引用本文： 楊帥, 劉相良, 李理, 房學東, 馮野. 趨化因子及其受體在胃癌中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(3): 365-371. doi: 10.7507/1007-9424.201708022 復制
胃癌作為常見的消化道惡性腫瘤，其發病率及死亡率在我國均位居惡性腫瘤的第 2 位[1]。對于晚期胃癌患者，盡管采取手術切除、化療、分子靶向等治療能夠延緩疾病進展，但其預后仍較差，其浸潤及遠處轉移在胃癌患者的死因中扮演著重要角色。近年來研究表明，趨化因子及其受體與腫瘤的生長、浸潤及轉移密切相關，尤其是多個趨化因子信號軸在胃癌組織中異常表達。隨著對胃癌分子機制的深入研究，趨化因子及其受體可能為胃癌的治療提供新的策略。鑒于此，現對趨化因子及其受體在胃癌中作用的研究進展作一綜述，以期能為研究者提供趨化因子及其受體在胃癌發展及轉移中研究的理論基礎，為日后胃癌的臨床診治及基礎研究開拓新的思路。
1 趨化因子
趨化因子屬于小分子細胞因子蛋白家族，相對分子質量為（8～10）×103，目前已發現近 50 種趨化因子。所有趨化因子蛋白質序列中基本都有 4 個保守的半胱氨酸，根據前兩個半胱氨酸相對位置的差異，可將其分為 CXC、CC、C 及 CX3C 4 個亞型，這些趨化因子不僅參與組織分化及創傷愈合，而且與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移也密切相關。目前有較多研究發現， CXC、CC 及 CX3C 型與胃癌浸潤及轉移密切相關。
1.1 CXC 型趨化因子
CXC 型趨化因子家族主要包含 17 種趨化因子，分別為 CXCL1～CXCL17，其中的 CXCL1、CXCL5、CXCL8、CXCL12 等趨化因子在胃癌中研究較多，在胃癌細胞的增殖、侵襲及轉移過程中具有促進作用。
1.1.1 CXCL12
CXCL12 又稱為基質細胞衍生因子-1（SDF-1），其相對分子質量為 8×103，由 68 個氨基酸組成，編碼序列位于 10q11.1，存在 SDF-1α 和 SDF-1β 兩種亞型，其生物學功能無明顯差異[2]。CXCL12 在正常人體中有表達，其不僅參與胚胎發育、組織修復，還可介導中性粒細胞、單核細胞、漿細胞等免疫細胞移動，參與機體的免疫功能。CXCL12 在腫瘤患者血清中也有表達且表達水平常不同，其在早期胃癌患者血清中的表達通常與正常人群無異，而其在進展期胃癌患者血清中表達明顯升高[3-4]，參與胃癌的侵襲及轉移，其主要的機制可能為：① CXCL12 可活化 G 蛋白依賴的信號通路，介導腫瘤的遠處轉移。有研究[5]表明，CXCL12/CXCR4 軸主要與磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）亞型 p110β 結合、激活 Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、誘導細胞遷移，mTOR 存在 mTORC1［mLST8、raptor（mTOR 調節相關蛋白）］ 和 mTORC2［mLST8、mSIN1、Rictor（特異組成蛋白）］ 兩種復合體，mTORC1 及 mTORC2 的抑制劑（如 PI-103、PP-242）均能抑制胃癌細胞的趨化活性，但遏制腫瘤細胞遷移主要通過抑制 mTORC1 來實現，這可能與下調 rapter 密切相關，提示可通過抑制 mTOR 通路達到治療 CXCL12 高表達胃癌的作用。② 癌組織中的成纖維細胞作為癌間質的組成部分，對促進癌細胞的生長及轉移具有重要作用。有研究[6-7]表明，癌相關成纖維細胞可分泌 CXCL12，通過整合素 β1/局部黏著斑激酶（FAK）途徑介導腫瘤的惡性浸潤，從而促進胃癌的進展。③ CXCL12 高表達可誘導腫瘤血管生成，促進腫瘤的惡性生長與侵襲。Woo 等[8]的研究表明，胃癌患者血清中 CXCL12和血管內皮生長因子（VEGF）濃度均高于正常人群，提示 CXCL12 與腫瘤血管形成關系密切，但在胃癌中的具體作用尚需進一步探究。④ 腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環境中的炎性細胞群，影響著腫瘤的生長、侵襲及轉移。CXCL12 可通過影響腫瘤相關巨噬細胞的分布促進胃癌的生長與擴散。Park 等[9]發現，CD163+的腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤間質區及浸潤邊緣區的高聚集與腫瘤的大小、浸潤深度、TNM 分期等密切相關，CXCL12 表達在胃癌組織 CD163+的腫瘤相關巨噬細胞的分布上扮演著不可缺少的角色，結果提示，抑制 CXCL12 表達可干擾腫瘤相關巨噬細胞的分布，從而改善腫瘤患者的預后。既往的研究[10]表明，CXCL12 只能與趨化因子受體 CXCR4 結合，現有研究[11]表明，亦可與 CXCR7 結合，其通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路調節腫瘤的侵襲及血管生成。上述研究表明，胃癌可通過癌相關成纖維細胞、mTOR 通路介導腫瘤細胞的侵襲及轉移，而 CXCL12 表達在其中起到了不可或缺的作用。因此，對 CXCL12 的研究能為胃癌的治療提供多種策略。
1.1.2 CXCL8
CXCL8 也稱白細胞介素-8（IL-8），其基因定位于染色體 4q13–q21，其相對分子質量為（8～10）×103。IL-8 -251A/T 的多態性可使胃癌的患病風險增高[12]；IL-8 可由中性粒細胞、單核細胞、內皮細胞等分泌表達，促進炎癥反應。目前研究[13]發現，IL-8 與胃癌的血管形成、生長、轉移等密切相關且常呈過表達，但也有研究[14]報道 IL-8 在胃癌中分泌減少，這種差異可能與種族差異相關。IL-8 促進胃癌的生長及轉移主要通過以下方式實現：① IL-8 可激活 Akt 及 MAPK 途徑調節胃癌細胞的生長。Li 等[15]發現，IL-8 在胃癌間充質干細胞中呈高表達，IL-8 特異性抗體與 IL-8 結合可抑制胃癌細胞 Akt 和 p44/42 MAPK（ERK1/2）的磷酸化，從而抑制胃癌細胞的生長。② IL-8 可與 CXCR1 及 CXCR2 特異性結合，誘導胃癌新生血管的形成。有研究[16]表明，IL-8 可增加 VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR-2 蛋白及相關 mRNA 表達水平，誘導胃癌血管生成，促進腫瘤的血行轉移。③ IL-8 還可介導胃癌的淋巴結轉移，其可上調 mRNA 及 LYVE-1 蛋白的表達，促進淋巴管內皮細胞的生長，誘導腫瘤相關淋巴管生成，促進腫瘤經淋巴結轉移[17]。有文獻[18]報道，IL-8 可介導胃癌細胞對奧沙利鉑的耐藥，但具體機制尚需進一步研究。因此，對 CXCL8 的研究可為胃癌的預防和治療提供新的策略。
1.1.3 CXCL1
CXCL1 也稱生長調節癌基因-1，其定位于染色體 4q21，在巨噬細胞和中性粒細胞中有表達，可參與炎癥、創傷愈合等過程，其在胃癌組織及晚期胃癌患者血漿中呈高水平表達，可與 CXCR2特異性結合，通過多種機制介導胃癌的侵襲及轉移[19]：① CXCL1 通過上調胃癌細胞中 N-Ras、K-Ras 及 STAT3 的表達，調節腫瘤細胞的轉移及侵襲，CXCL1 水平與胃癌的不良預后呈正相關[20]。② CXCL1 可介導胃癌的淋巴結轉移，促進胃癌的進展。胃癌細胞可誘導淋巴管內皮細胞通過核因子-κB 途徑分泌 CXCL1，通過 FAK/ERK1/2-Rho-A 通路及 F-actin 重組或整合素 β1-FAK-Akt 通路誘導基質金屬蛋白酶（MMP）-2/9 表達，以此介導腫瘤的淋巴結轉移[21-22]。③ CXCL1 在胃癌的新生血管形成中也發揮了重要作用。CXCL1 可激活 JAK2-STAT3 通路，增加 VEGF 表達和微血管密度，促進腫瘤的血管生成，介導腫瘤的血行轉移[23]。對 CXCL1/CXCR2 軸在胃癌血行及淋巴結轉移中作用機制的研究，可為胃癌的治療帶來新的途徑。
1.1.4 其他 CXC 型趨化因子
CXCL16、CXCL5、CXCL9 及 CXCL10 作為 CXC 型趨化因子的重要成員在胃癌的進展中也具有推動作用。① CXCL16 以膜結合型和分泌型兩種形式存在，其可與 CXCR6 受體特異性結合，在胃癌發展中具有促進作用。有研究[24]表明，結合型 CXCL16 表達水平與胃癌浸潤與轉移呈負性關系，而可溶性 CXCL16 作用則與之相反。② CXCL5 又稱中性粒細胞活化肽（ENA78），可表達于中性粒細胞、單核細胞等多種細胞表面，可募集中性粒細胞形成腫瘤相關中性粒細胞，參與構成腫瘤炎性微環境，腫瘤相關中性粒細胞在腫瘤中可表現出抑制腫瘤生長和促進腫瘤進展兩種相反的作用，這可能與其在腫瘤中存在 N1 和 N2 表型相關[25]。有研究[26]表明，CXCL5 在胃癌中可促進腫瘤細胞淋巴結轉移。③ CXCL9 和 CXCL10 也與胃癌密切相關。胃癌中 CXCL9 及 CXCL10 基因常呈過表達[18]，胃癌術后患者 CXCL9 和 CXCL10 表達水平明顯下調[27]，但其在胃癌中的具體作用機制尚需進一步研究。
1.2 CC 型趨化因子
CCL1～CCL28 是 CC 型趨化因子的主要成員，其中 CCL2、CCL5、CCL11、CCL22 等廣泛參與胃癌的浸潤及轉移，某些趨化因子還可誘導腫瘤耐藥，輔助判斷患者預后。
1.2.1 MCP-1/CCL2
MCP-1 即單核細胞趨化蛋白-1，屬于 CC 家族趨化因子，相對分子質量約為 8.6×103，由 76 個氨基酸構成。CCL2 是可由單核細胞、成纖維細胞等細胞分泌的炎癥調節因子，其基因定位于染色體 17q11.2。① 相對于 CCL2 野生型 AA 基因攜帶者，CCL2A -2518G 基因多態性（GA+GG）變異型不僅有更高的胃癌易感性，還與胃癌的進展相關[28]。② CCL2 在胃癌中高表達，影響腫瘤的進展及預后。有研究[29]發現，術前胃癌患者血清中 CCL2 水平明顯高于正常健康者并與胃癌患者 T 分期相關，術后 CCL2 高表達常與腫瘤浸潤、淋巴結轉移相伴隨，提示高 CCL2 水平與腫瘤不良預后相關。但 Tas 等[30]的研究結果卻表明，血清 CCL2 水平高低與胃癌患者總生存期無關，CCL2 高表達的患者更易出現化療耐藥，分析出現這種情況可能與以下因素相關：CCL2 過表達可導致轉錄因子 Snail 異常表達，介導胃上皮細胞的上皮間質轉化（EMT）及胃癌進展[31]；CCL2 可誘導單核細胞向腫瘤組織聚集形成腫瘤相關巨噬細胞，通過 STAT 信號通路介導腫瘤耐藥[32]。總之，CCL2 在胃癌中的機制尚待更多研究來明確，對 CCL2 的研究可為胃癌患者化療藥物選擇提供一定指導。
1.2.2 CCL5
CCL5 也稱調節正常 T 細胞表達和分泌的活化因子（RANTES），主要表達于淋巴細胞、巨噬細胞、腎小管上皮細胞等細胞表面，在胃癌組織中也有表達，可與 CCR1、CCR3 及 CCR5 特異性結合，其基因定位于 17q12。① RANTES -403AA 基因多態性是朝鮮男性胃癌的高危因素[33]，但是國人是否存在類似結果尚不確定。② CCL5 可通過腫瘤逃避宿主免疫系統的方式促進腫瘤進展。有研究[34]表明，胃癌細胞可刺激 CD4+T 淋巴細胞分泌 CCL5，而 CCL5 誘導 Fas-FasL 途徑介導 CD8+ T 淋巴細胞凋亡和腫瘤細胞的逃逸。③ 高水平的 CCL5 常預示腫瘤的不良預后。回顧性研究[35]表明，高水平 CCL5 預示著腹膜轉移的存在及較短的生存期。以上研究結果提示，CCL5 既可用于胃癌進展情況及預后的評價，也可成為胃癌治療的靶點。
1.2.3 CCL22
CCL22 主要表達于 T 淋巴細胞、NK 細胞等細胞表面，在胃癌中呈過表達，可與 CCR4 特異性結合，其基因定位于染色體 16q13。CCL22 Ala/Ala 基因型合并幽門螺桿菌感染的非老年男性患者存在胃癌易感性[36]；CCL22 過表達可調節胃癌的微環境及促進胃癌的腹膜轉移[37]；高表達的 CCL22 可募集調節性 T 細胞在腫瘤微環境的聚集，抑制免疫反應，促進腫瘤細胞的生長，并參與介導胃癌的腹膜轉移[38]。有體外研究[39]發現，CCL22 也可在腹膜乳斑巨噬細胞中呈高表達，且可促進癌細胞遷移，在濃度為 10～100 ng/mL 時較顯著；由于乳斑（milky spots）是由巨噬細胞、淋巴細胞等細胞圍繞血管網構成，其在胃癌腹膜轉移中具有重要意義。由此可推測，CCL22 是影響胃癌腹膜轉移及復發轉移的重要因素，但目前相關研究較少，其誘導腹膜轉移的機制尚需進一步探究。
1.2.4 其他 CC 型趨化因子
CCL11、CCL20 及 CCL21 在胃癌的進展中也扮演著積極的角色。CCL20 可表達于淋巴細胞豐富的胃癌中[40]，可與 CCR6 特異性結合，可通過 CrkL（一種銜接蛋白）-ERK1/2-EMT 通路促進胃癌的進展[41]。CCL21、CCL11 與胃癌的淋巴結轉移、不良預后也密切相關[42-43]。對這些 CC 型趨化因子的研究有助于對胃癌機制的深入了解，也能為胃癌的治療提供積極幫助。
1.3 CX3C 型趨化因子
CX3CL1 是 CX3C 型中的唯一成員，以膜結合型和可溶性兩種形式存在，基因定位于染色體 16q13，CX3CR1 為其特異性受體。CX3CL1 可在部分胃癌細胞中高表達，可介導 CD8+ T 細胞及 NK 細胞對腫瘤組織的浸潤，高 CX3CL1 表達的胃癌患者預后更佳[44]；然而有研究[45]發現，CX3CL1 可促進胃癌細胞的增殖和侵襲。上述結果的差異可能與 CX3CL1 的存在形式相關。目前 CX3CL1 在胃癌中的具體機制尚待進一步明確，對其研究有助于對胃癌患者臨床預后的判斷及治療。
2 趨化因子受體
趨化因子受體是Ｇ蛋白偶聯型受體蛋白家族中的成員，具有 7 次跨膜結構。根據與趨化因子亞家族配體結合的不同而將其分為四類：C 型趨化因子受體（XCR）、CC 型趨化因子受體（CCR）、CXC 型趨化因子受體（CXCR）和 CX3C 型趨化因子受體（CX3CR）。趨化因子受體不僅表達于巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞表面，在腫瘤細胞中也表達，趨化因子受體在腫瘤的進展與轉移中發揮重要作用。因缺乏 XCR 與消化道腫瘤關系的研究，XCR 在胃癌中的作用尚不得而知，下面將重點闡述其余 3 種趨化因子受體在胃癌中的作用。
2.1 CXCR
CXCR 包括 7 種 CXC 型趨化因子受體，分別為 CXCR1～CXCR7，其中的 CXCR1、CXCR3、CXCR4、CXCR7 等與胃癌的進展密切相關。
2.1.1 CXCR3
CXCR3 是一種 G 蛋白偶聯趨化因子受體，基因定位于染色體 Xq13，編碼 368 個氨基酸，主要表達于活化的 T 細胞表面，其在多種惡性腫瘤中也有表達，如乳腺癌、結直腸癌、胃癌。CXCR3 主要包括 CXCR3-A、CXCR3-B 及 CXCR3-alt3 種。通常 CXCR3-A 介導增殖、細胞遷移及侵襲，CXCR3-B 介導抗增殖、抗血管生成及促進凋亡[46]，CXCR3-alt 作用仍不明確。CXCR3 在結直腸癌中高表達常預示患者不良預后[47]，而 CXCR3-B 及 CXCR3-A 在胃癌組織中均有過表達，而在胃癌轉移性患者中 CXCR3-B mRNA 表達水平較無轉移患者明顯下調，高 CXCR3-B 表達患者有更長的生存期[48]，結果提示，CXCR3-B 表達具有抗腫瘤作用，可作為評價胃癌良性預后的指標。然而 Zhou 等[49]的研究結果卻表明，CXCR3 過表達多與腫瘤的淋巴結轉移、血管侵襲及不良預后相伴隨，CXCL10 與 CXCR3 結合可激活 PI3K/Akt 通路，促進 MMP-2、MMP-9 分泌及細胞外基質成分降解，誘導腫瘤細胞的侵襲及轉移。上述結論的差異可能與樣本量、腫瘤分期等相關，CXCR3 對于胃癌治療和預后的指向意義有待于更多臨床研究去證實。
2.1.2 CXCR4
CXCR4 基因定位于染色體 2q21，由 352 個氨基酸構成。① CXCR4 高表達與腫瘤的侵襲及腫瘤不良預后相關，但高 CXCR4 核定位表達對于腫瘤預后的影響還存在爭議[50-51]，這可能與樣本量、地區差異等相關。② 腫瘤臨床病理分期越晚，CXCR4 表達水平越高[52]，推斷其對胃癌組織中 CXCR4 表達的檢測可能對術前胃癌分期有所幫助。③CXCR4 的過表達還與化療的療效相關。有研究[53]表明，CXCR4 表達陽性的胃食管結合部癌患者應用順鉑+亞葉酸鈣方案化療的總生存期獲益，奧沙利鉑+亞葉酸鈣方案對 CXCR4 表達陰性患者效果更佳，這可能與 CXCL12-CXCR4 軸可誘導 ERKs 磷酸化而順鉑的生物活性在一定程度上依賴 ERK 的激活所致，提示對 CXCR4 的研究對未來化療的選擇具有一定的指導意義。目前體外試驗[54-55]發現，小分子抑制劑 AMD3100、12G5 單克隆抗體可抑制 CXCL12/CXCR4 軸，從而抑制胃癌細胞的生長及侵襲，未來在胃癌的治療上可能有良好的應用前景。
2.1.3 CXCR7
CXCR7 可表達于活化的內皮細胞、淋巴細胞、胎肝細胞等細胞表面，而在胃癌中 CXCR7 呈過表達，胃癌中 CXCR7 mRNA 高表達預示著腫瘤的不良預后[56]。CXCR7 可以通過趨化血管內皮細胞的聚集，誘導毛細血管發生的方式，促進腫瘤的生長及轉移。有研究[57]表明，CXCR7 不僅能影響 CXCL12 誘導癌細胞的增殖、黏附及侵襲，與 CXL12 作用還能促進 VEGF 的分泌，而用 CXCR7 shRNA 轉染胃癌細胞，可特異性下調 CXCR7 表達，進而抑制腫瘤細胞的生長。上述研究結果提示，干擾 CXCR7 誘導的腫瘤微血管形成途徑可為腫瘤治療提供新的方式，目前暫無 CXCR7 相關的藥物報道。
2.1.4 CXCR1
CXCR1 基因定位于染色體 2q35，可促進胃癌細胞的增殖及轉移。有研究[58]表明，應用 CXCR1 shRNA 轉染胃癌細胞，可抑制 Akt 及 ERK1/2 磷酸化，下調細胞周期蛋白 D1、表皮生長因子受體（EGFR）、VEGF、MMP-9、MMP-2 及 Bcl-2，上調 Bax 和 E-鈣黏蛋白表達，抑制胃癌細胞的增殖，其表達水平與胃癌患者預后也相關。有研究[59]表明，CXCR1 高表達的中晚期（TNM 分期 Ⅱ～Ⅲ 期）胃癌患者預后常較差，而 TNM Ⅱ 期 CXCR1 高表達患者術后能從以 5-氟尿嘧啶為基礎的化療中明顯獲益，這可能與 5-氟尿嘧啶類藥物能抑制 STAT 信號通路活化相關，提示 CXCR1 高表達與腫瘤 TNM 分期結合可對胃癌的預后做更好的評估，對 CXCR1 的研究也可為胃癌化療方案的選擇提供依據。
2.1.5 其他 CXCR
CXCR2、CXCR6 等作為 CXC 型趨化因子受體的重要成員，也參與胃癌的浸潤及轉移。CXCR2 及 CXCR6 在腫瘤的浸潤及轉移中均發揮著重要作用，下調 CXCR2 表達可降低 Ets-1、SRC-1、JNK 蛋白表達及 c-Jun 與 ERK1/2 的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的侵襲及轉移[60]。而阻斷 CXCR6 表達可阻滯 Akt 通路及下調 MMP-9 表達，抑制腫瘤細胞的轉移及侵襲[61]。
2.2 CCR
CCR 有 10 種不同的受體，分別為 CCR1～CCR10，目前發現 CCR4、CCR5、CCR6 及 CCR7 參與了胃癌的進展。
2.2.1 CCR7
在健康人體中，CCR7 主要在 T 細胞及成熟的樹突狀細胞中表達，在胃癌組織中也有表達，CCR7 的高表達可能與 Dicer1 基因表達下調導致 Let-7a miRNA 表達缺失有關[62]。CCR7 可通過多種方式介導 EMT 促進腫瘤轉移。有研究[63-64]表明，CCR7 不僅可與核因子-κB 信號通路交聯介導轉化生長因子 β1 誘導 EMT 及促進淋巴結轉移，而且還可通過上調 Snail 誘導 EMT，導致 G1/S 期細胞遷徙，推測 CCR7 是胃癌發生、發展及轉移的促進因素，與不良預后有關，其高表達患者生存期較短[65]。因此，CCR7 可作為評價胃癌預后的指標及藥物治療的靶點。
2.2.2 CCR4
CCR4 是 CC 家族中的一種 G 蛋白偶聯受體，在胃癌細胞中呈過表達[66]，腫瘤壞死因子-α 可介導激活核因子-κB 上調胃癌中 CCR4 水平，高水平 CCR4 既可抑制 Th1 分泌干擾素-γ，促進 Th2 表達 IL-10，誘導 Th1/Th2 免疫反應轉化，也可抑制 CD56+NK 細胞胞內顆粒酶 A 表達，削減 NK 細胞免疫監視作用，從而抑制免疫系統對腫瘤的清除[67]。CCR4 在無淋巴結轉移（pN0）胃癌患者中異常表達提示 CCR4 有可能作為胃癌檢測的標志物[68]。
2.2.3 其他 CCR
與胃癌的進展存在關聯的 CCR 還包括 CCR5、CCR6 等，CCR5、CCR6 在胃癌中均有不同程度的表達，其高水平表達與腫瘤的侵襲、轉移、復發等密切相關[69-70]。
2.3 CX3CR
CX3CR1 是 CX3C 家族中的一種 G 蛋白偶聯受體，CX3CR1 在胃癌及正常胃組織均有表達，正常胃組織中適量的 CX3CR1 表達有利于組織修復，而胃癌中 CX3CR1 的過量表達可促進癌細胞的增殖及轉移[43]。CX3CR1 在胃癌進展中扮演的角色及其相關機制尚需進一步探究。
3 展望
趨化因子及其受體不僅參與機體組織的分化、發育以及炎癥反應，對胃癌的發生、發展也能產生重要影響。有部分趨化因子可由腫瘤細胞本身或間質細胞分泌，作用于機體腫瘤細胞及非腫瘤細胞，通過多種途徑介導腫瘤細胞的增殖及轉移，一方面，趨化因子及其受體可促進胃癌實質細胞的增殖；另一方面，趨化因子可以影響胃癌間質細胞，誘導胃癌的侵襲及轉移；此外，其還能趨化髓源性抑制細胞間接促進胃癌的生長。另有部分趨化因子也可介導 T 淋巴細胞、NK 細胞對腫瘤細胞的殺傷，抑制胃癌的進展。因此，對趨化因子及其受體的調節可能成為胃癌特異性治療的一種策略。趨化因子在未來不僅可輔助胃癌診斷、判斷患者預后，更可成為胃癌生物治療的干預靶點。但趨化因子及其受體在免疫反應及胃癌發展中存在極其復雜且密切的聯系，尚需進一步探究其分子機制。
胃癌作為常見的消化道惡性腫瘤，其發病率及死亡率在我國均位居惡性腫瘤的第 2 位[1]。對于晚期胃癌患者，盡管采取手術切除、化療、分子靶向等治療能夠延緩疾病進展，但其預后仍較差，其浸潤及遠處轉移在胃癌患者的死因中扮演著重要角色。近年來研究表明，趨化因子及其受體與腫瘤的生長、浸潤及轉移密切相關，尤其是多個趨化因子信號軸在胃癌組織中異常表達。隨著對胃癌分子機制的深入研究，趨化因子及其受體可能為胃癌的治療提供新的策略。鑒于此，現對趨化因子及其受體在胃癌中作用的研究進展作一綜述，以期能為研究者提供趨化因子及其受體在胃癌發展及轉移中研究的理論基礎，為日后胃癌的臨床診治及基礎研究開拓新的思路。
1 趨化因子
趨化因子屬于小分子細胞因子蛋白家族，相對分子質量為（8～10）×103，目前已發現近 50 種趨化因子。所有趨化因子蛋白質序列中基本都有 4 個保守的半胱氨酸，根據前兩個半胱氨酸相對位置的差異，可將其分為 CXC、CC、C 及 CX3C 4 個亞型，這些趨化因子不僅參與組織分化及創傷愈合，而且與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移也密切相關。目前有較多研究發現， CXC、CC 及 CX3C 型與胃癌浸潤及轉移密切相關。
1.1 CXC 型趨化因子
CXC 型趨化因子家族主要包含 17 種趨化因子，分別為 CXCL1～CXCL17，其中的 CXCL1、CXCL5、CXCL8、CXCL12 等趨化因子在胃癌中研究較多，在胃癌細胞的增殖、侵襲及轉移過程中具有促進作用。
1.1.1 CXCL12
CXCL12 又稱為基質細胞衍生因子-1（SDF-1），其相對分子質量為 8×103，由 68 個氨基酸組成，編碼序列位于 10q11.1，存在 SDF-1α 和 SDF-1β 兩種亞型，其生物學功能無明顯差異[2]。CXCL12 在正常人體中有表達，其不僅參與胚胎發育、組織修復，還可介導中性粒細胞、單核細胞、漿細胞等免疫細胞移動，參與機體的免疫功能。CXCL12 在腫瘤患者血清中也有表達且表達水平常不同，其在早期胃癌患者血清中的表達通常與正常人群無異，而其在進展期胃癌患者血清中表達明顯升高[3-4]，參與胃癌的侵襲及轉移，其主要的機制可能為：① CXCL12 可活化 G 蛋白依賴的信號通路，介導腫瘤的遠處轉移。有研究[5]表明，CXCL12/CXCR4 軸主要與磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）亞型 p110β 結合、激活 Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、誘導細胞遷移，mTOR 存在 mTORC1［mLST8、raptor（mTOR 調節相關蛋白）］ 和 mTORC2［mLST8、mSIN1、Rictor（特異組成蛋白）］ 兩種復合體，mTORC1 及 mTORC2 的抑制劑（如 PI-103、PP-242）均能抑制胃癌細胞的趨化活性，但遏制腫瘤細胞遷移主要通過抑制 mTORC1 來實現，這可能與下調 rapter 密切相關，提示可通過抑制 mTOR 通路達到治療 CXCL12 高表達胃癌的作用。② 癌組織中的成纖維細胞作為癌間質的組成部分，對促進癌細胞的生長及轉移具有重要作用。有研究[6-7]表明，癌相關成纖維細胞可分泌 CXCL12，通過整合素 β1/局部黏著斑激酶（FAK）途徑介導腫瘤的惡性浸潤，從而促進胃癌的進展。③ CXCL12 高表達可誘導腫瘤血管生成，促進腫瘤的惡性生長與侵襲。Woo 等[8]的研究表明，胃癌患者血清中 CXCL12和血管內皮生長因子（VEGF）濃度均高于正常人群，提示 CXCL12 與腫瘤血管形成關系密切，但在胃癌中的具體作用尚需進一步探究。④ 腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環境中的炎性細胞群，影響著腫瘤的生長、侵襲及轉移。CXCL12 可通過影響腫瘤相關巨噬細胞的分布促進胃癌的生長與擴散。Park 等[9]發現，CD163+的腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤間質區及浸潤邊緣區的高聚集與腫瘤的大小、浸潤深度、TNM 分期等密切相關，CXCL12 表達在胃癌組織 CD163+的腫瘤相關巨噬細胞的分布上扮演著不可缺少的角色，結果提示，抑制 CXCL12 表達可干擾腫瘤相關巨噬細胞的分布，從而改善腫瘤患者的預后。既往的研究[10]表明，CXCL12 只能與趨化因子受體 CXCR4 結合，現有研究[11]表明，亦可與 CXCR7 結合，其通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路調節腫瘤的侵襲及血管生成。上述研究表明，胃癌可通過癌相關成纖維細胞、mTOR 通路介導腫瘤細胞的侵襲及轉移，而 CXCL12 表達在其中起到了不可或缺的作用。因此，對 CXCL12 的研究能為胃癌的治療提供多種策略。
1.1.2 CXCL8
CXCL8 也稱白細胞介素-8（IL-8），其基因定位于染色體 4q13–q21，其相對分子質量為（8～10）×103。IL-8 -251A/T 的多態性可使胃癌的患病風險增高[12]；IL-8 可由中性粒細胞、單核細胞、內皮細胞等分泌表達，促進炎癥反應。目前研究[13]發現，IL-8 與胃癌的血管形成、生長、轉移等密切相關且常呈過表達，但也有研究[14]報道 IL-8 在胃癌中分泌減少，這種差異可能與種族差異相關。IL-8 促進胃癌的生長及轉移主要通過以下方式實現：① IL-8 可激活 Akt 及 MAPK 途徑調節胃癌細胞的生長。Li 等[15]發現，IL-8 在胃癌間充質干細胞中呈高表達，IL-8 特異性抗體與 IL-8 結合可抑制胃癌細胞 Akt 和 p44/42 MAPK（ERK1/2）的磷酸化，從而抑制胃癌細胞的生長。② IL-8 可與 CXCR1 及 CXCR2 特異性結合，誘導胃癌新生血管的形成。有研究[16]表明，IL-8 可增加 VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR-2 蛋白及相關 mRNA 表達水平，誘導胃癌血管生成，促進腫瘤的血行轉移。③ IL-8 還可介導胃癌的淋巴結轉移，其可上調 mRNA 及 LYVE-1 蛋白的表達，促進淋巴管內皮細胞的生長，誘導腫瘤相關淋巴管生成，促進腫瘤經淋巴結轉移[17]。有文獻[18]報道，IL-8 可介導胃癌細胞對奧沙利鉑的耐藥，但具體機制尚需進一步研究。因此，對 CXCL8 的研究可為胃癌的預防和治療提供新的策略。
1.1.3 CXCL1
CXCL1 也稱生長調節癌基因-1，其定位于染色體 4q21，在巨噬細胞和中性粒細胞中有表達，可參與炎癥、創傷愈合等過程，其在胃癌組織及晚期胃癌患者血漿中呈高水平表達，可與 CXCR2特異性結合，通過多種機制介導胃癌的侵襲及轉移[19]：① CXCL1 通過上調胃癌細胞中 N-Ras、K-Ras 及 STAT3 的表達，調節腫瘤細胞的轉移及侵襲，CXCL1 水平與胃癌的不良預后呈正相關[20]。② CXCL1 可介導胃癌的淋巴結轉移，促進胃癌的進展。胃癌細胞可誘導淋巴管內皮細胞通過核因子-κB 途徑分泌 CXCL1，通過 FAK/ERK1/2-Rho-A 通路及 F-actin 重組或整合素 β1-FAK-Akt 通路誘導基質金屬蛋白酶（MMP）-2/9 表達，以此介導腫瘤的淋巴結轉移[21-22]。③ CXCL1 在胃癌的新生血管形成中也發揮了重要作用。CXCL1 可激活 JAK2-STAT3 通路，增加 VEGF 表達和微血管密度，促進腫瘤的血管生成，介導腫瘤的血行轉移[23]。對 CXCL1/CXCR2 軸在胃癌血行及淋巴結轉移中作用機制的研究，可為胃癌的治療帶來新的途徑。
1.1.4 其他 CXC 型趨化因子
CXCL16、CXCL5、CXCL9 及 CXCL10 作為 CXC 型趨化因子的重要成員在胃癌的進展中也具有推動作用。① CXCL16 以膜結合型和分泌型兩種形式存在，其可與 CXCR6 受體特異性結合，在胃癌發展中具有促進作用。有研究[24]表明，結合型 CXCL16 表達水平與胃癌浸潤與轉移呈負性關系，而可溶性 CXCL16 作用則與之相反。② CXCL5 又稱中性粒細胞活化肽（ENA78），可表達于中性粒細胞、單核細胞等多種細胞表面，可募集中性粒細胞形成腫瘤相關中性粒細胞，參與構成腫瘤炎性微環境，腫瘤相關中性粒細胞在腫瘤中可表現出抑制腫瘤生長和促進腫瘤進展兩種相反的作用，這可能與其在腫瘤中存在 N1 和 N2 表型相關[25]。有研究[26]表明，CXCL5 在胃癌中可促進腫瘤細胞淋巴結轉移。③ CXCL9 和 CXCL10 也與胃癌密切相關。胃癌中 CXCL9 及 CXCL10 基因常呈過表達[18]，胃癌術后患者 CXCL9 和 CXCL10 表達水平明顯下調[27]，但其在胃癌中的具體作用機制尚需進一步研究。
1.2 CC 型趨化因子
CCL1～CCL28 是 CC 型趨化因子的主要成員，其中 CCL2、CCL5、CCL11、CCL22 等廣泛參與胃癌的浸潤及轉移，某些趨化因子還可誘導腫瘤耐藥，輔助判斷患者預后。
1.2.1 MCP-1/CCL2
MCP-1 即單核細胞趨化蛋白-1，屬于 CC 家族趨化因子，相對分子質量約為 8.6×103，由 76 個氨基酸構成。CCL2 是可由單核細胞、成纖維細胞等細胞分泌的炎癥調節因子，其基因定位于染色體 17q11.2。① 相對于 CCL2 野生型 AA 基因攜帶者，CCL2A -2518G 基因多態性（GA+GG）變異型不僅有更高的胃癌易感性，還與胃癌的進展相關[28]。② CCL2 在胃癌中高表達，影響腫瘤的進展及預后。有研究[29]發現，術前胃癌患者血清中 CCL2 水平明顯高于正常健康者并與胃癌患者 T 分期相關，術后 CCL2 高表達常與腫瘤浸潤、淋巴結轉移相伴隨，提示高 CCL2 水平與腫瘤不良預后相關。但 Tas 等[30]的研究結果卻表明，血清 CCL2 水平高低與胃癌患者總生存期無關，CCL2 高表達的患者更易出現化療耐藥，分析出現這種情況可能與以下因素相關：CCL2 過表達可導致轉錄因子 Snail 異常表達，介導胃上皮細胞的上皮間質轉化（EMT）及胃癌進展[31]；CCL2 可誘導單核細胞向腫瘤組織聚集形成腫瘤相關巨噬細胞，通過 STAT 信號通路介導腫瘤耐藥[32]。總之，CCL2 在胃癌中的機制尚待更多研究來明確，對 CCL2 的研究可為胃癌患者化療藥物選擇提供一定指導。
1.2.2 CCL5
CCL5 也稱調節正常 T 細胞表達和分泌的活化因子（RANTES），主要表達于淋巴細胞、巨噬細胞、腎小管上皮細胞等細胞表面，在胃癌組織中也有表達，可與 CCR1、CCR3 及 CCR5 特異性結合，其基因定位于 17q12。① RANTES -403AA 基因多態性是朝鮮男性胃癌的高危因素[33]，但是國人是否存在類似結果尚不確定。② CCL5 可通過腫瘤逃避宿主免疫系統的方式促進腫瘤進展。有研究[34]表明，胃癌細胞可刺激 CD4+T 淋巴細胞分泌 CCL5，而 CCL5 誘導 Fas-FasL 途徑介導 CD8+ T 淋巴細胞凋亡和腫瘤細胞的逃逸。③ 高水平的 CCL5 常預示腫瘤的不良預后。回顧性研究[35]表明，高水平 CCL5 預示著腹膜轉移的存在及較短的生存期。以上研究結果提示，CCL5 既可用于胃癌進展情況及預后的評價，也可成為胃癌治療的靶點。
1.2.3 CCL22
CCL22 主要表達于 T 淋巴細胞、NK 細胞等細胞表面，在胃癌中呈過表達，可與 CCR4 特異性結合，其基因定位于染色體 16q13。CCL22 Ala/Ala 基因型合并幽門螺桿菌感染的非老年男性患者存在胃癌易感性[36]；CCL22 過表達可調節胃癌的微環境及促進胃癌的腹膜轉移[37]；高表達的 CCL22 可募集調節性 T 細胞在腫瘤微環境的聚集，抑制免疫反應，促進腫瘤細胞的生長，并參與介導胃癌的腹膜轉移[38]。有體外研究[39]發現，CCL22 也可在腹膜乳斑巨噬細胞中呈高表達，且可促進癌細胞遷移，在濃度為 10～100 ng/mL 時較顯著；由于乳斑（milky spots）是由巨噬細胞、淋巴細胞等細胞圍繞血管網構成，其在胃癌腹膜轉移中具有重要意義。由此可推測，CCL22 是影響胃癌腹膜轉移及復發轉移的重要因素，但目前相關研究較少，其誘導腹膜轉移的機制尚需進一步探究。
1.2.4 其他 CC 型趨化因子
CCL11、CCL20 及 CCL21 在胃癌的進展中也扮演著積極的角色。CCL20 可表達于淋巴細胞豐富的胃癌中[40]，可與 CCR6 特異性結合，可通過 CrkL（一種銜接蛋白）-ERK1/2-EMT 通路促進胃癌的進展[41]。CCL21、CCL11 與胃癌的淋巴結轉移、不良預后也密切相關[42-43]。對這些 CC 型趨化因子的研究有助于對胃癌機制的深入了解，也能為胃癌的治療提供積極幫助。
1.3 CX3C 型趨化因子
CX3CL1 是 CX3C 型中的唯一成員，以膜結合型和可溶性兩種形式存在，基因定位于染色體 16q13，CX3CR1 為其特異性受體。CX3CL1 可在部分胃癌細胞中高表達，可介導 CD8+ T 細胞及 NK 細胞對腫瘤組織的浸潤，高 CX3CL1 表達的胃癌患者預后更佳[44]；然而有研究[45]發現，CX3CL1 可促進胃癌細胞的增殖和侵襲。上述結果的差異可能與 CX3CL1 的存在形式相關。目前 CX3CL1 在胃癌中的具體機制尚待進一步明確，對其研究有助于對胃癌患者臨床預后的判斷及治療。
2 趨化因子受體
趨化因子受體是Ｇ蛋白偶聯型受體蛋白家族中的成員，具有 7 次跨膜結構。根據與趨化因子亞家族配體結合的不同而將其分為四類：C 型趨化因子受體（XCR）、CC 型趨化因子受體（CCR）、CXC 型趨化因子受體（CXCR）和 CX3C 型趨化因子受體（CX3CR）。趨化因子受體不僅表達于巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞表面，在腫瘤細胞中也表達，趨化因子受體在腫瘤的進展與轉移中發揮重要作用。因缺乏 XCR 與消化道腫瘤關系的研究，XCR 在胃癌中的作用尚不得而知，下面將重點闡述其余 3 種趨化因子受體在胃癌中的作用。
2.1 CXCR
CXCR 包括 7 種 CXC 型趨化因子受體，分別為 CXCR1～CXCR7，其中的 CXCR1、CXCR3、CXCR4、CXCR7 等與胃癌的進展密切相關。
2.1.1 CXCR3
CXCR3 是一種 G 蛋白偶聯趨化因子受體，基因定位于染色體 Xq13，編碼 368 個氨基酸，主要表達于活化的 T 細胞表面，其在多種惡性腫瘤中也有表達，如乳腺癌、結直腸癌、胃癌。CXCR3 主要包括 CXCR3-A、CXCR3-B 及 CXCR3-alt3 種。通常 CXCR3-A 介導增殖、細胞遷移及侵襲，CXCR3-B 介導抗增殖、抗血管生成及促進凋亡[46]，CXCR3-alt 作用仍不明確。CXCR3 在結直腸癌中高表達常預示患者不良預后[47]，而 CXCR3-B 及 CXCR3-A 在胃癌組織中均有過表達，而在胃癌轉移性患者中 CXCR3-B mRNA 表達水平較無轉移患者明顯下調，高 CXCR3-B 表達患者有更長的生存期[48]，結果提示，CXCR3-B 表達具有抗腫瘤作用，可作為評價胃癌良性預后的指標。然而 Zhou 等[49]的研究結果卻表明，CXCR3 過表達多與腫瘤的淋巴結轉移、血管侵襲及不良預后相伴隨，CXCL10 與 CXCR3 結合可激活 PI3K/Akt 通路，促進 MMP-2、MMP-9 分泌及細胞外基質成分降解，誘導腫瘤細胞的侵襲及轉移。上述結論的差異可能與樣本量、腫瘤分期等相關，CXCR3 對于胃癌治療和預后的指向意義有待于更多臨床研究去證實。
2.1.2 CXCR4
CXCR4 基因定位于染色體 2q21，由 352 個氨基酸構成。① CXCR4 高表達與腫瘤的侵襲及腫瘤不良預后相關，但高 CXCR4 核定位表達對于腫瘤預后的影響還存在爭議[50-51]，這可能與樣本量、地區差異等相關。② 腫瘤臨床病理分期越晚，CXCR4 表達水平越高[52]，推斷其對胃癌組織中 CXCR4 表達的檢測可能對術前胃癌分期有所幫助。③CXCR4 的過表達還與化療的療效相關。有研究[53]表明，CXCR4 表達陽性的胃食管結合部癌患者應用順鉑+亞葉酸鈣方案化療的總生存期獲益，奧沙利鉑+亞葉酸鈣方案對 CXCR4 表達陰性患者效果更佳，這可能與 CXCL12-CXCR4 軸可誘導 ERKs 磷酸化而順鉑的生物活性在一定程度上依賴 ERK 的激活所致，提示對 CXCR4 的研究對未來化療的選擇具有一定的指導意義。目前體外試驗[54-55]發現，小分子抑制劑 AMD3100、12G5 單克隆抗體可抑制 CXCL12/CXCR4 軸，從而抑制胃癌細胞的生長及侵襲，未來在胃癌的治療上可能有良好的應用前景。
2.1.3 CXCR7
CXCR7 可表達于活化的內皮細胞、淋巴細胞、胎肝細胞等細胞表面，而在胃癌中 CXCR7 呈過表達，胃癌中 CXCR7 mRNA 高表達預示著腫瘤的不良預后[56]。CXCR7 可以通過趨化血管內皮細胞的聚集，誘導毛細血管發生的方式，促進腫瘤的生長及轉移。有研究[57]表明，CXCR7 不僅能影響 CXCL12 誘導癌細胞的增殖、黏附及侵襲，與 CXL12 作用還能促進 VEGF 的分泌，而用 CXCR7 shRNA 轉染胃癌細胞，可特異性下調 CXCR7 表達，進而抑制腫瘤細胞的生長。上述研究結果提示，干擾 CXCR7 誘導的腫瘤微血管形成途徑可為腫瘤治療提供新的方式，目前暫無 CXCR7 相關的藥物報道。
2.1.4 CXCR1
CXCR1 基因定位于染色體 2q35，可促進胃癌細胞的增殖及轉移。有研究[58]表明，應用 CXCR1 shRNA 轉染胃癌細胞，可抑制 Akt 及 ERK1/2 磷酸化，下調細胞周期蛋白 D1、表皮生長因子受體（EGFR）、VEGF、MMP-9、MMP-2 及 Bcl-2，上調 Bax 和 E-鈣黏蛋白表達，抑制胃癌細胞的增殖，其表達水平與胃癌患者預后也相關。有研究[59]表明，CXCR1 高表達的中晚期（TNM 分期 Ⅱ～Ⅲ 期）胃癌患者預后常較差，而 TNM Ⅱ 期 CXCR1 高表達患者術后能從以 5-氟尿嘧啶為基礎的化療中明顯獲益，這可能與 5-氟尿嘧啶類藥物能抑制 STAT 信號通路活化相關，提示 CXCR1 高表達與腫瘤 TNM 分期結合可對胃癌的預后做更好的評估，對 CXCR1 的研究也可為胃癌化療方案的選擇提供依據。
2.1.5 其他 CXCR
CXCR2、CXCR6 等作為 CXC 型趨化因子受體的重要成員，也參與胃癌的浸潤及轉移。CXCR2 及 CXCR6 在腫瘤的浸潤及轉移中均發揮著重要作用，下調 CXCR2 表達可降低 Ets-1、SRC-1、JNK 蛋白表達及 c-Jun 與 ERK1/2 的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的侵襲及轉移[60]。而阻斷 CXCR6 表達可阻滯 Akt 通路及下調 MMP-9 表達，抑制腫瘤細胞的轉移及侵襲[61]。
2.2 CCR
CCR 有 10 種不同的受體，分別為 CCR1～CCR10，目前發現 CCR4、CCR5、CCR6 及 CCR7 參與了胃癌的進展。
2.2.1 CCR7
在健康人體中，CCR7 主要在 T 細胞及成熟的樹突狀細胞中表達，在胃癌組織中也有表達，CCR7 的高表達可能與 Dicer1 基因表達下調導致 Let-7a miRNA 表達缺失有關[62]。CCR7 可通過多種方式介導 EMT 促進腫瘤轉移。有研究[63-64]表明，CCR7 不僅可與核因子-κB 信號通路交聯介導轉化生長因子 β1 誘導 EMT 及促進淋巴結轉移，而且還可通過上調 Snail 誘導 EMT，導致 G1/S 期細胞遷徙，推測 CCR7 是胃癌發生、發展及轉移的促進因素，與不良預后有關，其高表達患者生存期較短[65]。因此，CCR7 可作為評價胃癌預后的指標及藥物治療的靶點。
2.2.2 CCR4
CCR4 是 CC 家族中的一種 G 蛋白偶聯受體，在胃癌細胞中呈過表達[66]，腫瘤壞死因子-α 可介導激活核因子-κB 上調胃癌中 CCR4 水平，高水平 CCR4 既可抑制 Th1 分泌干擾素-γ，促進 Th2 表達 IL-10，誘導 Th1/Th2 免疫反應轉化，也可抑制 CD56+NK 細胞胞內顆粒酶 A 表達，削減 NK 細胞免疫監視作用，從而抑制免疫系統對腫瘤的清除[67]。CCR4 在無淋巴結轉移（pN0）胃癌患者中異常表達提示 CCR4 有可能作為胃癌檢測的標志物[68]。
2.2.3 其他 CCR
與胃癌的進展存在關聯的 CCR 還包括 CCR5、CCR6 等，CCR5、CCR6 在胃癌中均有不同程度的表達，其高水平表達與腫瘤的侵襲、轉移、復發等密切相關[69-70]。
2.3 CX3CR
CX3CR1 是 CX3C 家族中的一種 G 蛋白偶聯受體，CX3CR1 在胃癌及正常胃組織均有表達，正常胃組織中適量的 CX3CR1 表達有利于組織修復，而胃癌中 CX3CR1 的過量表達可促進癌細胞的增殖及轉移[43]。CX3CR1 在胃癌進展中扮演的角色及其相關機制尚需進一步探究。
3 展望
趨化因子及其受體不僅參與機體組織的分化、發育以及炎癥反應，對胃癌的發生、發展也能產生重要影響。有部分趨化因子可由腫瘤細胞本身或間質細胞分泌，作用于機體腫瘤細胞及非腫瘤細胞，通過多種途徑介導腫瘤細胞的增殖及轉移，一方面，趨化因子及其受體可促進胃癌實質細胞的增殖；另一方面，趨化因子可以影響胃癌間質細胞，誘導胃癌的侵襲及轉移；此外，其還能趨化髓源性抑制細胞間接促進胃癌的生長。另有部分趨化因子也可介導 T 淋巴細胞、NK 細胞對腫瘤細胞的殺傷，抑制胃癌的進展。因此，對趨化因子及其受體的調節可能成為胃癌特異性治療的一種策略。趨化因子在未來不僅可輔助胃癌診斷、判斷患者預后，更可成為胃癌生物治療的干預靶點。但趨化因子及其受體在免疫反應及胃癌發展中存在極其復雜且密切的聯系，尚需進一步探究其分子機制。