比 1.4%，P=0.86），總生存率也無顯著差異。該研究中有 83.5% 的患者的年齡≥50 歲。另外兩項重要的Ⅲ期臨床試驗（RTOG0413 和 RAPID）結果還未公布，但是基于上述幾項研究結果，2016 版 ASTRO 對 APBI 的共識進行了更新，將適合進行 APBI 的年齡由 60 歲降低至 50 歲。
另一項具有影響力的研究為 RTOG 9804[9]研究。此研究入組的是低危 DCIS 患者，低危系指乳腺 X 線鉬靶篩查發現的、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm 且切緣≥3 mm 的患者，該研究將患者隨機分為全乳放療組和觀察組（不進行放療），中位隨訪時間為 7.2 年，結果顯示，觀察組和全乳放療組的 IBTR 率分別是 6.7% 和 0.9%。另一項 ECOG-ACRIN E5194 研究[10]結果也表明，低危 DCIS 患者接受保乳術后的 12 年 IBTR 率為 14.4%。這兩項研究結果提示，這部分低危 DCIS 患者的 IBTR 風險低，全乳放療能夠帶來比較小但是一定的獲益。前瞻性比較 DCIS 患者行 APBI 和全乳放療效果的臨床試驗尚無結果，但是考慮到低危 DCIS 患者即使行單純 BCS 的 IBTR 風險也較低，且在一些研究中低危 DCIS 患者接受 APBI 的結果令人滿意，因此推薦將低危 DCIS 患者納入“適合”APBI 的人群。
2016 版 ASTRO 對于 APBI 共識的調整，或者說是對 APBI 納入標準的進一步放寬，也說明在放療次數縮減的基礎上，進一步進行放療靶區及放療次數雙縮減的減法應用是得到推薦的。對放療范圍的進一步縮減，進一步保護了危及器官，降低心臟的遠期毒性反應及第二原發腫瘤的風險性，值得在臨床中對符合共識條件的患者進行開展。
1.3 術中放療（intra-operative radiation therapy，IORT）
IORT 是實施部分乳腺照射（partial breast irradiation，PBI）的技術類型之一，系指在手術過程中針對腫瘤床進行單次照射的一種放療手段。國外已就早期乳腺癌行 IORT 的效果開展了多項臨床研究，并對患者的局部復發情況、并發癥、不良反應、生活質量、美容效果等進行了短期及長期的隨訪。目前研究[11]表明，對早期乳腺癌患者進行 IORT 是安全有效的，對患者而言，IORT 縮短了放療周期，且減少了對皮膚和皮下組織的照射，從而使 IORT 具有方便、易接受、并發癥相對較少、美容效果好等優點。國內目前尚無長期隨訪資料。IORT 的證據主要基于 TARGIT-A[12]和 ELIOT[13]兩項大型Ⅲ期臨床試驗的結果。這兩項研究入組的均是早期乳腺癌保乳術后的患者，比較了 IORT 與全乳放療的療效。結果均顯示 IORT 組的 5 年 IBTR 率顯著高于全乳放療組，但 2 組的 5 年總生存率無顯著差別。基于這兩項臨床試驗，關于 IORT 的專家共識[11]推薦：醫生應該告知患者，在兩項大型臨床試驗中 IORT 組的 IBTR 風險均高于全乳放療組，且需要進行至少 10 年的長期隨訪以監測腫瘤復發。采用電子線的 IORT 應僅限于“適合”PBI 的浸潤性乳腺癌患者，這是基于 ELIOT 研究 5.8 年的隨訪結果。低能 X 線 IORT 的數據來源于隨訪時間較短的 TARGIT-A 研究和其他一些前瞻性研究。因此，低能 X 線 IORT 實施的 PBI 應該僅限于前瞻性注冊研究或臨床試驗，并且限用于“適合”PBI 的浸潤性乳腺癌患者。
1.4 減免放療
由于早期患者的比例逐漸增加，所以臨床研究不斷在探索是否可能發現低危患者以免除保乳術后的放療。關于絕經后早期乳腺癌內分泌治療后是否還需要放療的問題，CALGB 9343[14]研究結果顯示，采用他莫昔芬（TAM）聯合放療組的 15 年無復發生存率較單純 TAM 組更高（98% 比 90%，P<0.001），但兩者總生存率的差異并無統計學意義（P=0.64），該研究的入組患者為≥70 歲、T1N0M0 期及雌激素受體（ER）陽性的老年早期乳腺癌患者。因此，NCCN 指南[5]推薦，年齡超過 70 歲、T1N0M0 期和 ER/孕激素受體（PR）陽性患者保乳術后若給予 TAM 內分泌治療，可以減免術后放療。
進一步對減免全乳放療的研究為 PRIMEⅡ試驗[15]，其標準為：年齡大于或等于 65 歲，ER 表達水平高、腋窩淋巴結陰性的乳腺癌，病灶邊緣清楚，乳房腫瘤切除術后接受輔助激素治療。PRIMEⅡ試驗共納入了 1 326 例年齡大于或等于 65 歲的激素受體陽性的早期乳腺癌患者，受試者在 BCS 和內分泌治療后被隨機分為 2 組，接受放療或者不放療。結果顯示，同側乳腺癌 5 年局部復發率在放療組達到 1.3%，在未接受放療組達到 4.1%；放療組患者的 5 年生存率為 94.2%，而未予放療組為 93.8%，2 組相似。該研究比較特殊之處在于，其將 ER 評分不低于 7 分定義為 ER 表達水平較高，受試者人群中有 91% 的患者為 ER 表達水平較高者，該類人群放療的相對獲益更小：放療組的局部復發率為 3.2%，非放療組為 0.8%。值得警惕的是，在 9% 的 ER 表達水平較低的患者中，非放療組的局部復發率為 11.1%，而放療組為 0。因而研究者認為，對于這類 ER 表達水平較低的患者，放療不可以忽略。這將減免放療的標準進一步由 NCCN 指南推薦的 70 歲放寬到 65 歲。
2 放療的加法：區域淋巴結的放療價值
原發性乳腺癌中內乳和腋下淋巴結引流區被同視為第 1 站淋巴結引流區，然而對于內乳淋巴結引流區的治療一直存有爭議。外科手術方面，隨機臨床研究證實了內乳淋巴結擴大切除術對總生存無獲益，早期的一些回顧性數據分析也顯示手術及全身化療后內乳淋巴結的局部復發比較罕見[16]。從放療角度，新近對內乳淋巴結放療爭議的產生主要是基于最近更新的幾項放療相關的重要臨床研究結果，特別強調了乳腺癌局部區域控制對長期生存的重要性。
隨機對照前瞻性研究 EORTC 22922 研究[17]探討了內乳淋巴結局部放療的意義，將腫瘤位于中央區及內側區的術后Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期乳腺癌患者隨機分為區域放療組（內乳+鎖骨上區淋巴結）及無區域放療組，共入組 4 004 例患者，隨訪 10 年后發現，區域放療組和無區域放療組的無病生存率分別為 72.1% 和 69.1%（P=0.044），無遠處轉移生存率分別為 78% 和 75%（P=0.02），總生存率分別為 82.3% 和 80.7%（P=0.056）。該研究結果提示，局部區域淋巴結放療特別是內乳淋巴結區域放療可能對長期生存有積極作用。
與 EORTC 22922 相仿的研究是加拿大的 MA20 研究[18]，該研究的初衷是研究保乳術后整個區域淋巴結放療對于長期生存的影響，而并非專門探討內乳淋巴結放療的意義。該研究共入組了 1 832 例 BCS 術后患者，入組標準為腋下淋巴結陽性或腋下淋巴結陰性的復發高危患者，包括原發腫瘤直徑大于 5 cm，腋下淋巴結清掃數目小于 10 枚，病理分級為 3 級，ER 陰性及脈管癌栓陽性的患者。將患者隨機分為保乳術后僅乳腺放療組（放療組）及保乳術后乳腺+區域淋巴結（內乳區+腋下+鎖骨上區）放療組（對照組），隨訪 10 年后發現，放療組和對照組的無病生存率分別為 82% 和 77%（P=0.01），總生存率分別為 82.8% 和 81.8%，總生存率的差異無統計學意義。MA20 研究雖然未能證明保乳術后患者的局部區域淋巴結放療對總生存的獲益，但放療確實降低了局部區域的復發率，長期生存的獲益是否能在更長時間的隨訪后出現有待進一步的隨訪和更新。
綜合以上的研究及其他一些小樣本的前瞻性和回顧性研究結果，筆者認為，對于內乳淋巴結放療決策的制定同樣需要考慮患者的復發風險，特別是原發腫瘤位于中央區/內側區和腋下淋巴結陽性的患者，基于以上大樣本的隨機研究結果，建議考慮內乳淋巴結的放療。與前些年對比下來，這應該是對區域淋巴結放療價值的肯定，也是相當于放療加法的一種體現。因為這兩項大型前瞻性隨機臨床試驗的 10 年結果的公布，NCCN 指南在 2016 年的第 1 版也進行了及時修訂[5]，將內乳淋巴結的放療地位升為和鎖骨上區域淋巴結同等重要的地位，具有相同的推薦級別。對于 T1～2N1M0 期這樣一類中危患者的區域淋巴結照射（含內乳區域）給予了 2A 級別的推薦。但是該兩項大型研究結果的公布及指南推薦的調整，目前專業人士還是無法完全認同，對于內乳區域照射的疑問也沒有完全終止，因為心臟的晚期毒性反應有些會長達 10 年以上才體現出來，需要進行更長期的隨訪來觀察區域淋巴結照射的價值。
3 腋窩前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）術后放療策略的制定
乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移患者的手術方式中，腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）作為標準治療方法，其臨床應用已有 100 多年之久。近年來 SLNB、SLNB 聯合放療都是作為治療選擇之一，并均有循證醫學證據支持。這些治療方式均以減少 ALND 使用率及降低其相關并發癥發生率為目的。
隨機試驗[19]結果證實，1 或 2 枚前哨淋巴結轉移患者在接受 BCS 后進行放療，相比于進一步進行 ALND，是更為安全且并發癥較輕的替代方案。EORTC 10981-22023 AMAROS 試驗[19]將 T1 或 T2 期、臨床檢查結果未發現淋巴結轉移的乳腺癌患者給予 BCS 治療，其中存在 1～2 枚前哨淋巴結轉移的患者需要接受 ALND 或腋窩淋巴結區域放療。5 年隨訪結果未發現 ALND 與腋窩淋巴結區域放療兩者存在淋巴結復發、無病生存時間或總生存時間方面的差異。EORTC 10981-22023 AMAROS 試驗結果顯示，腋窩淋巴結區域放療可以獲得與 ALND 相同的局部控制率和生存結局，并且具有較低的淋巴水腫發生風險。因此，當發現前哨淋巴結轉移伴有其他腫瘤特征、足以作為乳腺癌切除術后放療的充分指征時，ALND 并不是必須的。但這并不意味著所有的患者都需要接受腋窩淋巴結區域放療。為什么會這樣說？因為在沒有特殊針對腋窩淋巴結治療的美國外科腫瘤學會（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 試驗[20]中也發現了相似的結果。Z0011 試驗將存在 1～2 枚前哨淋巴結轉移的患者分為進一步接受 ALND 組和未進一步接受腋窩淋巴結區域治療組（僅進行患側全乳的術后放療），10 年研究結果依然未發現 2 組間的淋巴結復發或者總生存之間存在差異，更加證實了這些發現的穩定性。
盡管目前乳腺癌伴有腋窩淋巴結轉移的治療存在爭議，選擇腋窩淋巴結區域治療策略的首要目標仍是減少 ALND 的使用。ALND 不應該被認為是淋巴結陽性乳腺癌患者的常規治療手段。Z0011 研究和國際乳腺癌研究組織（IBCSG）23-01 研究[21]的發表，使得對于 BCS 后低負荷淋巴結轉移是否需要 ALND 或放療引發了業界的爭議。究竟放療醫生對于此類患者該如何選擇放療方案？目前的推薦是，應該根據每例患者的不同特征去制定個體化放療策略。
Z0011 研究的研究對象為腫塊直徑≤5 cm、有1～2枚陽性前哨淋巴結的患者，IBCSG 23-01 研究的研究對象為腫塊直徑≤5 cm且有≥1 枚前哨淋巴結微轉移的患者，這兩項研究納入的都是高度選擇的低危患者，尤其是 Z0011 研究入組患者的平均腫塊直徑<2 cm，且大概有 40% 的陽性淋巴結都是微轉移或者孤立轉移細胞（ITC）。所以，如果保乳術后前哨淋巴結活檢結果是微轉移，或者前哨淋巴結有 1～2 枚宏轉移，患者特征偏向 Z0011 研究的，還是可以考慮只做全乳放療。也可以考慮根據 MD Anderson 癌癥中心（MDACC）以及 Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心（MSKCC）[22]公布的比較權威的對于前哨淋巴結評估的列線圖模型（nomo-gram），如果模型提示前哨淋巴結陽性比率較高的患者，不適合僅進行全乳放療，可以考慮采取全乳放療加全區域淋巴結放療方案。
在 2017 年 St. Gallen 專家投票環節中，對于前哨淋巴結顯示 1～2 枚宏轉移的患者，有 78.1% 的專家贊成行保乳并行標準切線術后放療的患者可免除 ALND；有 77.5% 的專家贊成行保乳并行高切線術后放療的患者可免除 ALND[23]。對于這樣的結果，提示放療科醫師需要審慎地甄別患者的特征，個體化地制定放療的策略。
4 精準化放療的發展方向
乳腺癌的精準化全身治療在基因水平上已經取得了顯著進步，與全身治療相比，分子指標在乳腺癌局部復發方面的預后價值仍然不夠明確。目前在臨床上影響放療醫師制定治療決策的主要因素還是主要來自于臨床病理因素，公認的預后指標包括原發腫瘤的直徑、組織學分級、腋窩淋巴結轉移的數目、激素受體狀態、人表皮生長因子受體 2（Her-2/Neu）基因的過表達、脈管有無侵犯、患者年齡等。
關于分子基因指標與乳腺癌放療的關系，近年研究也取得了一定進展。來自莫菲特癌癥中心的研究者們[24]開發了基于基因層面的放射敏感度指數（RSI），他們首先對 10 個特殊基因的表達水平進行檢測，然后通過數學公式得到數值，代表腫瘤對放療的敏感度。之后在直腸癌、食管癌、乳腺癌等多個癌種中進行了驗證，發現 RSI 高的患者的放療效果更好。研究人員利用 RSI 值、線性二次數學模型、標準放療劑量，以及樣本中每例患者接受放療的時間和劑量，推導出了以基因組為基礎的放療劑量調整模型（a genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以預測放射治療的療效并指導放射劑量以匹配個體的腫瘤放射敏感性。GARD 的值越高，放療的療效則越好。在乳腺癌病種中，研究者對來自 Erasmus 的 263 例患者進行了放療后 5 年無轉移生存期的追蹤，定義 GARD 值大于等于 38.9 者為高 GARD 值人群，否則屬于低 GARD 值人群。結果發現，高 GARD 值人群的放療效果的確更好，同樣的時間內，患者的存活率相對較高。
在乳腺導管內癌的放療中也已經開始了基因層面的考量。有研究者[25]根據由 12 類基因構建的 DCIS 評分將患者分成低、中及高危，發現評分低的患者的局部復發率低，可以考慮避免做放療；而評分高的患者其復發率達到 20%，放療具有明確的降低局部復發率的價值。DCIS 評分量化了局部復發的個體化風險，這有助于指導治療策略，有助于對低風險的患者減免放射治療，對那些有可能從進一步放射治療中獲益的高危患者進行放射治療。
能否將上述的研究結果用以進一步指導臨床決策還需要更長時間的驗證，但是以放療相關基因為基礎的精準化放療策略的制定將是未來的發展方向[26]。可以預見，未來在腫瘤放射治療中，我們也可以通過基因檢測來預測放射治療的成效，更好地實現癌癥治療的“個性化”。