引用本文： 朱時雨, 許新才, 程坤, 蘇力擔卡扎·仇曼, 陳啟龍, 林海. 胰腺實性假乳頭狀瘤的特點及診療分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 825-831. doi: 10.7507/1007-9424.201712053 復制
胰腺實性假乳頭狀腫瘤（SPN）是一種少見的胰腺囊性腫瘤，其發病率占胰腺腫瘤的 1%～2%[1]，好發于年輕女性，常缺乏特異性的臨床表現，多以無癥狀體檢發現、腹痛或觸及腹部包塊為主訴來院就診，影像學上主要表現為邊緣清晰的不均質囊實性占位，腫瘤瘤體較大，好發于胰腺遠端，術前易誤診。該疾病因其生物學行為具有侵犯周圍組織、血管及神經的惡性潛能，故將 SPN 界定為低度惡性腫瘤，適宜的外科切除術是其主要的治療策略，無論腫瘤是否侵犯、轉移或復發，經積極外科治療的 SPN 均能獲得較好預后。本研究回顧性分析了經病理學檢查證實的胰腺 SPN 患者的臨床病理特征，并結合國內外相關文獻探討良、惡性胰腺 SPN 患者的臨床病理特征以及診斷和治療方法。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集新疆醫科大學第一附屬醫院 2012 年 1 月至 2017 年 7 月期間收治的 39 例胰腺 SPN 患者的臨床病理資料，均有術后常規病理確診結果。排除合并其他惡性疾病的 SPN 患者、未行外科手術切除或手術無法完整切除的 SPN 患者以及臨床資料不全的患者。所有患者術前均行腹部 CT 和（或）MRI 檢查。根據世界衛生組織消化系統腫瘤分類標準（2010 年）[2]，若出現以下任一情況時則定義為惡性 SPN 患者：胰周組織侵犯、周圍神經侵犯、血管侵犯、遠處轉移及腫瘤復發。
1.2 觀察內容
1.2.1 一般資料
包括性別、年齡、血型及臨床表現。
1.2.2 影像學檢查
CT 和（或）MRI 分析的影像學表現包括腫瘤位置、最大直徑、形態學特點、包膜、胰管擴張、鈣化、囊內出血及腫瘤成分。① 腫瘤位置：根據解剖組織關系及腫瘤侵犯胰腺的位置，將胰腺位于腸系膜上靜脈與門靜脈交匯右側的組織部分定義為胰頭（頸），將剩余的胰腺組織部分定義為胰體尾，若腫瘤同時侵犯胰頭（頸）及胰體尾部，則以腫瘤侵犯較多的部位定義腫瘤的位置。② 腫瘤最大直徑：在 CT 或 MRI 影像上取腫瘤所有切面所測最長徑的最大值，參考 Kang 等[3]的研究結果，以腫瘤直徑 5 cm 為截點分為>5 cm 和≤5 cm。③ 腫瘤形態學特征：關于腫瘤形態學特點的分類方法較多，目前尚無統一標準，本研究沿用 Yin 等[4]對 SPN 形態學分類，將 SPN 分為邊界清晰的圓形、邊界不清晰的圓形、類圓形、平滑分葉狀和不規則分葉狀 5 類，其中平滑分葉狀定義為腫瘤呈分葉狀，但腫瘤的 1 條直徑與其他 2 條直徑的長度相差不大而致腫瘤的輪廓仍大致保持圓形或類圓形；而不規則分葉狀定義為腫瘤的 1 條直徑與其他 2 條直徑的長度相差較多，使腫瘤輪廓無法保持圓形或類圓形的規則形態。④ 腫瘤包膜：影像學上包膜組織呈連續性定義為完整；包膜中斷、包膜不清晰或無法明確有無包膜組織時均定義為包膜不完整。⑤ 胰管擴張：將遠端胰管擴張>3 mm 定義為胰管擴張。⑥ 是否合并鈣化或囊內出血均通過 CT 或 MRI 影像表現評估確定。⑦ 腫瘤成分：按照 Hwang 等[5]的追蹤測量方法，通過連續測量 CT 或 MRI 影像上腫瘤實性成分所占的比例，并參考 Chung 等[6]對不同囊實性成分 SPN 的分類方式，偏囊性為實性成分<25%，囊實性相當為實性成分 25%～75%，偏實性為實性成分≥75%。所有 CT 及 MRI 圖像均由兩位高年資的消化系統影像診斷醫師分析并取得一致性意見。
1.2.3 手術策略
根據術中所見腫瘤的部位、大小、深度、腫瘤與周圍組織器官的關系、術中快速冰凍病理結果等明確手術方式。所有組織標本均由手術醫師取材，標本取材后 5～10 min 經中性甲醛固定，送往病理科行常規石蠟包埋切片后行 HE 染色和免疫組織化學染色。均由兩名及以上高年資且經驗豐富的病理科醫師分析診斷并取得一致性意見，同時與影像學表現進行對照分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件對數據進行統計分析，所有資料先進行正態性驗證，對于符合正態分布的資料采用均數±標準差（
±s）表示，偏態分布資料采用中位數或四分位數描述。計量資料比較采用 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料比較采用 Fisher 精確概率法。檢驗水準為 α=0.050。
2 結果
2.1 胰腺 SPN 患者的一般特點
本組胰腺 SPN 患者共 39 例，根據 2010 年 WHO 分類標準，其中 27 例診斷為良性，12 例診斷為惡性。其中男 8 例，女 31 例；發病年齡 18～62 歲、（35.3±12.1）歲。23 例患者無明顯臨床表現，均以體檢時無意中發現胰腺占位或腹腔占位為第一主訴就診；15 例患者以上腹痛為第一主訴就診，疼痛性質多為鈍痛或隱痛，均可自行緩解；1 例患者（惡性 SPN）以反復昏迷為第一主訴就診，該患者合并 2 型糖尿病，未規律用藥，平日血糖控制欠佳，入院時為酮癥酸中毒表現，完善增強 CT 檢查發現胰腺占位，手術后病理結果證實為 SPN。39 例患者術前均無黃疸。腫瘤標志物均不高，僅有 1 例惡性 SPN 血淀粉酶較高（623 mmol/L），該患者以胰腺炎表現收住入院，病史 1 周，形成囊腫壁 3 mm，與疾病進展不符，考慮仍有胰腺囊性疾病可能，經手術切除囊性腫物后患者胰腺炎好轉，術后病理證實為 SPN，腫瘤大小為 6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm。
2.2 良、惡性胰腺 SPN 患者的一般特點比較結果
良性和惡性胰腺 SPN 患者的性別、年齡、血型和臨床表現比較差異均無統計學意義（P>0.050）。見表 1。
表1
良性和惡性 SPN 患者的一般特點比較
2.3 良、惡性胰腺 SPN 患者的影像學特點比較結果
良性和惡性 SPN 患者的腫瘤部位分布及形態學特點比較差異均無統計學意義（P>0.050），二者在合并鈣化、囊內出血及胰管擴張發生比例方面比較差異也無統計學意義（P>0.050）。良性和惡性 SPN 患者的腫瘤最大直徑、包膜是否完整以及腫瘤囊實性比例比較差異均有統計學意義（P<0.050），即良性 SPN 患者的腫瘤最大直徑≤5 cm 者居多、包膜完整、偏實性。見表 2。
表2
良性和惡性 SPN 患者的影像學特點比較（例）
2.4 良、惡性胰腺 SPN 患者的手術方式
27 例良性 SPN 患者中行腫瘤剜除術 6 例，行標準胰十二指腸切除術 7 例，行胰腺中段切除術 2 例，行標準胰體尾切除術 5 例，行保留脾臟胰體尾切除術 7 例。12 例惡性 SPN 患者中 8 例行標準胰十二指腸切除術，4 例行標準胰體尾切除術。依據術中快速冰凍病理結果，所有患者均未行淋巴結擴大清掃，惡性 SPN 患者術后也均未行放化療。12 例惡性 SPN 患者的術中探查及術后常規病理檢查結果發現，5 例患者腫瘤侵犯胰腺及周圍組織，1 例患者腫瘤侵犯左側腎上腺，3 例患者腫瘤侵犯胰腺周神經，2 例患者腫瘤侵犯胰周血管（主要侵犯門靜脈），1 例患者發生淋巴結轉移，無一例患者出現遠處轉移。
2.5 術后治療及隨訪
所有患者術后均好轉出院，均未發生腹腔感染，4 例患者術后出現胰瘺（均為 B 級胰瘺，其中 2 例行胰腺中段切除術，2 例行標準胰十二指腸切除術），經積極充分引流后好轉。
39 例患者中隨訪 37 例，失訪 2 例。隨訪患者于術后 1、3、6、12 個月定期復查超聲、CT 和（或）MRI 等相關輔助檢查。12 個月后，良性 SPN 患者改為不定期隨訪，惡性 SPN 患者則通過門診或電話等方式每 6～12 個月繼續進行隨訪至終身。隨訪截至 2017 年 8 月 31 日，平均為 24.5 個月（3～50 個月），未發現患者有腫瘤轉移或復發，所有隨訪患者均未死亡。
3 討論
3.1 臨床特點
胰腺 SPN 是比較少見的低度惡性腫瘤或具有惡性潛能的腫瘤，首次由 Frantz[7]于 1959 年報道，1996 年其正式被世界衛生組織納入分類[8]，于 2010 年予以修訂[2]。隨著目前影像手段（CT、MRI、超聲內鏡、PET-CT 等）的廣泛應用和臨床診療水平的不斷提高以及對該疾病更全面的認識，發現近年來胰腺 SPN 的發病率呈逐步上升趨勢。Law 等[9]系統回顧了 1961～2012 年期間 PubMed 和 SCOPUS 收錄的關于胰腺 SPN 的英文文獻，發現與 2000 年之前相比，2000 年之后關于 SPN 的報道增長了 7 倍；近年來也有同類薈萃分析[10-11]發現，超過 60% 的該疾病報道出現在近 10 年。
SPN 組織來源尚不清楚，好發于年輕女性，其發生是否與女性激素有關目前尚未定論。有學者[12]推測，SPN 并非來源于胰腺組織，有可能來源于胚胎發生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關細胞。也有學者[13]認為，雌激素參與 SPN 生長，而與其起源無關，特別是對于處于生殖旺盛期的婦女，SPN 腫瘤多較大，且容易出血及囊變。
SPN 可以發生在胰腺的任何部位甚至胰外組織，如胃、大網膜等[14]，腫瘤的生長部位和大小與腫瘤的惡性程度之間是否有關目前尚有爭議。Yin 等[4]研究認為，腫瘤位于胰腺體尾部且腫瘤最大徑>6 cm 提示惡性可能，無規則形態或散在的鈣化以及腫瘤成分偏實性可能提示腫瘤良性。Butte 等[15]認為，SPN 最大徑是否>5 cm 為判斷 SPN 良、惡性的唯一指標；在徐明月等[16]的研究中發現，直徑>5 cm 者惡性 SPN 的比例明顯高于直徑≤5 cm 者（22/69 比 19/79），差異雖無統計學意義（P=0.288），但徐明月等認為直徑不同的胰腺 SPN 具有不同的臨床特點，直徑>5 cm 的患者術后更易復發或轉移，即使手術切除后仍需密切隨訪。本研究結果發現，良性 SPN 患者的腫瘤最大徑≤5 cm 者較惡性 SPN 患者多（P=0.012），這與 Yin 等[4]、Butte 等[15]及徐明月等[16]的研究結果基本一致。筆者分析認為，較大的腫瘤可能與周圍組織解剖關系更為緊密，若腫瘤呈外侵性生長則增加了其侵犯胰周組織、血管及神經的可能性，故腫瘤較大可能具有一定的惡性潛能。本研究中未發現良、惡性 SPN 患者的腫瘤生長部位比較差異有統計學意義（P=0.176），可能與本研究病例數量較少有關，還需要進一步積累病例資料進行分析。
SPN 并無特別臨床表現，本研究中多以無癥狀體檢發現（59.1%）或腹痛（36.4%）為第一主訴就診，僅有 1 例患者以反復昏迷、血糖異常為第一主訴就診入院，術前誤診為胰島細胞瘤。對于 SPN 合并糖尿病的患者，應考慮到腫瘤破壞胰腺組織或者釋放細胞因子抑制了胰島素釋放等原因導致繼發性酮癥酸中毒的可能性，診療過程中更應謹慎。
3.2 診斷方法
術前腫瘤的影像學表現對疾病的診斷及手術方式的選擇具有一定的幫助。
良性 SPN 的 CT 常表現為邊緣清晰的不均質囊實性占位，多呈圓形或類圓形，分葉狀少見，可伴有鈣化和（或）囊內出血，包膜多完整。平掃呈不均勻略低密度，增強掃描時可見實性部分呈輕中度強化，門脈期和延遲期強化增加，強化程度低于正常胰腺組織，囊性部分不強化，假包膜延遲強化。曹文新等[17]通過比較 67 例 SPN 患者 CT 表現，發現相對于女性患者，男性患者的發病年齡較大，病灶較小，鈣化發生率較高。
良性 SPN 的 MRI 典型表現為內部信號混雜的胰腺區囊實性腫塊，囊性成分在 T1WI 序列上呈低信號，在 T2WI 序列上呈高信號；實性成分在 T1WI 序列上呈低中信號，在 T2WI 序列上呈等或稍高信號。MRI 增強掃描時可見實性區域呈輕中度漸進性強化，但強化低于胰腺實質；囊性區域始終不強化；包膜強化，強化程度高于胰腺實質。MRI 在顯示腫瘤內部組織結構、發現囊內出血較 CT 具有一定的優勢。
目前僅通過影像學特點尚不能確診惡性 SPN，但研究發現，惡性 SPN 可能具有其特殊的影像學特點，這些特點雖未達成共識，但對惡性 SPN 術前影像學診斷具有很大幫助。Chung 等[6]通過比較良性 SPN 與惡性 SPN 的影像學特點后認為，腫瘤邊緣呈毛刺樣或分葉狀以及腫瘤包膜不完整可能提示為惡性，而邊緣光滑、包膜完整的腫瘤多為良性。Marchegiani 等[18]通過研究 SPN 的影像學和病理學特點，認為腫瘤包膜不完整和（或）瘤侵犯胰腺實質與腫瘤復發之間存在相關性，提示惡性。Huang 等[19]同樣認為包膜不完整的 SPN 提示較高的惡性潛能。本研究中，包膜是否完整（P<0.001）及囊實性成分所占的比例（P=0.048）在良性 SPN 與惡性 SPN 之間比較差異有統計學意義。包膜不完整的 SPN 可突破包膜侵犯胰腺實質、周圍組織、神經、血管，表現為惡性腫瘤侵襲性生長模式，但多表現為包繞侵犯而并非細胞浸潤。SPN 一般生長緩慢，Ansari 等[13]認為，腫瘤可能首先以完全實性的成分生長于胰腺，當腫瘤達到一定大小時開始囊變和出血，故偏實性 SPN 多處于疾病早期，惡性潛能相比偏囊性 SPN 較低。
超聲檢查同樣可作為診斷 SPN 的可靠方法之一。Tang 等[20]研究結果表明，超聲造影顯示動脈早期腫瘤邊緣等強化，內部不均一強化，靜脈期與鄰近的正常胰腺組織相比呈低強化，該聲像特點在 SPN 的診斷中可能具有重要意義。本研究中僅 4 例患者行超聲造影檢查（均為良性 SPN），聲像特點與 Tang 等[20]的描述基本相近。由于超聲造影檢查目前國內尚未廣泛普及，且該檢查對超聲醫師診斷水平要求較高，對于有條件的醫療機構術前也可作為可選的診斷方法之一。
對于其他影像檢查無法明確診斷者，采用超聲內鏡下針吸囊液進行病理學、腫瘤標志物或分子生物學檢測將有助于 SPN 的診斷，細針穿刺活檢可顯著提高 SPN 的術前診斷準確率[21]。Law 等[22]總結 34 例 SPN 病例資料后認為，SPN 術前和術中細針穿刺細胞的病理學表現與其他胰腺腫瘤存在明顯差異，是診斷 SPN 這種少見胰腺腫瘤的可靠依據，但目前尚無證據證明有必要將其作為常規檢查項目。本研究中所有患者術前均未行細針穿刺活檢或超聲內鏡下針吸囊液檢查，考慮到穿刺可能發生針道轉移可能，對于腫瘤內壓較高的患者穿刺可能誘發瘤體破裂可能，故不推薦將其作為術前常規診斷方法。
實驗室檢查方面，血生化、血尿淀粉酶、腫瘤標志物（CA19-9、CEA 等）與 SPN 無明顯相關性，實驗室檢查對診斷 SPN 臨床意義不大，但對于合并血尿淀粉酶升高或膽紅素、轉氨酶升高的患者，腫瘤可呈外壓性而非浸潤性造成胰管甚至膽管梗阻進而可能誘發胰腺炎或黃疸，診療過程中應注意積極對癥治療，在條件允許的情況下盡早手術解除梗阻。本研究中所有患者腫瘤標志物及生化指標均未見明顯異常。
3.3 手術方式
手術切除是目前治療 SPN 首選以及最有效的手段。本研究中良性 SPN 27 例，其中 15 例患者行腫瘤剜除術或保留周圍臟器的胰腺部分切除術，在 R0 切除腫瘤的同時盡可能保留器官功能及保持消化道完整性，保存胰腺內外分泌功能，保留脾臟功能；12 例患者行腫瘤根治術中 5 例患者腫瘤位于胰尾部，因術中快速冰凍回報與神經內分泌腫瘤鑒別困難，故行標準胰體尾切除術，7 例患者因術中探查發現腫瘤較大可能侵及周圍組織故行根治術。而在 12 例惡性 SPN 中，8 例腫瘤位于胰頭（頸）的患者均行標準胰十二指腸切除術，4 例腫瘤位于胰體尾的患者均行標準胰體尾切除術，其中 1 例侵犯左側腎上腺行聯合脾臟胰體尾切除+左腎上腺切除，1 例患者見胰頭后方可觸及 1 枚腫大淋巴結（No.13 淋巴結），快速冰凍回報腫瘤轉移，術中行標準胰十二指腸切除術。
關于 SPN 手術切除范圍以及不同年齡 SPN 手術方式的選擇目前尚有爭議，但有一點就是無論良、惡性 SPN 國內外指南[23-24]均推薦外科手術切除，如 2015 指南[23]指出，如腫瘤較小、包膜完整且與周圍組織界限清楚可行局部剜除術；對周圍組織有明顯侵犯者應當予以擴大切除范圍以減少術后復發，因極少發生淋巴結轉移，故不必常規清掃胰周淋巴結，對于胰體尾部腫瘤亦可保留脾臟。但也有研究[25]認為，SPN 轉移淋巴結可能誘發術后腫瘤復發，因此，對于惡性 SPN，建議清掃局部腫大淋巴結以降低腫瘤復發或轉移風險。Hwang 等[5]認為，組織學上的惡性 SPN 有較高的復發風險，當 CT 提示 SPN 惡性時應該考慮更徹底的根治性切除。Lubezky 等[26]也認為，具有惡性特征的 SPN 可侵犯并影響周圍臟器組織，提倡行根治性手術。而 Divarc?等[27]認為，在年輕的患者中，尤其是兒童，根治性切除會導致胰腺組織的內外分泌功能缺失甚至喪失，在沒有侵犯到主胰管或鄰近器官的患者，應選擇最小切除，如腫瘤剜除術或限制性切除。由于 SPN 最終確診主要依據常規病理的免疫組織化學結果[28]，術中通過快速冰凍切片診斷 SPN 及其惡性程度有時存在一定困難，對于一些病理學特征不典型的 SPN 術中確診難度更大，誤診率更高，從而導致外科醫生在術中對手術方式的選擇存在一定的困難和爭議。依據本研究，筆者主張根據術前影像學（腫瘤大小、包膜完整性、腫瘤囊實性比例）判斷 SPN 的惡性潛能，對于惡性程度高的 SPN 建議行根治性手術切除。
3.4 預后及隨訪
有文獻[9]報道，SPN 患者的 5 年生存率可高達 98.3%，盡管有部分惡性 SPN 出現轉移或復發，經手術根治性切除多能獲得長期存活[29-30]；但也有文獻[14]報道，仍有少數腫瘤惡性程度較高，術后腫瘤復發或轉移甚至死亡，若腫瘤出現多發轉移，則常提示預后較差[16]。SPN 的直徑較大、鏡下惡性表現、腫瘤包膜不完整是 SPN 復發的預測因素[10, 18]。評估腫瘤復發的風險因素可能仍需要更多系統性多中心的臨床研究[31]。SPN 患者 R0 手術切除后一般無需長期隨訪，但對于惡性 SPN 以及具備復發高危因素的 SPN 患者要求長期甚至終身隨訪[23, 32]。
總之，包膜不完整以及腫瘤最大徑>5 cm 的 SPN 可能提示具有惡性腫瘤的生物學行為，而 SPN 成分偏實性可能提示腫瘤多為良性。SPN 預后良好，合適的手術是治療 SPN 首要的有效方法，手術方式應根據腫瘤部位和侵襲范圍個體化選擇，惡性的 SPN 建議常規行根治術。SPN 總體預后良好，僅少部分 SPN 呈惡性腫瘤生長模式，但 SPN 的生物學行為、細胞的異型性及預后有別于導管腺癌等胰腺其他惡性腫瘤。盡管如今依然沿用 WHO（2010）對惡性 SPN 進行定義，通過研究如腫瘤的大小、包膜侵犯等臨床病理特點與腫瘤良、惡性間的關系，可對惡性 SPN 的定義及診斷標準予以補充。對惡性 SPN 診斷標準的定義有助于對疾病的臨床病理特點以及影響患者預后的相關因素進行研究，合理給予早期干預，制定合適的手術方案，提高患者的預后。本研究還存在一些缺陷：首先，由于目前對于腫瘤大小、囊實性成分、形狀等分類方法尚無統一標準，且部分患者影像學表現又不典型，故本研究可能與同類其他研究存在差異；其次，本研究樣本數量較少，且納入患者均未發生腫瘤遠處轉移、腫瘤復發甚至死亡，在疾病預后方面的結果有所偏倚；再次，所有患者的影像學資料并非全部由相同的影像學醫師分析并得出結論，可能存在一定的主觀差異，且 39 例患者中 29 例患者術前行 CT，6 例患者術前行 MRI，4 例患者術前同時行 CT 和 MRI，由于 CT 與 MRI 儀器的差別，故測量數據可能存在偏差；最后，隨著對 SPN 不斷的研究和認識，近年來 SPN 的診斷和治療水平都有顯著提高。本研究收集了 2012～2017 年近 5 年來的患者，故不同時期的患者在影像學水平、疾病的診治能力等方面可能存在偏差。
胰腺實性假乳頭狀腫瘤（SPN）是一種少見的胰腺囊性腫瘤，其發病率占胰腺腫瘤的 1%～2%[1]，好發于年輕女性，常缺乏特異性的臨床表現，多以無癥狀體檢發現、腹痛或觸及腹部包塊為主訴來院就診，影像學上主要表現為邊緣清晰的不均質囊實性占位，腫瘤瘤體較大，好發于胰腺遠端，術前易誤診。該疾病因其生物學行為具有侵犯周圍組織、血管及神經的惡性潛能，故將 SPN 界定為低度惡性腫瘤，適宜的外科切除術是其主要的治療策略，無論腫瘤是否侵犯、轉移或復發，經積極外科治療的 SPN 均能獲得較好預后。本研究回顧性分析了經病理學檢查證實的胰腺 SPN 患者的臨床病理特征，并結合國內外相關文獻探討良、惡性胰腺 SPN 患者的臨床病理特征以及診斷和治療方法。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集新疆醫科大學第一附屬醫院 2012 年 1 月至 2017 年 7 月期間收治的 39 例胰腺 SPN 患者的臨床病理資料，均有術后常規病理確診結果。排除合并其他惡性疾病的 SPN 患者、未行外科手術切除或手術無法完整切除的 SPN 患者以及臨床資料不全的患者。所有患者術前均行腹部 CT 和（或）MRI 檢查。根據世界衛生組織消化系統腫瘤分類標準（2010 年）[2]，若出現以下任一情況時則定義為惡性 SPN 患者：胰周組織侵犯、周圍神經侵犯、血管侵犯、遠處轉移及腫瘤復發。
1.2 觀察內容
1.2.1 一般資料
包括性別、年齡、血型及臨床表現。
1.2.2 影像學檢查
CT 和（或）MRI 分析的影像學表現包括腫瘤位置、最大直徑、形態學特點、包膜、胰管擴張、鈣化、囊內出血及腫瘤成分。① 腫瘤位置：根據解剖組織關系及腫瘤侵犯胰腺的位置，將胰腺位于腸系膜上靜脈與門靜脈交匯右側的組織部分定義為胰頭（頸），將剩余的胰腺組織部分定義為胰體尾，若腫瘤同時侵犯胰頭（頸）及胰體尾部，則以腫瘤侵犯較多的部位定義腫瘤的位置。② 腫瘤最大直徑：在 CT 或 MRI 影像上取腫瘤所有切面所測最長徑的最大值，參考 Kang 等[3]的研究結果，以腫瘤直徑 5 cm 為截點分為>5 cm 和≤5 cm。③ 腫瘤形態學特征：關于腫瘤形態學特點的分類方法較多，目前尚無統一標準，本研究沿用 Yin 等[4]對 SPN 形態學分類，將 SPN 分為邊界清晰的圓形、邊界不清晰的圓形、類圓形、平滑分葉狀和不規則分葉狀 5 類，其中平滑分葉狀定義為腫瘤呈分葉狀，但腫瘤的 1 條直徑與其他 2 條直徑的長度相差不大而致腫瘤的輪廓仍大致保持圓形或類圓形；而不規則分葉狀定義為腫瘤的 1 條直徑與其他 2 條直徑的長度相差較多，使腫瘤輪廓無法保持圓形或類圓形的規則形態。④ 腫瘤包膜：影像學上包膜組織呈連續性定義為完整；包膜中斷、包膜不清晰或無法明確有無包膜組織時均定義為包膜不完整。⑤ 胰管擴張：將遠端胰管擴張>3 mm 定義為胰管擴張。⑥ 是否合并鈣化或囊內出血均通過 CT 或 MRI 影像表現評估確定。⑦ 腫瘤成分：按照 Hwang 等[5]的追蹤測量方法，通過連續測量 CT 或 MRI 影像上腫瘤實性成分所占的比例，并參考 Chung 等[6]對不同囊實性成分 SPN 的分類方式，偏囊性為實性成分<25%，囊實性相當為實性成分 25%～75%，偏實性為實性成分≥75%。所有 CT 及 MRI 圖像均由兩位高年資的消化系統影像診斷醫師分析并取得一致性意見。
1.2.3 手術策略
根據術中所見腫瘤的部位、大小、深度、腫瘤與周圍組織器官的關系、術中快速冰凍病理結果等明確手術方式。所有組織標本均由手術醫師取材，標本取材后 5～10 min 經中性甲醛固定，送往病理科行常規石蠟包埋切片后行 HE 染色和免疫組織化學染色。均由兩名及以上高年資且經驗豐富的病理科醫師分析診斷并取得一致性意見，同時與影像學表現進行對照分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件對數據進行統計分析，所有資料先進行正態性驗證，對于符合正態分布的資料采用均數±標準差（
±s）表示，偏態分布資料采用中位數或四分位數描述。計量資料比較采用 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料比較采用 Fisher 精確概率法。檢驗水準為 α=0.050。
2 結果
2.1 胰腺 SPN 患者的一般特點
本組胰腺 SPN 患者共 39 例，根據 2010 年 WHO 分類標準，其中 27 例診斷為良性，12 例診斷為惡性。其中男 8 例，女 31 例；發病年齡 18～62 歲、（35.3±12.1）歲。23 例患者無明顯臨床表現，均以體檢時無意中發現胰腺占位或腹腔占位為第一主訴就診；15 例患者以上腹痛為第一主訴就診，疼痛性質多為鈍痛或隱痛，均可自行緩解；1 例患者（惡性 SPN）以反復昏迷為第一主訴就診，該患者合并 2 型糖尿病，未規律用藥，平日血糖控制欠佳，入院時為酮癥酸中毒表現，完善增強 CT 檢查發現胰腺占位，手術后病理結果證實為 SPN。39 例患者術前均無黃疸。腫瘤標志物均不高，僅有 1 例惡性 SPN 血淀粉酶較高（623 mmol/L），該患者以胰腺炎表現收住入院，病史 1 周，形成囊腫壁 3 mm，與疾病進展不符，考慮仍有胰腺囊性疾病可能，經手術切除囊性腫物后患者胰腺炎好轉，術后病理證實為 SPN，腫瘤大小為 6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm。
2.2 良、惡性胰腺 SPN 患者的一般特點比較結果
良性和惡性胰腺 SPN 患者的性別、年齡、血型和臨床表現比較差異均無統計學意義（P>0.050）。見表 1。
表1
良性和惡性 SPN 患者的一般特點比較
2.3 良、惡性胰腺 SPN 患者的影像學特點比較結果
良性和惡性 SPN 患者的腫瘤部位分布及形態學特點比較差異均無統計學意義（P>0.050），二者在合并鈣化、囊內出血及胰管擴張發生比例方面比較差異也無統計學意義（P>0.050）。良性和惡性 SPN 患者的腫瘤最大直徑、包膜是否完整以及腫瘤囊實性比例比較差異均有統計學意義（P<0.050），即良性 SPN 患者的腫瘤最大直徑≤5 cm 者居多、包膜完整、偏實性。見表 2。
表2
良性和惡性 SPN 患者的影像學特點比較（例）
2.4 良、惡性胰腺 SPN 患者的手術方式
27 例良性 SPN 患者中行腫瘤剜除術 6 例，行標準胰十二指腸切除術 7 例，行胰腺中段切除術 2 例，行標準胰體尾切除術 5 例，行保留脾臟胰體尾切除術 7 例。12 例惡性 SPN 患者中 8 例行標準胰十二指腸切除術，4 例行標準胰體尾切除術。依據術中快速冰凍病理結果，所有患者均未行淋巴結擴大清掃，惡性 SPN 患者術后也均未行放化療。12 例惡性 SPN 患者的術中探查及術后常規病理檢查結果發現，5 例患者腫瘤侵犯胰腺及周圍組織，1 例患者腫瘤侵犯左側腎上腺，3 例患者腫瘤侵犯胰腺周神經，2 例患者腫瘤侵犯胰周血管（主要侵犯門靜脈），1 例患者發生淋巴結轉移，無一例患者出現遠處轉移。
2.5 術后治療及隨訪
所有患者術后均好轉出院，均未發生腹腔感染，4 例患者術后出現胰瘺（均為 B 級胰瘺，其中 2 例行胰腺中段切除術，2 例行標準胰十二指腸切除術），經積極充分引流后好轉。
39 例患者中隨訪 37 例，失訪 2 例。隨訪患者于術后 1、3、6、12 個月定期復查超聲、CT 和（或）MRI 等相關輔助檢查。12 個月后，良性 SPN 患者改為不定期隨訪，惡性 SPN 患者則通過門診或電話等方式每 6～12 個月繼續進行隨訪至終身。隨訪截至 2017 年 8 月 31 日，平均為 24.5 個月（3～50 個月），未發現患者有腫瘤轉移或復發，所有隨訪患者均未死亡。
3 討論
3.1 臨床特點
胰腺 SPN 是比較少見的低度惡性腫瘤或具有惡性潛能的腫瘤，首次由 Frantz[7]于 1959 年報道，1996 年其正式被世界衛生組織納入分類[8]，于 2010 年予以修訂[2]。隨著目前影像手段（CT、MRI、超聲內鏡、PET-CT 等）的廣泛應用和臨床診療水平的不斷提高以及對該疾病更全面的認識，發現近年來胰腺 SPN 的發病率呈逐步上升趨勢。Law 等[9]系統回顧了 1961～2012 年期間 PubMed 和 SCOPUS 收錄的關于胰腺 SPN 的英文文獻，發現與 2000 年之前相比，2000 年之后關于 SPN 的報道增長了 7 倍；近年來也有同類薈萃分析[10-11]發現，超過 60% 的該疾病報道出現在近 10 年。
SPN 組織來源尚不清楚，好發于年輕女性，其發生是否與女性激素有關目前尚未定論。有學者[12]推測，SPN 并非來源于胰腺組織，有可能來源于胚胎發生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關細胞。也有學者[13]認為，雌激素參與 SPN 生長，而與其起源無關，特別是對于處于生殖旺盛期的婦女，SPN 腫瘤多較大，且容易出血及囊變。
SPN 可以發生在胰腺的任何部位甚至胰外組織，如胃、大網膜等[14]，腫瘤的生長部位和大小與腫瘤的惡性程度之間是否有關目前尚有爭議。Yin 等[4]研究認為，腫瘤位于胰腺體尾部且腫瘤最大徑>6 cm 提示惡性可能，無規則形態或散在的鈣化以及腫瘤成分偏實性可能提示腫瘤良性。Butte 等[15]認為，SPN 最大徑是否>5 cm 為判斷 SPN 良、惡性的唯一指標；在徐明月等[16]的研究中發現，直徑>5 cm 者惡性 SPN 的比例明顯高于直徑≤5 cm 者（22/69 比 19/79），差異雖無統計學意義（P=0.288），但徐明月等認為直徑不同的胰腺 SPN 具有不同的臨床特點，直徑>5 cm 的患者術后更易復發或轉移，即使手術切除后仍需密切隨訪。本研究結果發現，良性 SPN 患者的腫瘤最大徑≤5 cm 者較惡性 SPN 患者多（P=0.012），這與 Yin 等[4]、Butte 等[15]及徐明月等[16]的研究結果基本一致。筆者分析認為，較大的腫瘤可能與周圍組織解剖關系更為緊密，若腫瘤呈外侵性生長則增加了其侵犯胰周組織、血管及神經的可能性，故腫瘤較大可能具有一定的惡性潛能。本研究中未發現良、惡性 SPN 患者的腫瘤生長部位比較差異有統計學意義（P=0.176），可能與本研究病例數量較少有關，還需要進一步積累病例資料進行分析。
SPN 并無特別臨床表現，本研究中多以無癥狀體檢發現（59.1%）或腹痛（36.4%）為第一主訴就診，僅有 1 例患者以反復昏迷、血糖異常為第一主訴就診入院，術前誤診為胰島細胞瘤。對于 SPN 合并糖尿病的患者，應考慮到腫瘤破壞胰腺組織或者釋放細胞因子抑制了胰島素釋放等原因導致繼發性酮癥酸中毒的可能性，診療過程中更應謹慎。
3.2 診斷方法
術前腫瘤的影像學表現對疾病的診斷及手術方式的選擇具有一定的幫助。
良性 SPN 的 CT 常表現為邊緣清晰的不均質囊實性占位，多呈圓形或類圓形，分葉狀少見，可伴有鈣化和（或）囊內出血，包膜多完整。平掃呈不均勻略低密度，增強掃描時可見實性部分呈輕中度強化，門脈期和延遲期強化增加，強化程度低于正常胰腺組織，囊性部分不強化，假包膜延遲強化。曹文新等[17]通過比較 67 例 SPN 患者 CT 表現，發現相對于女性患者，男性患者的發病年齡較大，病灶較小，鈣化發生率較高。
良性 SPN 的 MRI 典型表現為內部信號混雜的胰腺區囊實性腫塊，囊性成分在 T1WI 序列上呈低信號，在 T2WI 序列上呈高信號；實性成分在 T1WI 序列上呈低中信號，在 T2WI 序列上呈等或稍高信號。MRI 增強掃描時可見實性區域呈輕中度漸進性強化，但強化低于胰腺實質；囊性區域始終不強化；包膜強化，強化程度高于胰腺實質。MRI 在顯示腫瘤內部組織結構、發現囊內出血較 CT 具有一定的優勢。
目前僅通過影像學特點尚不能確診惡性 SPN，但研究發現，惡性 SPN 可能具有其特殊的影像學特點，這些特點雖未達成共識，但對惡性 SPN 術前影像學診斷具有很大幫助。Chung 等[6]通過比較良性 SPN 與惡性 SPN 的影像學特點后認為，腫瘤邊緣呈毛刺樣或分葉狀以及腫瘤包膜不完整可能提示為惡性，而邊緣光滑、包膜完整的腫瘤多為良性。Marchegiani 等[18]通過研究 SPN 的影像學和病理學特點，認為腫瘤包膜不完整和（或）瘤侵犯胰腺實質與腫瘤復發之間存在相關性，提示惡性。Huang 等[19]同樣認為包膜不完整的 SPN 提示較高的惡性潛能。本研究中，包膜是否完整（P<0.001）及囊實性成分所占的比例（P=0.048）在良性 SPN 與惡性 SPN 之間比較差異有統計學意義。包膜不完整的 SPN 可突破包膜侵犯胰腺實質、周圍組織、神經、血管，表現為惡性腫瘤侵襲性生長模式，但多表現為包繞侵犯而并非細胞浸潤。SPN 一般生長緩慢，Ansari 等[13]認為，腫瘤可能首先以完全實性的成分生長于胰腺，當腫瘤達到一定大小時開始囊變和出血，故偏實性 SPN 多處于疾病早期，惡性潛能相比偏囊性 SPN 較低。
超聲檢查同樣可作為診斷 SPN 的可靠方法之一。Tang 等[20]研究結果表明，超聲造影顯示動脈早期腫瘤邊緣等強化，內部不均一強化，靜脈期與鄰近的正常胰腺組織相比呈低強化，該聲像特點在 SPN 的診斷中可能具有重要意義。本研究中僅 4 例患者行超聲造影檢查（均為良性 SPN），聲像特點與 Tang 等[20]的描述基本相近。由于超聲造影檢查目前國內尚未廣泛普及，且該檢查對超聲醫師診斷水平要求較高，對于有條件的醫療機構術前也可作為可選的診斷方法之一。
對于其他影像檢查無法明確診斷者，采用超聲內鏡下針吸囊液進行病理學、腫瘤標志物或分子生物學檢測將有助于 SPN 的診斷，細針穿刺活檢可顯著提高 SPN 的術前診斷準確率[21]。Law 等[22]總結 34 例 SPN 病例資料后認為，SPN 術前和術中細針穿刺細胞的病理學表現與其他胰腺腫瘤存在明顯差異，是診斷 SPN 這種少見胰腺腫瘤的可靠依據，但目前尚無證據證明有必要將其作為常規檢查項目。本研究中所有患者術前均未行細針穿刺活檢或超聲內鏡下針吸囊液檢查，考慮到穿刺可能發生針道轉移可能，對于腫瘤內壓較高的患者穿刺可能誘發瘤體破裂可能，故不推薦將其作為術前常規診斷方法。
實驗室檢查方面，血生化、血尿淀粉酶、腫瘤標志物（CA19-9、CEA 等）與 SPN 無明顯相關性，實驗室檢查對診斷 SPN 臨床意義不大，但對于合并血尿淀粉酶升高或膽紅素、轉氨酶升高的患者，腫瘤可呈外壓性而非浸潤性造成胰管甚至膽管梗阻進而可能誘發胰腺炎或黃疸，診療過程中應注意積極對癥治療，在條件允許的情況下盡早手術解除梗阻。本研究中所有患者腫瘤標志物及生化指標均未見明顯異常。
3.3 手術方式
手術切除是目前治療 SPN 首選以及最有效的手段。本研究中良性 SPN 27 例，其中 15 例患者行腫瘤剜除術或保留周圍臟器的胰腺部分切除術，在 R0 切除腫瘤的同時盡可能保留器官功能及保持消化道完整性，保存胰腺內外分泌功能，保留脾臟功能；12 例患者行腫瘤根治術中 5 例患者腫瘤位于胰尾部，因術中快速冰凍回報與神經內分泌腫瘤鑒別困難，故行標準胰體尾切除術，7 例患者因術中探查發現腫瘤較大可能侵及周圍組織故行根治術。而在 12 例惡性 SPN 中，8 例腫瘤位于胰頭（頸）的患者均行標準胰十二指腸切除術，4 例腫瘤位于胰體尾的患者均行標準胰體尾切除術，其中 1 例侵犯左側腎上腺行聯合脾臟胰體尾切除+左腎上腺切除，1 例患者見胰頭后方可觸及 1 枚腫大淋巴結（No.13 淋巴結），快速冰凍回報腫瘤轉移，術中行標準胰十二指腸切除術。
關于 SPN 手術切除范圍以及不同年齡 SPN 手術方式的選擇目前尚有爭議，但有一點就是無論良、惡性 SPN 國內外指南[23-24]均推薦外科手術切除，如 2015 指南[23]指出，如腫瘤較小、包膜完整且與周圍組織界限清楚可行局部剜除術；對周圍組織有明顯侵犯者應當予以擴大切除范圍以減少術后復發，因極少發生淋巴結轉移，故不必常規清掃胰周淋巴結，對于胰體尾部腫瘤亦可保留脾臟。但也有研究[25]認為，SPN 轉移淋巴結可能誘發術后腫瘤復發，因此，對于惡性 SPN，建議清掃局部腫大淋巴結以降低腫瘤復發或轉移風險。Hwang 等[5]認為，組織學上的惡性 SPN 有較高的復發風險，當 CT 提示 SPN 惡性時應該考慮更徹底的根治性切除。Lubezky 等[26]也認為，具有惡性特征的 SPN 可侵犯并影響周圍臟器組織，提倡行根治性手術。而 Divarc?等[27]認為，在年輕的患者中，尤其是兒童，根治性切除會導致胰腺組織的內外分泌功能缺失甚至喪失，在沒有侵犯到主胰管或鄰近器官的患者，應選擇最小切除，如腫瘤剜除術或限制性切除。由于 SPN 最終確診主要依據常規病理的免疫組織化學結果[28]，術中通過快速冰凍切片診斷 SPN 及其惡性程度有時存在一定困難，對于一些病理學特征不典型的 SPN 術中確診難度更大，誤診率更高，從而導致外科醫生在術中對手術方式的選擇存在一定的困難和爭議。依據本研究，筆者主張根據術前影像學（腫瘤大小、包膜完整性、腫瘤囊實性比例）判斷 SPN 的惡性潛能，對于惡性程度高的 SPN 建議行根治性手術切除。
3.4 預后及隨訪
有文獻[9]報道，SPN 患者的 5 年生存率可高達 98.3%，盡管有部分惡性 SPN 出現轉移或復發，經手術根治性切除多能獲得長期存活[29-30]；但也有文獻[14]報道，仍有少數腫瘤惡性程度較高，術后腫瘤復發或轉移甚至死亡，若腫瘤出現多發轉移，則常提示預后較差[16]。SPN 的直徑較大、鏡下惡性表現、腫瘤包膜不完整是 SPN 復發的預測因素[10, 18]。評估腫瘤復發的風險因素可能仍需要更多系統性多中心的臨床研究[31]。SPN 患者 R0 手術切除后一般無需長期隨訪，但對于惡性 SPN 以及具備復發高危因素的 SPN 患者要求長期甚至終身隨訪[23, 32]。
總之，包膜不完整以及腫瘤最大徑>5 cm 的 SPN 可能提示具有惡性腫瘤的生物學行為，而 SPN 成分偏實性可能提示腫瘤多為良性。SPN 預后良好，合適的手術是治療 SPN 首要的有效方法，手術方式應根據腫瘤部位和侵襲范圍個體化選擇，惡性的 SPN 建議常規行根治術。SPN 總體預后良好，僅少部分 SPN 呈惡性腫瘤生長模式，但 SPN 的生物學行為、細胞的異型性及預后有別于導管腺癌等胰腺其他惡性腫瘤。盡管如今依然沿用 WHO（2010）對惡性 SPN 進行定義，通過研究如腫瘤的大小、包膜侵犯等臨床病理特點與腫瘤良、惡性間的關系，可對惡性 SPN 的定義及診斷標準予以補充。對惡性 SPN 診斷標準的定義有助于對疾病的臨床病理特點以及影響患者預后的相關因素進行研究，合理給予早期干預，制定合適的手術方案，提高患者的預后。本研究還存在一些缺陷：首先，由于目前對于腫瘤大小、囊實性成分、形狀等分類方法尚無統一標準，且部分患者影像學表現又不典型，故本研究可能與同類其他研究存在差異；其次，本研究樣本數量較少，且納入患者均未發生腫瘤遠處轉移、腫瘤復發甚至死亡，在疾病預后方面的結果有所偏倚；再次，所有患者的影像學資料并非全部由相同的影像學醫師分析并得出結論，可能存在一定的主觀差異，且 39 例患者中 29 例患者術前行 CT，6 例患者術前行 MRI，4 例患者術前同時行 CT 和 MRI，由于 CT 與 MRI 儀器的差別，故測量數據可能存在偏差；最后，隨著對 SPN 不斷的研究和認識，近年來 SPN 的診斷和治療水平都有顯著提高。本研究收集了 2012～2017 年近 5 年來的患者，故不同時期的患者在影像學水平、疾病的診治能力等方面可能存在偏差。
