引用本文： 馬炳強, 蔣澤斌, 劉曉霞, 楊曉軍, 李靖, 楊光明, 侯亞勃, 高鵬. 腸內和（或）腸外營養支持方式對膽管癌 患者術后免疫功能的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 744-747. doi: 10.7507/1007-9424.201712061 復制
膽管癌惡性程度高，根治性手術切除是目前治療膽管癌最常用的方法，也是患者獲得長期生存的唯一機會。然而，膽管癌患者由于膽管梗阻、膽汁排泄以及消化功能受損，在手術前大都存在不同程度的營養不良以及免疫功能低下[1-2]。因此，圍手術期的營養支持在膽管癌的綜合治療中具有重要的臨床意義。本研究通過前瞻性研究對甘肅省人民醫院普外科 2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間收治的擬行手術治療的中下段膽管癌患者術后實施腸內營養（enteral nutrition, EN）或腸外營養（parenteral nutrition, PN）支持治療，旨在觀察其對患者術后免疫功能的影響。
1 資料與方法
1.1 病例納入和剔除標準
1.1.1 納入標準
① 患者能理解研究的目的和不良反應及知情同意；② 術前營養風險篩查（nutrition risk screening，NRS）按照歐洲腸外腸內營養學會 2002 推薦標準，存在營養不良風險（NRS≥3 分）；③ 診斷為膽管中下段癌患者，合并或不合并梗阻性黃疸，擬行十二指腸切除或膽腸吻合術；④ 肝功能評估為 Child A 或 B 級；⑤ 均由同一手術醫師團隊完成；⑥ 經過治療所有患者術前膽紅素水平降至 50～125 μmol/L。
1.1.2 剔除標準
① 無法配合完成相關調查或檢查者；② 行姑息性手術者；③ 術后不能執行規定的營養方式者；④ 合并腸梗阻或糖尿病者。
1.2 方法
采用前瞻性研究方法，按照納入和剔除標準收集筆者所在醫院 2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間行手術治療并術后實施營養支持治療的中下段膽管癌患者，采用隨機數字表法分為 PN+EN 聯合治療組（ PN+EN 組）及 PN 治療組（ PN 組）2 組。
1.2.1 手術方式
均按常規行胰十二指腸切除術或膽腸吻合術。
1.2.2 營養支持方式
術后使用以代謝支持為基礎的營養支持方式，按照 40 mL/（d·kg）液體量，術后第 1 天給予總能量 10 kcal/kg，術后第 2 天給予總能量 20 kcal/kg，術后第 3 天給予總能量 30 kcal/kg，以后每天能量供給 35 kcal/kg，具體的供給方式見表 1。PN+EN 組術中放置鼻腸管至胃腸吻合口（胰十二指腸切除術）或腸腸吻合口（膽腸吻合術）下 15 cm，術后第 2 天開始使用 EN（百普力，紐迪希亞公司），24 h 勻速滴注，直至術后第 6 天；EN 供給熱量不足者，使用 PN 經中心靜脈導管補充。PN 組按照上述能量供給總量，完全由 PN 經中心靜脈導管供給，糖脂比 1∶1，熱氮比 150∶1。
表1
PN 組和 PN+EN 組術后營養供給情況（kcal/kg）
1.3 觀察指標
① 細胞免疫指標：術前第 1 天（以下簡稱術前）和術后第 1、3 及 7 天檢測 2 組患者的細胞免疫指標，包括 CD3+、CD4+、CD8+ 及 CD4+/CD8+。② 體液免疫指標：術前和術后第 1、3 及 7 天檢測 2 組患者的體液免疫指標，包括 IgM、IgG 及 IgA。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件包進行統計學分析。 計數資料以率表示，數據符合四格表 χ2檢驗條件者采用 χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（
±s）表示，符合正態分布，2 組間比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用 t 檢驗。檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者術前基本資料比較
2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間來甘肅省人民醫院就診的膽管癌患者 73 例，按照納入及剔除標準進行篩選，符合納入標準者 56 例，男 33 例，女 23 例；年齡 47～72 歲、（60.21±7.58）歲；PN+EN 組 26 例，PN 組 30 例。2 組患者的性別、年齡及術前 NRS 評分、血清總膽紅素水平、黃疸持續時間及行經皮肝膽管穿刺引流（PTCD）患者比例方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 2。
表2
2 組患者術前資料比較
2.2 2 組患者術中資料及術后第 1 天 NRS 評分比較
2 組患者的手術方式、手術時間、術中出血量及術后第 1 天 NRS 評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。
表3
2 組患者術中資料及術后第1天NRS評分比較
2.3 2 組患者細胞免疫指標的變化
① 同一組內不同時相間比較：在 PN+EN 組，與術前比較，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+ 均于術后第 1 天下降（P<0.05），第 3 天開始上升，到第 7 天時均高于術前（P<0.05），CD8+ 變化不明顯（P>0.05）。在 PN 組，與術前比較，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+ 均于術后第 1 天下降（P<0.05），術后第 3 天時，CD3+ 和 CD8+ 繼續下降，至第 7 天時上升，但仍低于術前（P<0.05）；CD4+ 和 CD4+/CD8+ 從第 3 天開始上升，至第 7 天時仍低于術前水平（P<0.05）。② 2 組間同一時相點比較：2 組患者術前及術后第 1 天時的 CD3+、CD4+、CD8+ 和 CD4+/CD8+ 比較差異均無統計學意義（P>0.05），術后第 3 天和術后第 7 天時 PN+EN 組患者的CD3+、CD4+、CD8+ 和 CD4+/CD8+ 均明顯高于 PN 組（P<0.05）。見表 4。
表4
2 組患者細胞免疫指標比較
2.4 2 組患者體液免疫指標的比較
①同一組內不同時相間比較：在 PN+EN 組，與術前比較，IgG、IgA 和 IgM 術后第 1 天均下降（P<0.05），術后第 3 天開始逐漸上升，至術后第 7 天時明顯高于術前（P<0.05）；在 PN 組，與術前比較，術后第 1 天時 IgG、IgA 和 IgM 開始持續下降（P<0.05），至第 7 天時 IgA 和 IgM 略有升高，但仍低于術前（P<0.05）。② 2 組間同一時相點比較：2 組患者術前及術后第 1 天的 IgG、IgM 和 IgA 比較差異均無統計學意義（P>0.05），術后第 3 天和術后第 7 天時 PN+EN 組患者的 IgG、IgM 和 IgA 均明顯高于 PN 組（P<0.05）。見表 5。
表5
2 組患者體液免疫指標比較
3 討論
消化系統的腫瘤多存在營養不良，有諸多研究[3-5]發現，術后早期 EN 能改善患者的營養代謝，促進肝功能及胃腸道功能的早期恢復，能顯著降低圍手術期患者感染的發生率；同時在對 ICU 患者的研究[5]發現，EN 對患者的免疫改善作用更強，患者并發感染率更低，結果提示，EN 支持可能對機體的免疫功能具有調節作用。
人體免疫系統主要有細胞免疫和體液免疫，而其中腫瘤的免疫監視主要由細胞免疫承擔。T 淋巴細胞作為其中主要的效應細胞之一，在腫瘤免疫中起著重要的作用。T 淋巴細胞分為 CD4+ 和 CD8+ 兩種，其 CD4+/CD8+ 比值減低代表機體免疫力下降[6]。CD4+ 細胞作為輔助性 T 淋巴細胞，在腫瘤的免疫監視中起重要作用。體液免疫是由體內抗體或者具有抗體活性的一類物質介導，IgG、IgM 及 IgA 屬于非特異性抗體，是介導體液免疫的主要物質[7]，同時體液免疫主要預防感染。術后給予 EN，能有效刺激機體免疫系統，快速提高外周血 CD3+、CD4+、CD8+ 細胞和 CD4+/CD8+ 比值[8]，同時增加血漿中免疫球蛋白水平[9]。
目前，在消化系統腫瘤患者中術后使用營養支持在胃癌、結直腸癌、食管癌等腫瘤中的研究較多，如有研究[4, 7]對胃腸道患者進行研究發現，術后選擇適當的營養支持方式，能提高患者的免疫功能，減少感染風險，降低術后并發癥和死亡率；在食管癌患者的研究[10]中發現，免疫增強型 EN 不僅能糾正營養不良，還能調節術后免疫功能的紊亂，增強 T 淋巴細胞抗腫瘤作用。這些研究多集中在 EN 對患者術前及術后營養狀態的改善及腸屏障功能的維護方面，對機體免疫系統的影響報道較少。對于膽管癌，對其營養支持的研究較胃癌、結直腸癌等研究少，尤其是對其術后 EN 對機體免疫系統的影響報道就更少，因此，本研究對此進行了初步探討。
膽管癌患者手術創傷多較大，而且術前大多數存在梗阻性黃疸、肝功能不全，加之術前進食不足，可能導致免疫功能低下，腸黏膜屏障障礙，增加術后并發癥及死亡率的發生[11]。膽管癌合并梗阻性黃疸時，淋巴細胞總數下降，感染風險隨之增高[2]，腸黏膜免疫功能明顯減退[12]，肝臟網狀內皮系統受損，不能有效清除血液中的細菌和內毒素[13]，更容易并發膿毒血癥。在本研究中發現，膽管癌根治性手術后第 3 天開始，2 組患者免疫學指標均在恢復，且 PN+EN 組患者的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgM 及 IgA 水平均明顯高于 PN 組，結合文獻分析其原因這不僅與膽管癌術后膽管梗阻解除、膽汁參與腸肝循環及營養物質吸收均衡有關[14]，更與 EN 維護腸黏膜屏障、提高機體免疫功能密不可分[15]。
總之，從本研究結果看，與單獨使用 PN 支持相比，膽管癌患者術后早期使用 PN 支持配合 EN，能促進機體免疫功能的恢復，不僅能提高患者體液免疫，同時增強機體的細胞免疫，但其在機體對腫瘤的免疫監視中的作用尚需更進一步的研究。
膽管癌惡性程度高，根治性手術切除是目前治療膽管癌最常用的方法，也是患者獲得長期生存的唯一機會。然而，膽管癌患者由于膽管梗阻、膽汁排泄以及消化功能受損，在手術前大都存在不同程度的營養不良以及免疫功能低下[1-2]。因此，圍手術期的營養支持在膽管癌的綜合治療中具有重要的臨床意義。本研究通過前瞻性研究對甘肅省人民醫院普外科 2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間收治的擬行手術治療的中下段膽管癌患者術后實施腸內營養（enteral nutrition, EN）或腸外營養（parenteral nutrition, PN）支持治療，旨在觀察其對患者術后免疫功能的影響。
1 資料與方法
1.1 病例納入和剔除標準
1.1.1 納入標準
① 患者能理解研究的目的和不良反應及知情同意；② 術前營養風險篩查（nutrition risk screening，NRS）按照歐洲腸外腸內營養學會 2002 推薦標準，存在營養不良風險（NRS≥3 分）；③ 診斷為膽管中下段癌患者，合并或不合并梗阻性黃疸，擬行十二指腸切除或膽腸吻合術；④ 肝功能評估為 Child A 或 B 級；⑤ 均由同一手術醫師團隊完成；⑥ 經過治療所有患者術前膽紅素水平降至 50～125 μmol/L。
1.1.2 剔除標準
① 無法配合完成相關調查或檢查者；② 行姑息性手術者；③ 術后不能執行規定的營養方式者；④ 合并腸梗阻或糖尿病者。
1.2 方法
采用前瞻性研究方法，按照納入和剔除標準收集筆者所在醫院 2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間行手術治療并術后實施營養支持治療的中下段膽管癌患者，采用隨機數字表法分為 PN+EN 聯合治療組（ PN+EN 組）及 PN 治療組（ PN 組）2 組。
1.2.1 手術方式
均按常規行胰十二指腸切除術或膽腸吻合術。
1.2.2 營養支持方式
術后使用以代謝支持為基礎的營養支持方式，按照 40 mL/（d·kg）液體量，術后第 1 天給予總能量 10 kcal/kg，術后第 2 天給予總能量 20 kcal/kg，術后第 3 天給予總能量 30 kcal/kg，以后每天能量供給 35 kcal/kg，具體的供給方式見表 1。PN+EN 組術中放置鼻腸管至胃腸吻合口（胰十二指腸切除術）或腸腸吻合口（膽腸吻合術）下 15 cm，術后第 2 天開始使用 EN（百普力，紐迪希亞公司），24 h 勻速滴注，直至術后第 6 天；EN 供給熱量不足者，使用 PN 經中心靜脈導管補充。PN 組按照上述能量供給總量，完全由 PN 經中心靜脈導管供給，糖脂比 1∶1，熱氮比 150∶1。
表1
PN 組和 PN+EN 組術后營養供給情況（kcal/kg）
1.3 觀察指標
① 細胞免疫指標：術前第 1 天（以下簡稱術前）和術后第 1、3 及 7 天檢測 2 組患者的細胞免疫指標，包括 CD3+、CD4+、CD8+ 及 CD4+/CD8+。② 體液免疫指標：術前和術后第 1、3 及 7 天檢測 2 組患者的體液免疫指標，包括 IgM、IgG 及 IgA。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件包進行統計學分析。 計數資料以率表示，數據符合四格表 χ2檢驗條件者采用 χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（
±s）表示，符合正態分布，2 組間比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用 t 檢驗。檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者術前基本資料比較
2014 年 11 月至 2017 年 6 月期間來甘肅省人民醫院就診的膽管癌患者 73 例，按照納入及剔除標準進行篩選，符合納入標準者 56 例，男 33 例，女 23 例；年齡 47～72 歲、（60.21±7.58）歲；PN+EN 組 26 例，PN 組 30 例。2 組患者的性別、年齡及術前 NRS 評分、血清總膽紅素水平、黃疸持續時間及行經皮肝膽管穿刺引流（PTCD）患者比例方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 2。
表2
2 組患者術前資料比較
2.2 2 組患者術中資料及術后第 1 天 NRS 評分比較
2 組患者的手術方式、手術時間、術中出血量及術后第 1 天 NRS 評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。
表3
2 組患者術中資料及術后第1天NRS評分比較
2.3 2 組患者細胞免疫指標的變化
① 同一組內不同時相間比較：在 PN+EN 組，與術前比較，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+ 均于術后第 1 天下降（P<0.05），第 3 天開始上升，到第 7 天時均高于術前（P<0.05），CD8+ 變化不明顯（P>0.05）。在 PN 組，與術前比較，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+ 均于術后第 1 天下降（P<0.05），術后第 3 天時，CD3+ 和 CD8+ 繼續下降，至第 7 天時上升，但仍低于術前（P<0.05）；CD4+ 和 CD4+/CD8+ 從第 3 天開始上升，至第 7 天時仍低于術前水平（P<0.05）。② 2 組間同一時相點比較：2 組患者術前及術后第 1 天時的 CD3+、CD4+、CD8+ 和 CD4+/CD8+ 比較差異均無統計學意義（P>0.05），術后第 3 天和術后第 7 天時 PN+EN 組患者的CD3+、CD4+、CD8+ 和 CD4+/CD8+ 均明顯高于 PN 組（P<0.05）。見表 4。
表4
2 組患者細胞免疫指標比較
2.4 2 組患者體液免疫指標的比較
①同一組內不同時相間比較：在 PN+EN 組，與術前比較，IgG、IgA 和 IgM 術后第 1 天均下降（P<0.05），術后第 3 天開始逐漸上升，至術后第 7 天時明顯高于術前（P<0.05）；在 PN 組，與術前比較，術后第 1 天時 IgG、IgA 和 IgM 開始持續下降（P<0.05），至第 7 天時 IgA 和 IgM 略有升高，但仍低于術前（P<0.05）。② 2 組間同一時相點比較：2 組患者術前及術后第 1 天的 IgG、IgM 和 IgA 比較差異均無統計學意義（P>0.05），術后第 3 天和術后第 7 天時 PN+EN 組患者的 IgG、IgM 和 IgA 均明顯高于 PN 組（P<0.05）。見表 5。
表5
2 組患者體液免疫指標比較
3 討論
消化系統的腫瘤多存在營養不良，有諸多研究[3-5]發現，術后早期 EN 能改善患者的營養代謝，促進肝功能及胃腸道功能的早期恢復，能顯著降低圍手術期患者感染的發生率；同時在對 ICU 患者的研究[5]發現，EN 對患者的免疫改善作用更強，患者并發感染率更低，結果提示，EN 支持可能對機體的免疫功能具有調節作用。
人體免疫系統主要有細胞免疫和體液免疫，而其中腫瘤的免疫監視主要由細胞免疫承擔。T 淋巴細胞作為其中主要的效應細胞之一，在腫瘤免疫中起著重要的作用。T 淋巴細胞分為 CD4+ 和 CD8+ 兩種，其 CD4+/CD8+ 比值減低代表機體免疫力下降[6]。CD4+ 細胞作為輔助性 T 淋巴細胞，在腫瘤的免疫監視中起重要作用。體液免疫是由體內抗體或者具有抗體活性的一類物質介導，IgG、IgM 及 IgA 屬于非特異性抗體，是介導體液免疫的主要物質[7]，同時體液免疫主要預防感染。術后給予 EN，能有效刺激機體免疫系統，快速提高外周血 CD3+、CD4+、CD8+ 細胞和 CD4+/CD8+ 比值[8]，同時增加血漿中免疫球蛋白水平[9]。
目前，在消化系統腫瘤患者中術后使用營養支持在胃癌、結直腸癌、食管癌等腫瘤中的研究較多，如有研究[4, 7]對胃腸道患者進行研究發現，術后選擇適當的營養支持方式，能提高患者的免疫功能，減少感染風險，降低術后并發癥和死亡率；在食管癌患者的研究[10]中發現，免疫增強型 EN 不僅能糾正營養不良，還能調節術后免疫功能的紊亂，增強 T 淋巴細胞抗腫瘤作用。這些研究多集中在 EN 對患者術前及術后營養狀態的改善及腸屏障功能的維護方面，對機體免疫系統的影響報道較少。對于膽管癌，對其營養支持的研究較胃癌、結直腸癌等研究少，尤其是對其術后 EN 對機體免疫系統的影響報道就更少，因此，本研究對此進行了初步探討。
膽管癌患者手術創傷多較大，而且術前大多數存在梗阻性黃疸、肝功能不全，加之術前進食不足，可能導致免疫功能低下，腸黏膜屏障障礙，增加術后并發癥及死亡率的發生[11]。膽管癌合并梗阻性黃疸時，淋巴細胞總數下降，感染風險隨之增高[2]，腸黏膜免疫功能明顯減退[12]，肝臟網狀內皮系統受損，不能有效清除血液中的細菌和內毒素[13]，更容易并發膿毒血癥。在本研究中發現，膽管癌根治性手術后第 3 天開始，2 組患者免疫學指標均在恢復，且 PN+EN 組患者的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgM 及 IgA 水平均明顯高于 PN 組，結合文獻分析其原因這不僅與膽管癌術后膽管梗阻解除、膽汁參與腸肝循環及營養物質吸收均衡有關[14]，更與 EN 維護腸黏膜屏障、提高機體免疫功能密不可分[15]。
總之，從本研究結果看，與單獨使用 PN 支持相比，膽管癌患者術后早期使用 PN 支持配合 EN，能促進機體免疫功能的恢復，不僅能提高患者體液免疫，同時增強機體的細胞免疫，但其在機體對腫瘤的免疫監視中的作用尚需更進一步的研究。
