引用本文： 文天夫. 原發性肝癌診療規范（2017 年版）解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(1): 32-34. doi: 10.7507/1007-9424.201710040 復制
2017 年 6 月 26 日，國家衛生計生委辦公廳發布了《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》[1]（簡稱新版規范），距離《原發性肝癌診療規范（2011 年版）》（簡稱舊版規范）發布已 6 年。新版規范按照湯釗猷院士提出的粗細結合、洋為中用、中國特色和突出重點的修訂原則，由中華醫學會腫瘤學分會主任委員樊嘉教授牽頭及全國多位肝癌研究學者參與，經反復討論修改完成。
新版規范既全面（包括新的進展）又重點突出，其主要更新點和重點在于：① 更強調對肝癌（主要指肝細胞肝癌，后同）高危人群的篩查、早期診斷及早期治療；② 根據我國的臨床實踐經驗的積累和具體國情，首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖；③ 重視綜合治療，如局部治療+局部治療、局部治療聯合全身治療等；④ 引入了肝癌病理診斷規范；⑤ 更新了肝癌治療的療效評估標準，采用修訂后的實體瘤療效評價標準（mRECIST）和歐洲肝病協會（EASL）標準，同時將全身治療如索拉非尼等提前到 Ⅱb 期；⑥ 引入了循證醫學證據級別，以發表的重要文獻為依據進行治療推薦；⑦ 以人為本，如對于晚期原發性肝癌患者，在對癥支持治療的基礎上增加姑息治療和心理疏導，強調患者的生活質量。筆者經反復閱讀與比較，試圖在前 5 個方面表達出新版規范真正的新意與重點。
1 強調對肝癌高危人群篩查，強調早期診斷及早期治療是提高療效的關鍵
對肝癌高危人群進行篩查，有助于早期發現、早期診斷及早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。
肝癌高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、長期酗酒者、非乙醇性脂肪性肝炎者、食用被黃曲霉毒素污染食物的人群、各種原因引起的肝硬變患者、有肝癌家族史的人群等。
篩查方法主要是血甲胎蛋白和肝臟超聲檢查，篩查的頻度為 1 次/6 個月。新版規范認可肝臟超聲造影（CEUS）與 CT 或 MRI 在肝癌診斷中的同等價值，認可甲胎蛋白在肝癌診斷與隨訪中的價值。而美國肝病協會（AASLD）指南[2]與 EASL 指南[3]均不認可甲胎蛋白的價值，也不認可 CEUS 在肝癌診斷中的作用。
早在 1979 年 Tang 等[4]就發表文章認為小肝癌（單個病灶直徑不大于 5 cm 或 2 個病灶直徑相加之和不大于 5 cm）手術切除效果好，后來發表的文獻[5-6]認為符合 Milan 標準的肝癌肝移植預后也好，都奠定了提高肝癌療效的基礎是早期診斷及早期治療。
2 首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖
根據我國的臨床實踐經驗的積累和具體國情，首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖。
第一，此次提出的分期與治療路線圖是基于原發性肝癌患者的全身狀況、肝功能、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目及腫瘤大小 6 個層級因素逐一考慮后進行的分期，針對分期再進行治療方法的推薦。此次提出的中國肝癌臨床分期分為 Ⅰ～Ⅳ 期，其中 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期又各分為 a 和 b 2 個亞期，即總共 7 期。此分期的合理性經過了復旦大學中山醫院近 7 000 例肝癌患者的資料驗證，其與巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期及治療路線圖不同，本分期和治療方法選擇時沒有考慮門靜脈高壓的因素，可能是由于中國肝癌患者 70% 左右都伴有肝硬變門靜脈高壓癥的原因。臨床上也證明，經過嚴格評估后，部分伴有肝硬變門靜脈高壓癥的肝癌患者仍然可以承受肝部分切除甚至半肝切除，預后也有一定保障。第二，腫瘤多于 3 個及伴有血管侵犯者經過評估后仍可考慮手術切除。第三，肝移植的指征擴大到加利福尼亞大學（UCSF）標準。第四，把索拉非尼使用指征擴大到 Ⅱb 期，即腫瘤個數達到 4 個時。第五，與其他規范不同，把化療和舒緩療護也在相應的分期中進行了推薦。
3 重視聯合治療與綜合治療，盡量延長患者生存時間
對于 Ⅱb 期和 Ⅲa 期肝癌，若有以下情況也可考慮手術切除：① 腫瘤數目>3 個但腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行手術切除聯合術中消融（如射頻等）方式治療，即切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。② 對于可切除性肝癌伴有左或右門靜脈支癌栓者，可行肝癌切除聯合癌栓整塊切除或加門靜脈取栓術。
對于不可切除肝癌患者，采用肝動脈結扎插管、肝動脈化療栓塞術（TACE）、外放射等治療可能會使腫瘤降期，從而使部分患者獲得手術切除的機會，降期后切除肝癌的患者可能獲得較好的長期生存效果。
對于高危復發者，術后采用 TACE 治療有一定的效果，能發現并控制術后肝內微小殘癌，但仍需循證醫學級別高的研究證實。
對于伴有門靜脈癌栓患者，術后經門靜脈置管化療聯合 TACE，也可延長患者生存。
手術治療、介入治療等可引起病毒復燃，對于查及 HBV-DNA 高復制的肝癌切除術后患者，抗病毒治療可明確降低術后復發，因此，抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程[7]。索拉非尼、胸腺肽 α1、干擾素、槐耳顆粒等對伴有復發高危因素患者也有一定預防復發的作用，但還需循證級別高的研究證實。
4 引入了肝癌病理診斷規范
由叢文銘等牽頭撰寫的《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015 版）》已于 2015 年發表[8]。肝癌病理診斷規范由規范的標本處理、標本取材、病理檢查、病理報告等組成。
4.1 標本處理要點
① 手術醫生應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記并做說明；② 盡可能將腫瘤標本在離體 30 min 內完整送達病理科切開固定；③ 10% 中性甲醛溶液固定 12～24 h。
4.2 標本取材要點
肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域。為此，應采用“7 點”基線取材法，即在腫瘤的 12 點、3 點、6 點和 9 點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按 1∶1 取材；在腫瘤內部至少取材 1 塊；對距腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠癌旁）范圍內的肝組織分別取材 1 塊。鑒于多結節性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外是由肝內轉移引起的衛星結節時，對于單個腫瘤最大直徑≤3 cm 的肝癌，應全部取材檢查。
4.3 病理描述要點
① 大體標本重點描述：腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離、切緣受累情況等。② 顯微鏡下重點描述：肝癌分化程度（采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級分級法），肝癌組織學類型，肝癌特殊細胞類型，腫瘤壞死（如 TACE 治療后），淋巴細胞浸潤，間質纖維化的范圍和程度，肝癌生長方式包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯、衛星結節等。慢性肝病背景評估推薦采用較為簡便的 Scheuer 評分系統和中國慢性病毒性肝炎組織學分級標準。
按照肝癌病理診斷規范，可更多地發現術后復發的高危因素，提高病理診斷報告的質量，滿足臨床醫師更多的關切。已很明確，微血管侵犯和衛星結節是術后復發的高危因素，是選擇治療方案的重要參考依據，應作為常規病理檢查指標。
5 更新了肝癌的療效評價標準
很多原發性肝癌患者或復發性肝癌患者都采用 TACE 或 TACE 加索拉非尼等治療，治療后療效如何，患者是否從抗癌治療中獲益，醫生是否繼續按原方案治療，都需要有較好的療效評價標準。
由于 TACE 和（或）索拉非尼很少能使腫瘤縮小，故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變為基礎的療效評估標準即 mRECIST 標準，即以“存活腫瘤”進行評價。對于免疫治療的評價，可采用免疫相關反應評價標準（immune-related response criteria，irRC）。
根據 mRECIST 評價標準，長期療效指標為患者的總生存時間（overall survival，OS），短期療效以腫瘤的影像學應答和手術至疾病進展時間（time to progression，TTP）來評價。根據 mRECIST 標準，肝癌治療后的變化有 ４ 種情況：CR、PR、SD 及 PD。CR 為完全緩解；PR 為部分緩解，即目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和≥30%；PD 為疾病進展，即目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和≥20% 或出現新病灶；SD 為疾病穩定，介于 PR 與 PD 之間。
盡管已有證據對肝癌進行分期與治療，但有不少證據的循證級別較低，需要中華醫學會腫瘤學分會、中國抗癌協會肝癌專業委員會等帶領全體肝癌研究者拿出更高證據級別的研究結果來不斷完善與優化中國的肝癌診治規范。
2017 年 6 月 26 日，國家衛生計生委辦公廳發布了《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》[1]（簡稱新版規范），距離《原發性肝癌診療規范（2011 年版）》（簡稱舊版規范）發布已 6 年。新版規范按照湯釗猷院士提出的粗細結合、洋為中用、中國特色和突出重點的修訂原則，由中華醫學會腫瘤學分會主任委員樊嘉教授牽頭及全國多位肝癌研究學者參與，經反復討論修改完成。
新版規范既全面（包括新的進展）又重點突出，其主要更新點和重點在于：① 更強調對肝癌（主要指肝細胞肝癌，后同）高危人群的篩查、早期診斷及早期治療；② 根據我國的臨床實踐經驗的積累和具體國情，首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖；③ 重視綜合治療，如局部治療+局部治療、局部治療聯合全身治療等；④ 引入了肝癌病理診斷規范；⑤ 更新了肝癌治療的療效評估標準，采用修訂后的實體瘤療效評價標準（mRECIST）和歐洲肝病協會（EASL）標準，同時將全身治療如索拉非尼等提前到 Ⅱb 期；⑥ 引入了循證醫學證據級別，以發表的重要文獻為依據進行治療推薦；⑦ 以人為本，如對于晚期原發性肝癌患者，在對癥支持治療的基礎上增加姑息治療和心理疏導，強調患者的生活質量。筆者經反復閱讀與比較，試圖在前 5 個方面表達出新版規范真正的新意與重點。
1 強調對肝癌高危人群篩查，強調早期診斷及早期治療是提高療效的關鍵
對肝癌高危人群進行篩查，有助于早期發現、早期診斷及早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。
肝癌高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、長期酗酒者、非乙醇性脂肪性肝炎者、食用被黃曲霉毒素污染食物的人群、各種原因引起的肝硬變患者、有肝癌家族史的人群等。
篩查方法主要是血甲胎蛋白和肝臟超聲檢查，篩查的頻度為 1 次/6 個月。新版規范認可肝臟超聲造影（CEUS）與 CT 或 MRI 在肝癌診斷中的同等價值，認可甲胎蛋白在肝癌診斷與隨訪中的價值。而美國肝病協會（AASLD）指南[2]與 EASL 指南[3]均不認可甲胎蛋白的價值，也不認可 CEUS 在肝癌診斷中的作用。
早在 1979 年 Tang 等[4]就發表文章認為小肝癌（單個病灶直徑不大于 5 cm 或 2 個病灶直徑相加之和不大于 5 cm）手術切除效果好，后來發表的文獻[5-6]認為符合 Milan 標準的肝癌肝移植預后也好，都奠定了提高肝癌療效的基礎是早期診斷及早期治療。
2 首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖
根據我國的臨床實踐經驗的積累和具體國情，首次推出了中國肝癌臨床分期和治療路線圖。
第一，此次提出的分期與治療路線圖是基于原發性肝癌患者的全身狀況、肝功能、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目及腫瘤大小 6 個層級因素逐一考慮后進行的分期，針對分期再進行治療方法的推薦。此次提出的中國肝癌臨床分期分為 Ⅰ～Ⅳ 期，其中 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期又各分為 a 和 b 2 個亞期，即總共 7 期。此分期的合理性經過了復旦大學中山醫院近 7 000 例肝癌患者的資料驗證，其與巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期及治療路線圖不同，本分期和治療方法選擇時沒有考慮門靜脈高壓的因素，可能是由于中國肝癌患者 70% 左右都伴有肝硬變門靜脈高壓癥的原因。臨床上也證明，經過嚴格評估后，部分伴有肝硬變門靜脈高壓癥的肝癌患者仍然可以承受肝部分切除甚至半肝切除，預后也有一定保障。第二，腫瘤多于 3 個及伴有血管侵犯者經過評估后仍可考慮手術切除。第三，肝移植的指征擴大到加利福尼亞大學（UCSF）標準。第四，把索拉非尼使用指征擴大到 Ⅱb 期，即腫瘤個數達到 4 個時。第五，與其他規范不同，把化療和舒緩療護也在相應的分期中進行了推薦。
3 重視聯合治療與綜合治療，盡量延長患者生存時間
對于 Ⅱb 期和 Ⅲa 期肝癌，若有以下情況也可考慮手術切除：① 腫瘤數目>3 個但腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行手術切除聯合術中消融（如射頻等）方式治療，即切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。② 對于可切除性肝癌伴有左或右門靜脈支癌栓者，可行肝癌切除聯合癌栓整塊切除或加門靜脈取栓術。
對于不可切除肝癌患者，采用肝動脈結扎插管、肝動脈化療栓塞術（TACE）、外放射等治療可能會使腫瘤降期，從而使部分患者獲得手術切除的機會，降期后切除肝癌的患者可能獲得較好的長期生存效果。
對于高危復發者，術后采用 TACE 治療有一定的效果，能發現并控制術后肝內微小殘癌，但仍需循證醫學級別高的研究證實。
對于伴有門靜脈癌栓患者，術后經門靜脈置管化療聯合 TACE，也可延長患者生存。
手術治療、介入治療等可引起病毒復燃，對于查及 HBV-DNA 高復制的肝癌切除術后患者，抗病毒治療可明確降低術后復發，因此，抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程[7]。索拉非尼、胸腺肽 α1、干擾素、槐耳顆粒等對伴有復發高危因素患者也有一定預防復發的作用，但還需循證級別高的研究證實。
4 引入了肝癌病理診斷規范
由叢文銘等牽頭撰寫的《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015 版）》已于 2015 年發表[8]。肝癌病理診斷規范由規范的標本處理、標本取材、病理檢查、病理報告等組成。
4.1 標本處理要點
① 手術醫生應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記并做說明；② 盡可能將腫瘤標本在離體 30 min 內完整送達病理科切開固定；③ 10% 中性甲醛溶液固定 12～24 h。
4.2 標本取材要點
肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域。為此，應采用“7 點”基線取材法，即在腫瘤的 12 點、3 點、6 點和 9 點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按 1∶1 取材；在腫瘤內部至少取材 1 塊；對距腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠癌旁）范圍內的肝組織分別取材 1 塊。鑒于多結節性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外是由肝內轉移引起的衛星結節時，對于單個腫瘤最大直徑≤3 cm 的肝癌，應全部取材檢查。
4.3 病理描述要點
① 大體標本重點描述：腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離、切緣受累情況等。② 顯微鏡下重點描述：肝癌分化程度（采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級分級法），肝癌組織學類型，肝癌特殊細胞類型，腫瘤壞死（如 TACE 治療后），淋巴細胞浸潤，間質纖維化的范圍和程度，肝癌生長方式包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯、衛星結節等。慢性肝病背景評估推薦采用較為簡便的 Scheuer 評分系統和中國慢性病毒性肝炎組織學分級標準。
按照肝癌病理診斷規范，可更多地發現術后復發的高危因素，提高病理診斷報告的質量，滿足臨床醫師更多的關切。已很明確，微血管侵犯和衛星結節是術后復發的高危因素，是選擇治療方案的重要參考依據，應作為常規病理檢查指標。
5 更新了肝癌的療效評價標準
很多原發性肝癌患者或復發性肝癌患者都采用 TACE 或 TACE 加索拉非尼等治療，治療后療效如何，患者是否從抗癌治療中獲益，醫生是否繼續按原方案治療，都需要有較好的療效評價標準。
由于 TACE 和（或）索拉非尼很少能使腫瘤縮小，故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變為基礎的療效評估標準即 mRECIST 標準，即以“存活腫瘤”進行評價。對于免疫治療的評價，可采用免疫相關反應評價標準（immune-related response criteria，irRC）。
根據 mRECIST 評價標準，長期療效指標為患者的總生存時間（overall survival，OS），短期療效以腫瘤的影像學應答和手術至疾病進展時間（time to progression，TTP）來評價。根據 mRECIST 標準，肝癌治療后的變化有 ４ 種情況：CR、PR、SD 及 PD。CR 為完全緩解；PR 為部分緩解，即目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和≥30%；PD 為疾病進展，即目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和≥20% 或出現新病灶；SD 為疾病穩定，介于 PR 與 PD 之間。
盡管已有證據對肝癌進行分期與治療，但有不少證據的循證級別較低，需要中華醫學會腫瘤學分會、中國抗癌協會肝癌專業委員會等帶領全體肝癌研究者拿出更高證據級別的研究結果來不斷完善與優化中國的肝癌診治規范。