引用本文: 程若川, 劉文. 再次手術中央區淋巴結清掃中甲狀旁腺保護的難點及策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1173-1179. doi: 10.7507/1007-9424.201707100 復制
甲狀腺癌的發病率逐年增長,據 2017 年國家癌癥中心[1]發布的最新數據顯示,甲狀腺癌的發病率已位居中國女性癌癥發病率的第 5 位,社會及人群關注度也隨之升高。因其行為學表現為惰性,絕大多數患者均能獲得良好的預后和遠期生存,但甲狀腺癌常見的中央區淋巴結復發和此區再次手術中面臨的并發癥風險,仍是困擾醫患雙方的重要問題。隨著直視微創與術中神經監測技術的普及,再次手術中喉返神經損傷已得到較好地解決,而甲狀旁腺損傷的防范仍是目前的難點和造成醫患糾紛的主要原因之一。術后甲狀旁腺功能減退可表現出與低血鈣相關的神經肌肉應激性增加、神經系統異常、外胚層組織營養變性、骨骼改變、胃腸道征象、心血管異常、轉移性鈣化等癥狀和體征,患者的生活質量降低,嚴重者可喪失勞動力、構成傷殘。現結合筆者所在單位經驗和文獻報道,對再次手術中央區淋巴結清掃(reoperation for central lymph node dissection,re-CLND)中甲狀旁腺保護的難點及應對策略進行分析與闡述。
1 再次手術原因分析及對甲狀旁腺的影響
初始治療中不規范的手術方式是癌復發(殘留)和再次手術的主要因素。目前,國內外指南[2-4]多推薦對甲狀腺癌患者施行單側腺葉切除或全甲狀腺切除,擯棄部分切除術和包塊摘除術。但國內大量關于甲狀腺癌再次手術的文獻報道[5-11]中,患者初次手術多在基層醫院完成,部分切除術、包塊摘除術等不規范術式占 41.2%~87.5%,殘癌率(包括癌殘余或殘余甲狀腺復發)為 25.8%~66.3%。2007 年 1 月至 2016 年 6 月期間于筆者所在醫院接受甲狀腺再次手術的患者中,不規范術式占比達 52.7%(147/279),有 63.9% 的初次手術在基層醫院完成。盡管中國分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)指南已推行了 5 年,國內專家學者也致力于規范化推廣,但受地區或個人診治理念和技術差異的影響,首次手術時選擇不規范術式的比例并未有明顯改善。我國現階段的醫療水平決定了大多數患者的初診是在基層醫院,這也提示各地學者應在基層甲狀腺醫生的規范化宣傳培訓中有更多投入。
文獻[12-15]報道,甲狀旁腺意外切除率為 15%~31%(包含各類術式)。近期一項關于中央區淋巴結清掃(central lymph node dissection,CLND)的前瞻性研究[16]納入了 170 例甲狀腺手術患者,結果意外切除率為 27.6%,整枚甲狀旁腺意外切除 33 例,部分甲狀旁腺意外切除 14 例〔5 例病例意外切除超過 2 枚(整枚),單個包膜或部分切除多枚的例數不詳〕。意外切除的甲狀旁腺中有 27 枚位于右下,18 枚位于左下,左上和右上分別只有 7 枚和 10 枚,下甲狀旁腺的意外切除率遠高于上甲狀旁腺[16]。另一項包含 386 例甲狀腺手術患者的研究(包含各類術式)[17]結果示,甲狀旁腺意外切除率為 20.2%,其中中央區清掃時的意外切除風險遠高于其他術式〔OR=9.584,95% CI :(4.485,20.481) 〕。在該研究中,有 25 例再手術病例,僅 4 例發生甲狀旁腺意外切除(16.0%),但作者并未說明再次手術范圍。中央區淋巴結復發占所有復發病例的 74%[18],受甲狀旁腺解剖特點和術區瘢痕的影響,re-CLND 對下甲狀旁腺的威脅更大,因此,減少中央區淋巴結復發是甲狀旁腺保護的重中之重。
在 2015 版美國甲狀腺協會(ATA)指南[2]中,對大多數 cN0 期病例不推薦預防性 CLND(強烈推薦,中等質量證據),這主要是依據幾項研究結果:① DTC 淋巴結轉移數≤5 枚者,其復發率為 4%〔95% CI:(3%,8%)〕,轉移數>5 枚者的復發率為 19%〔95%CI:(7%,21%)〕,肉眼可疑淋巴結(cN1 期)經病理證實后復發率為 22%,轉移淋巴結直徑<0.2 cm 者的復發率為 5%,>3 cm 者為 27%,鏡下微轉移的復發風險不同于 cN1 期淋巴結[19]。② cN0 期病例預防性 CLND 可能檢出大量 pN1 期病變,但對遠期預后的直接影響不大[20-21]。③ 微小腺外侵襲并非預后或復發的獨立影響因素,其存活率與腫瘤局限于甲狀腺內患者間的差異無統計學意義[22-23]。也正因如此,最新的美國癌癥聯合會(AJCC)甲狀腺癌 TNM 分期[24]和 ATA 指南復發分層系統[2]做了相應更新,并采用了較為保守的初始標準和根據長期隨訪動態調整復發風險分層的評估策略。這意味著部分過去復發風險為中危的患者,現被評估為低危,從而可能在初次手術時選擇較以前相對保守的切除范圍(如更多的單側葉切除或未行預防性 CLND)。中國版 DTC[3]和微小乳頭狀癌[25]指南(共識)均建議,在有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下,至少行病灶同側預防性 CLND(推薦級別 B,循證醫學證據良好)。在 2007 年 1 月至 2016 年 6 月期間筆者所在醫院收治的所有 cN0 期病例中,中央區淋巴結轉移率為 34.2%(938/2 745);同期所有復發病例中,中央區淋巴結復發占 48.4%(135/279),但其中初次手術已行 CLND 者,此區復發率僅為 12.2%(9/74)[26]。由此可見,在初次手術中選擇規范化的預防性 CLND 可有效降低再手術概率和再次清掃中甲狀旁腺損傷的風險。美國規范的 DTC 術后管理、長期隨訪系統對中國來說,短期內難以實現,且多數中國患者無法接受長期帶瘤生存。在缺乏強力證據和高質量研究資料支撐的前提下,盲目依從美國指南是否合理尚值得商榷,是否會導致復發率進一步升高也需更多前瞻性研究驗證。而 re-CLND 是一種典型的個性化手術,缺乏絕對的手術指征或定性指標,因此筆者認為,在沒有確切評估再次進入中央區的利弊或必要性之前不可盲目實施。
2 再次手術中甲狀旁腺的解剖特點
正常甲狀旁腺在大小、形狀、數量和位置方面多變;因此,再次手術中更應熟悉其解剖特點,掌握其位置和血供規律,從而實現功能保護。甲狀旁腺為內分泌腺體,呈棕黃色、扁橢圓形小體,直徑為 3~6 mm。文獻[27]報道,有 48%~62% 的中國人具有 4 枚甲狀旁腺,但也可出現多于或少于 4 枚的變異,多數甲狀旁腺緊密附于甲狀腺左、右兩葉背面,常位于甲狀腺固有被膜和外科被膜間的纖維囊內。筆者團隊[28]先期研究發現,上甲狀旁腺的血供以甲狀腺下動脈上行支來源為主(68.9%),22.9% 和 8.2% 分別來源于甲狀腺上動脈分支和甲狀腺表面血管分支;下甲狀旁腺的血供以來源于甲狀腺下動脈或最下動脈分支為主(80.5%),19.5% 來源于甲狀腺表面血管分支。
上甲狀旁腺起源于第四鰓囊的背側部分,與甲狀腺側葉相同,位置較恒定,85% 集中在以甲狀軟骨下角為圓心、半徑為 1 cm 的區域內[29]。下甲狀旁腺起源于第三咽囊(胸腺起源于同一咽囊的腹側部分),最終需要經歷相對較長的下降,位置變異較大,半數以上位于甲狀腺后緣中下 1/3 交界范圍,其余可位于甲狀腺前面、胸腺內、縱隔內或甲狀腺實質內。在上、下甲狀旁腺下降過程中可能會出現交叉,交叉點大多處于甲狀腺下動脈水平、甲狀腺中下 1/3 處,因此同側甲狀旁腺可能出現在相同水平上,甚至看似融合在一起。尤其在二次手術探查中,甲狀旁腺受瘢痕牽拉、壓迫,形狀、色澤、位置、質地等均有可能發生變化,需小心辨認,切勿盲目作出已確定 4 枚甲狀旁腺的結論。盡管甲狀旁腺的位置個體差異巨大,但常存在明顯對稱性,在胚胎期約有 60% 的上、下甲狀旁腺起源位置均相對對稱,而在解剖位置中有 70% 的下甲狀旁腺是對稱的[30]。這個認識可能有助于在 re-CLND 中對甲狀旁腺的識別。
再次手術中瘢痕粘連增加了手術難度,因此,更要求初次手術中術者常規記錄術中保留甲狀旁腺的數目及位置,再次手術前術者應常規復習首次手術記錄,了解甲狀旁腺位置(包括原位保留或移植),充分認識再次手術中甲狀旁腺及其血供保護的重點區域。甲狀旁腺特殊的組織胚胎學和解剖學特點決定了無論是在初次手術還是在再次手術中,上甲狀旁腺都是原位保護的重中之重。需注意在探查過程中應仔細分辨甲狀腺下動脈上行支,杜絕大塊結扎,以避免損傷上甲狀旁腺血供。在re-CLND 中,下甲狀旁腺更難識別,意外切除的概率更大,血供保護困難,因此應常規檢查切除的標本,必要時應進行自體移植。盡力保留每一枚甲狀旁腺雖是甲狀腺手術的重要理念,但筆者認為下甲狀旁腺與中央區淋巴結的關系密切,應在實現徹底清掃的前提下合理選擇自體移植或原位保留,在腫瘤侵犯甲狀旁腺時,應將其一并切除。
3 再次手術的時機
在初次手術行甲狀腺全切除的 DTC 患者的隨訪過程中(包含接受和未接受 131I 清甲治療者),有 11%~19% 的低危患者、21%~22% 的中危患者和 16%~18% 的高危患者的生化指標異常〔甲狀腺球蛋白(Tg)>1 ng/mL 或促甲狀腺激素(TSH)刺激下 Tg>10 ng/mL〕而影像學檢查陰性[31-32]。研究者[31-32]對前述的初次手術行甲狀腺全切除的 DTC 患者進行隨訪 5~10 年后發現,僅有 8%~17% 的患者經影像學檢查發現病灶證據,19%~27% 的患者持續高水平 Tg 但無影像學病灶證據,高達 56%~68% 的患者最終疾病穩定,無死亡病例。對于此類影像學陰性患者需要更密切的追蹤觀察,排除實驗室誤差,同時監測 Tg 水平變化,對 Tg 水平進行性升高的患者,可以考慮給予經驗性131I 治療,以降低復發風險和提高無瘤生存率。
術后影像學檢查提示存在異常表現的 DTC 患者,即使經131I 治療,仍有 50%~85% 的病灶持續存在,50% 的患者可能出現遠處轉移,且死亡率高達 11%[33-34]。研究[33-35]顯示,手術對于局部復發轉移灶的緩解率達 29%~51%。因此需及時明確診斷和手術干預。甲狀腺癌可疑頸部淋巴結轉移的超聲特點包括(特異度)[36-38]:① 微鈣化(93%~100%);② 囊性變(91%~100%);③ 內部高回聲(43%~95%);④ 外周血管豐富(57%~93%);⑤ 短軸切面>5 mm(96%);⑥ 圓形或類圓形(70%);⑦ “門”形態消失(29%)。但對于復發病例,應注意鑒別術后瘢痕、淋巴結反應性增生和初次手術使用的止血材料或絲線線結所致的回聲改變。對可疑復發病灶,應由經驗豐富的超聲科醫師幫助診斷,如仍難以明確診斷,可采取細針穿刺活檢(FNA)或 FNA-Tg 檢查。
文獻報道,少量較小的淋巴結復發病灶常在長期隨診中無明顯進展,且并未發現此類復發影響死亡率[39-40],而體積較大或呈浸潤性的復發灶則不同[41-42]。2015 版 ATA 指南[2]和中國復發 DTC 診治共識[43]分別將中央區淋巴結最小徑≥0.8 cm 和>1 cm 作為手術干預的臨界點,但在隨訪過程中,病灶增大或威脅其他器官組織時應及時處理。兩次手術的間隔時間過短、術區水腫消退不理想及組織間隙清晰度差時,甲狀旁腺的保護更加困難。對需再次手術的病例,應及早(術后 1 周內)或待術區水腫消退(術后 3 個月)后施行,但時機必須結合患者情況和初次手術情況決定,故再次強調在沒有確切評估再次進入中央區的利弊或必要性之前不可盲目實施。再次手術后的 TSH 抑制治療應按高危組標準,即目標值<0.1 mU/L,因心血管、骨骼或其他系統因素無法耐受者,也可個性化制定抑制目標,但應盡量接近達標值。
4 再次手術的技術要領
4.1 甲狀旁腺的定位與定性
初次手術時術者可通過術中納米炭負顯影技術辨識甲狀旁腺,但在 re-CLND 中,由于淋巴管被破壞而無法應用;Zuckerkandl 結節在人群中普遍存在,上甲狀旁腺多位于其頭側 5 mm 范圍內,但在再次手術中,可能因甲狀腺結構破壞而無法發揮其解剖定位作用[44-45]。Falco 等[46]術中采用近紅外自體熒光法識別甲狀旁腺,結果甲狀旁腺(47.60)、甲狀腺(22.32)及術區其他組織(9.27)的熒光強度比較差異具有統計學意義(P<0.001)。Hou 等[47]證實,術中采用光學相干斷層掃描技術識別甲狀旁腺簡單可行。另幾項應用近紅外線和光學技術辨識甲狀旁腺的研究[48-49]也取得了滿意的效果,此類技術雖在再次手術中對甲狀旁腺的保護可起到良好效果,但因造價昂貴,在國內應用較少。國內鐘琦等[50]報道,術中快速滴注亞甲藍(3~4 mg/kg)可實現較好的正顯影效果,且在再次手術中也可發揮同樣作用。但無論借助何種技術設備,再次手術中甲狀旁腺的定位仍需建立在熟悉解剖、精細操作和豐富的手術經驗之上。
術中常出現甲狀旁腺與轉移淋巴結無法辨認的情況,如將轉移淋巴結錯誤移植,則可能造成嚴重的醫源性腫瘤種植事故。臨床中常取一小塊可疑甲狀旁腺組織,通過快速冰凍病理學檢查證實其組織來源,但該法需耗時至少 30 min。李永平等[51]對可疑組織進行 FNA 檢查,其染色時間約為 1 min,整個過程耗時僅需 3~5 min,且鑒定淋巴結和甲狀旁腺的準確率分別為 100% 和 93.1%,可達到與冰凍病理學檢查幾乎相同的效果。
4.2 術前轉移淋巴結的精準定位
頸部中央區淋巴結多集中在氣管前、喉前及胸鎖關節上方和后方的空隙內,并被脂肪組織包繞,而靠近上甲狀旁腺位置區域則淋巴結相對較少。這個特性也決定了中央區淋巴結復發時,絕大多數轉移淋巴結位于甲狀腺中、下極周邊區域,因此我們可以通過再次手術前的超聲檢查對轉移淋巴結進行精確定位,從而降低副損傷的發生率。筆者所在中心針對復發患者,術前均由有經驗的超聲醫師進行一次或多次轉移灶定位,根據超聲所見選擇繼續觀察或手術。在筆者所在中心行 re-CLND 的 135 例患者中,共有 21 例術后出現低鈣血癥癥狀,8 例于再次手術后 6 個月內恢復,13 例出現永久性低鈣血癥癥狀(隨訪 13~93 個月)。術前針對轉移淋巴結好發部位進行細致的超聲定位和局部體表標記可提高手術的徹底性,并根據精準的中央區淋巴結評估決定二次手術進入中央區的必要性,以降低永久性甲狀旁腺功能減退的發生概率[52]。筆者認為,所有接受 re-CLND 的患者術前均應行超聲和(或)FNA 檢查,明確殘余癌或轉移淋巴結位置,如上甲狀旁腺位置周圍區域未探及淋巴結,則術中不必強行解剖分離瘢痕組織,以免造成甲狀旁腺血供損傷。
4.3 手術操作要領
對復發病例應采取廣泛、徹底的手術范圍(至少包括補充甲狀腺全切除和中央區淋巴結手術),并保留重要器官或結構的功能。但因出現術野瘢痕、解剖改變,常無法達到理想的切除范圍,此時更應權衡手術并發癥和癌殘余的利弊關系,盡可能切除所有殘余甲狀腺和轉移淋巴結,以便術后繼續治療和監測。再次手術中的解剖更加復雜,并發癥風險更高,因此更應貫徹多學科協作(multi-disciplinary team,MDT)的術前評估原則并由經驗豐富的專科醫師完成手術,這也是降低甲狀旁腺損傷發生率的重要保證之一。據一項多中心研究[53]報道,和>5 年手術經驗的醫師相比,<2 年手術經驗醫師組的永久性甲狀旁腺損傷的發生率升高了 3.5 倍(0.6% 比 2.7%)。國內報道,由有經驗的外科醫師完成 re-CLND,其暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發生率分別為 10.1% 和 1.8%[54]。由于術區解剖改變,“脫帽技術”“精細被膜解剖”“三級血管處理”等常用的甲狀旁腺保護手術技巧可能無法應用,但部分患者初次手術時甲狀腺背側區域并未做過多處理,再次手術中可用蚊氏鉗仔細從粘連較輕處開始分離,尋找自然間隙,盡量減少瘢痕組織對術區解剖的影響。術中也可通過實時監測 PTH 水平,及時發現甲狀旁腺意外切除或損傷,及早處理[55]。術后需對甲狀旁腺的血供觀察數分鐘,如甲狀旁腺呈黑紫色,可用“針刺放血”法解除淤血。
目前,FOUCS 超聲刀已在甲狀腺手術中廣泛應用,可基本實現無血化操作,視野清晰。但需注意,超聲刀頭的溫度為 80~100℃[56],操作中應時刻謹記將功能臂朝上,以減少甲狀旁腺組織的熱損傷。在使用能量平臺靠近甲狀旁腺及其血供操作時也應調至低檔,間隔適當距離,并用生理鹽水紗布隔離;如需更換針型刀頭或雙極電凝更應注意輸出能量檔位的適時轉換。對于甲狀旁腺或血供解剖確實難以顯露者,使用顯微鏡輔助可獲得一定幫助[57]。再次手術中應做到全神貫注、精益求精,切勿“貪多冒進”,減少不必要的血管和組織損傷,把“不輕易放棄任何一枚旁腺”和“1+X”原則落在實處。
4.4 常規自體移植的爭議和自體移植方法
上甲狀旁腺的原位保留已達成共識,但在下甲狀旁腺的保護中,有觀點認為在 CLND 過程中,難以避免血供損傷,即使原位保留,術后也可能因為缺血或淤血改變而影響其功能,而常規自體移植可使甲狀旁腺的功能得到更好地保護。幾項研究[58-60]表明,術中常規移植 1~2 枚甲狀旁腺,幾乎可避免永久性低鈣血癥的發生。Wei 等[61]通過回顧性分析證實,自體移植組的永久性低鈣血癥發生率為 0.9%,而原位保留組為 3.8%。國內張浩[62]也認為,在 CLND 中,下甲狀旁腺保護應以自體移植為主。而筆者團隊[63]在前期研究中,于原位保留的甲狀旁腺旁留置引流管,并在術后 24 h 和 48 h 通過內鏡觀察甲狀旁腺的色澤,結果發現,8 枚具有明顯血管蒂的甲狀旁腺的色澤均正常,5 枚無明顯血管蒂的甲狀旁腺中有 3 枚色澤正常。該研究證實,只要血管蒂得到較好的保護,甲狀旁腺的存活率較高。盡管在再次手術中,甲狀旁腺及血供的原位保護難度更高,但筆者認為,在術中首先應盡力原位保留,確實無法原位保留時再進行自體移植,而不應將其作為第一選擇,術中仔細解剖標本亦可作為良好的補救措施。在可實現甲狀旁腺及其血供原位保留的前提下,選擇常規自體移植不符合倫理標準。但是,在 re-CLND 中,瘢痕和增生血管可能導致手術醫生錯誤判斷甲狀旁腺的血供情況,因此應適當放寬自體移植標準。應特別強調仔細檢查所有再手術標本中有無被意外切除的甲狀旁腺。
手術中不能原位保留或被意外切除的甲狀旁腺經病理證實后應將其切成<1 mm 的顆粒狀,分散移植于切開的胸鎖乳突肌或帶狀肌(“口袋”)中,如腫瘤在局部浸潤嚴重時,估計復發的可能性較大,可將甲狀旁腺組織移植于前臂肌肉或三角肌內,并在手術記錄中詳細記入。目前臨床中多采用的方法是,將甲狀旁腺置于預先準備的 0 ℃~4 ℃ 的平衡鹽溶液中,待手術結束后進行自體移植。筆者團隊經動物實驗[64]證實,離體甲狀旁腺應保存在 4 ℃ 的生理鹽水中,并盡可能在較短時間內完成移植,以提高存活率。
5 術前準備和術后預防性補鈣
研究[65-66]顯示,術前鈣離子水平降低者術后出現暫時性低鈣血癥的可能性顯著增高。術前鈣離子水平≤2.27 mmol/L 時可預測 29%~58% 的暫時性低鈣血癥[66-67]。另幾項研究[68-70]顯示,暫時性低鈣血癥與術前25-羥基維生素D水平相關,其水平較低時暫時性低鈣血癥的風險增高。在術前準備中,應注意上述因素,可在血清學指標異常糾正后再行手術,對于無法糾正者應告知患者及家屬存在更高并發癥風險的可能。
Edafe 等[71]通過對近 20 年的 115 篇相關文獻進行 meta 分析后發現,可通過術中、術后監測血鈣水平、PTH 水平等,以早期預測低鈣血癥的發生,并有選擇地針對性預防性補鈣,從而降低因過量補鈣而導致的心肌梗死、癲癇等風險[72]。筆者團隊[73]在國內較早開展甲狀腺術后預防性補鈣的研究,證實預防性補鈣可有效降低低鈣血癥的發生率。這可能是因為 PTH 分泌主要受血清鈣離子濃度的負反饋調節,而甲狀旁腺主細胞對低血鈣極為敏感,術后預防性補鈣可直接增加血鈣濃度,減少低血鈣對甲狀旁腺的刺激,能暫時減少 PTH 分泌,使受損的甲狀旁腺細胞得到休息,促進腺體功能恢復。相反,在缺血缺氧狀態下,超負荷分泌 PTH 可使糖酵解增強,乳酸生成增多,可能進一步加重甲狀旁腺細胞的缺氧性損傷,使低鈣血癥發生率增加[47]。筆者認為,在無補鈣相關禁忌證時,應對 re-CLND 患者常規行預防性補鈣,降低并發癥發生風險。
6 醫患溝通和醫療文書
所有甲狀腺手術記錄中均應詳細記錄每一枚甲狀旁腺的探查、顯露及其血供保護情況,如術中進行了自體移植,應詳細描述移植位置,以便再次手術醫師查閱。再次手術前手術醫師應重視復習既往手術記錄的必要性,術前即了解既往手術原位保留或自體移植的甲狀旁腺數目和位置,對術中需甲狀旁腺保護的重點區域做到心中有數。即使術前與術中做了充足的準備和預防,永久性甲狀旁腺功能減退的發生率仍高達 1.9%~6.5%[16-17, 74-75]。因此,再次手術前,更應告知患者及家屬手術并發癥的風險及后果,患者及家屬知情同意并簽字確認后方可進行,術前談話應親力親為,耐心講解手術并發癥風險與腫瘤殘余風險間的矛盾,換位思考,取得患者及家屬的信任。這一點在 re-CLND 中尤為重要。
雖經種種措施預防,但可能仍有部分或大塊甲狀旁腺組織被意外切除并在病理標本中發現,在手術醫師和病理醫師的醫療文書中常出現“誤切”字樣,雖然業內人士均理解此為嚴密保護措施前提下的低概率意外事件,但因其字面意思易使患者產生誤解,建議記錄為“意外切除”。
總之,甲狀旁腺損傷是 re-CLND 的主要并發癥。術前多學科聯合評估進入中央區的必要性非常重要;術者要想做到對甲狀旁腺的辨識和保護,需要對其解剖位置和血供走行的深入理解,也需要長時間的手術技巧和經驗的積累。手術醫師應認真做好術前積極準備與精準定位,術中精細操作與合理移植,術后規范記錄與臨床干預,環環相扣,缺一不可,盡最大可能“挽救”每一枚甲狀旁腺,改善每一例患者的預后。
甲狀腺癌的發病率逐年增長,據 2017 年國家癌癥中心[1]發布的最新數據顯示,甲狀腺癌的發病率已位居中國女性癌癥發病率的第 5 位,社會及人群關注度也隨之升高。因其行為學表現為惰性,絕大多數患者均能獲得良好的預后和遠期生存,但甲狀腺癌常見的中央區淋巴結復發和此區再次手術中面臨的并發癥風險,仍是困擾醫患雙方的重要問題。隨著直視微創與術中神經監測技術的普及,再次手術中喉返神經損傷已得到較好地解決,而甲狀旁腺損傷的防范仍是目前的難點和造成醫患糾紛的主要原因之一。術后甲狀旁腺功能減退可表現出與低血鈣相關的神經肌肉應激性增加、神經系統異常、外胚層組織營養變性、骨骼改變、胃腸道征象、心血管異常、轉移性鈣化等癥狀和體征,患者的生活質量降低,嚴重者可喪失勞動力、構成傷殘。現結合筆者所在單位經驗和文獻報道,對再次手術中央區淋巴結清掃(reoperation for central lymph node dissection,re-CLND)中甲狀旁腺保護的難點及應對策略進行分析與闡述。
1 再次手術原因分析及對甲狀旁腺的影響
初始治療中不規范的手術方式是癌復發(殘留)和再次手術的主要因素。目前,國內外指南[2-4]多推薦對甲狀腺癌患者施行單側腺葉切除或全甲狀腺切除,擯棄部分切除術和包塊摘除術。但國內大量關于甲狀腺癌再次手術的文獻報道[5-11]中,患者初次手術多在基層醫院完成,部分切除術、包塊摘除術等不規范術式占 41.2%~87.5%,殘癌率(包括癌殘余或殘余甲狀腺復發)為 25.8%~66.3%。2007 年 1 月至 2016 年 6 月期間于筆者所在醫院接受甲狀腺再次手術的患者中,不規范術式占比達 52.7%(147/279),有 63.9% 的初次手術在基層醫院完成。盡管中國分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)指南已推行了 5 年,國內專家學者也致力于規范化推廣,但受地區或個人診治理念和技術差異的影響,首次手術時選擇不規范術式的比例并未有明顯改善。我國現階段的醫療水平決定了大多數患者的初診是在基層醫院,這也提示各地學者應在基層甲狀腺醫生的規范化宣傳培訓中有更多投入。
文獻[12-15]報道,甲狀旁腺意外切除率為 15%~31%(包含各類術式)。近期一項關于中央區淋巴結清掃(central lymph node dissection,CLND)的前瞻性研究[16]納入了 170 例甲狀腺手術患者,結果意外切除率為 27.6%,整枚甲狀旁腺意外切除 33 例,部分甲狀旁腺意外切除 14 例〔5 例病例意外切除超過 2 枚(整枚),單個包膜或部分切除多枚的例數不詳〕。意外切除的甲狀旁腺中有 27 枚位于右下,18 枚位于左下,左上和右上分別只有 7 枚和 10 枚,下甲狀旁腺的意外切除率遠高于上甲狀旁腺[16]。另一項包含 386 例甲狀腺手術患者的研究(包含各類術式)[17]結果示,甲狀旁腺意外切除率為 20.2%,其中中央區清掃時的意外切除風險遠高于其他術式〔OR=9.584,95% CI :(4.485,20.481) 〕。在該研究中,有 25 例再手術病例,僅 4 例發生甲狀旁腺意外切除(16.0%),但作者并未說明再次手術范圍。中央區淋巴結復發占所有復發病例的 74%[18],受甲狀旁腺解剖特點和術區瘢痕的影響,re-CLND 對下甲狀旁腺的威脅更大,因此,減少中央區淋巴結復發是甲狀旁腺保護的重中之重。
在 2015 版美國甲狀腺協會(ATA)指南[2]中,對大多數 cN0 期病例不推薦預防性 CLND(強烈推薦,中等質量證據),這主要是依據幾項研究結果:① DTC 淋巴結轉移數≤5 枚者,其復發率為 4%〔95% CI:(3%,8%)〕,轉移數>5 枚者的復發率為 19%〔95%CI:(7%,21%)〕,肉眼可疑淋巴結(cN1 期)經病理證實后復發率為 22%,轉移淋巴結直徑<0.2 cm 者的復發率為 5%,>3 cm 者為 27%,鏡下微轉移的復發風險不同于 cN1 期淋巴結[19]。② cN0 期病例預防性 CLND 可能檢出大量 pN1 期病變,但對遠期預后的直接影響不大[20-21]。③ 微小腺外侵襲并非預后或復發的獨立影響因素,其存活率與腫瘤局限于甲狀腺內患者間的差異無統計學意義[22-23]。也正因如此,最新的美國癌癥聯合會(AJCC)甲狀腺癌 TNM 分期[24]和 ATA 指南復發分層系統[2]做了相應更新,并采用了較為保守的初始標準和根據長期隨訪動態調整復發風險分層的評估策略。這意味著部分過去復發風險為中危的患者,現被評估為低危,從而可能在初次手術時選擇較以前相對保守的切除范圍(如更多的單側葉切除或未行預防性 CLND)。中國版 DTC[3]和微小乳頭狀癌[25]指南(共識)均建議,在有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下,至少行病灶同側預防性 CLND(推薦級別 B,循證醫學證據良好)。在 2007 年 1 月至 2016 年 6 月期間筆者所在醫院收治的所有 cN0 期病例中,中央區淋巴結轉移率為 34.2%(938/2 745);同期所有復發病例中,中央區淋巴結復發占 48.4%(135/279),但其中初次手術已行 CLND 者,此區復發率僅為 12.2%(9/74)[26]。由此可見,在初次手術中選擇規范化的預防性 CLND 可有效降低再手術概率和再次清掃中甲狀旁腺損傷的風險。美國規范的 DTC 術后管理、長期隨訪系統對中國來說,短期內難以實現,且多數中國患者無法接受長期帶瘤生存。在缺乏強力證據和高質量研究資料支撐的前提下,盲目依從美國指南是否合理尚值得商榷,是否會導致復發率進一步升高也需更多前瞻性研究驗證。而 re-CLND 是一種典型的個性化手術,缺乏絕對的手術指征或定性指標,因此筆者認為,在沒有確切評估再次進入中央區的利弊或必要性之前不可盲目實施。
2 再次手術中甲狀旁腺的解剖特點
正常甲狀旁腺在大小、形狀、數量和位置方面多變;因此,再次手術中更應熟悉其解剖特點,掌握其位置和血供規律,從而實現功能保護。甲狀旁腺為內分泌腺體,呈棕黃色、扁橢圓形小體,直徑為 3~6 mm。文獻[27]報道,有 48%~62% 的中國人具有 4 枚甲狀旁腺,但也可出現多于或少于 4 枚的變異,多數甲狀旁腺緊密附于甲狀腺左、右兩葉背面,常位于甲狀腺固有被膜和外科被膜間的纖維囊內。筆者團隊[28]先期研究發現,上甲狀旁腺的血供以甲狀腺下動脈上行支來源為主(68.9%),22.9% 和 8.2% 分別來源于甲狀腺上動脈分支和甲狀腺表面血管分支;下甲狀旁腺的血供以來源于甲狀腺下動脈或最下動脈分支為主(80.5%),19.5% 來源于甲狀腺表面血管分支。
上甲狀旁腺起源于第四鰓囊的背側部分,與甲狀腺側葉相同,位置較恒定,85% 集中在以甲狀軟骨下角為圓心、半徑為 1 cm 的區域內[29]。下甲狀旁腺起源于第三咽囊(胸腺起源于同一咽囊的腹側部分),最終需要經歷相對較長的下降,位置變異較大,半數以上位于甲狀腺后緣中下 1/3 交界范圍,其余可位于甲狀腺前面、胸腺內、縱隔內或甲狀腺實質內。在上、下甲狀旁腺下降過程中可能會出現交叉,交叉點大多處于甲狀腺下動脈水平、甲狀腺中下 1/3 處,因此同側甲狀旁腺可能出現在相同水平上,甚至看似融合在一起。尤其在二次手術探查中,甲狀旁腺受瘢痕牽拉、壓迫,形狀、色澤、位置、質地等均有可能發生變化,需小心辨認,切勿盲目作出已確定 4 枚甲狀旁腺的結論。盡管甲狀旁腺的位置個體差異巨大,但常存在明顯對稱性,在胚胎期約有 60% 的上、下甲狀旁腺起源位置均相對對稱,而在解剖位置中有 70% 的下甲狀旁腺是對稱的[30]。這個認識可能有助于在 re-CLND 中對甲狀旁腺的識別。
再次手術中瘢痕粘連增加了手術難度,因此,更要求初次手術中術者常規記錄術中保留甲狀旁腺的數目及位置,再次手術前術者應常規復習首次手術記錄,了解甲狀旁腺位置(包括原位保留或移植),充分認識再次手術中甲狀旁腺及其血供保護的重點區域。甲狀旁腺特殊的組織胚胎學和解剖學特點決定了無論是在初次手術還是在再次手術中,上甲狀旁腺都是原位保護的重中之重。需注意在探查過程中應仔細分辨甲狀腺下動脈上行支,杜絕大塊結扎,以避免損傷上甲狀旁腺血供。在re-CLND 中,下甲狀旁腺更難識別,意外切除的概率更大,血供保護困難,因此應常規檢查切除的標本,必要時應進行自體移植。盡力保留每一枚甲狀旁腺雖是甲狀腺手術的重要理念,但筆者認為下甲狀旁腺與中央區淋巴結的關系密切,應在實現徹底清掃的前提下合理選擇自體移植或原位保留,在腫瘤侵犯甲狀旁腺時,應將其一并切除。
3 再次手術的時機
在初次手術行甲狀腺全切除的 DTC 患者的隨訪過程中(包含接受和未接受 131I 清甲治療者),有 11%~19% 的低危患者、21%~22% 的中危患者和 16%~18% 的高危患者的生化指標異常〔甲狀腺球蛋白(Tg)>1 ng/mL 或促甲狀腺激素(TSH)刺激下 Tg>10 ng/mL〕而影像學檢查陰性[31-32]。研究者[31-32]對前述的初次手術行甲狀腺全切除的 DTC 患者進行隨訪 5~10 年后發現,僅有 8%~17% 的患者經影像學檢查發現病灶證據,19%~27% 的患者持續高水平 Tg 但無影像學病灶證據,高達 56%~68% 的患者最終疾病穩定,無死亡病例。對于此類影像學陰性患者需要更密切的追蹤觀察,排除實驗室誤差,同時監測 Tg 水平變化,對 Tg 水平進行性升高的患者,可以考慮給予經驗性131I 治療,以降低復發風險和提高無瘤生存率。
術后影像學檢查提示存在異常表現的 DTC 患者,即使經131I 治療,仍有 50%~85% 的病灶持續存在,50% 的患者可能出現遠處轉移,且死亡率高達 11%[33-34]。研究[33-35]顯示,手術對于局部復發轉移灶的緩解率達 29%~51%。因此需及時明確診斷和手術干預。甲狀腺癌可疑頸部淋巴結轉移的超聲特點包括(特異度)[36-38]:① 微鈣化(93%~100%);② 囊性變(91%~100%);③ 內部高回聲(43%~95%);④ 外周血管豐富(57%~93%);⑤ 短軸切面>5 mm(96%);⑥ 圓形或類圓形(70%);⑦ “門”形態消失(29%)。但對于復發病例,應注意鑒別術后瘢痕、淋巴結反應性增生和初次手術使用的止血材料或絲線線結所致的回聲改變。對可疑復發病灶,應由經驗豐富的超聲科醫師幫助診斷,如仍難以明確診斷,可采取細針穿刺活檢(FNA)或 FNA-Tg 檢查。
文獻報道,少量較小的淋巴結復發病灶常在長期隨診中無明顯進展,且并未發現此類復發影響死亡率[39-40],而體積較大或呈浸潤性的復發灶則不同[41-42]。2015 版 ATA 指南[2]和中國復發 DTC 診治共識[43]分別將中央區淋巴結最小徑≥0.8 cm 和>1 cm 作為手術干預的臨界點,但在隨訪過程中,病灶增大或威脅其他器官組織時應及時處理。兩次手術的間隔時間過短、術區水腫消退不理想及組織間隙清晰度差時,甲狀旁腺的保護更加困難。對需再次手術的病例,應及早(術后 1 周內)或待術區水腫消退(術后 3 個月)后施行,但時機必須結合患者情況和初次手術情況決定,故再次強調在沒有確切評估再次進入中央區的利弊或必要性之前不可盲目實施。再次手術后的 TSH 抑制治療應按高危組標準,即目標值<0.1 mU/L,因心血管、骨骼或其他系統因素無法耐受者,也可個性化制定抑制目標,但應盡量接近達標值。
4 再次手術的技術要領
4.1 甲狀旁腺的定位與定性
初次手術時術者可通過術中納米炭負顯影技術辨識甲狀旁腺,但在 re-CLND 中,由于淋巴管被破壞而無法應用;Zuckerkandl 結節在人群中普遍存在,上甲狀旁腺多位于其頭側 5 mm 范圍內,但在再次手術中,可能因甲狀腺結構破壞而無法發揮其解剖定位作用[44-45]。Falco 等[46]術中采用近紅外自體熒光法識別甲狀旁腺,結果甲狀旁腺(47.60)、甲狀腺(22.32)及術區其他組織(9.27)的熒光強度比較差異具有統計學意義(P<0.001)。Hou 等[47]證實,術中采用光學相干斷層掃描技術識別甲狀旁腺簡單可行。另幾項應用近紅外線和光學技術辨識甲狀旁腺的研究[48-49]也取得了滿意的效果,此類技術雖在再次手術中對甲狀旁腺的保護可起到良好效果,但因造價昂貴,在國內應用較少。國內鐘琦等[50]報道,術中快速滴注亞甲藍(3~4 mg/kg)可實現較好的正顯影效果,且在再次手術中也可發揮同樣作用。但無論借助何種技術設備,再次手術中甲狀旁腺的定位仍需建立在熟悉解剖、精細操作和豐富的手術經驗之上。
術中常出現甲狀旁腺與轉移淋巴結無法辨認的情況,如將轉移淋巴結錯誤移植,則可能造成嚴重的醫源性腫瘤種植事故。臨床中常取一小塊可疑甲狀旁腺組織,通過快速冰凍病理學檢查證實其組織來源,但該法需耗時至少 30 min。李永平等[51]對可疑組織進行 FNA 檢查,其染色時間約為 1 min,整個過程耗時僅需 3~5 min,且鑒定淋巴結和甲狀旁腺的準確率分別為 100% 和 93.1%,可達到與冰凍病理學檢查幾乎相同的效果。
4.2 術前轉移淋巴結的精準定位
頸部中央區淋巴結多集中在氣管前、喉前及胸鎖關節上方和后方的空隙內,并被脂肪組織包繞,而靠近上甲狀旁腺位置區域則淋巴結相對較少。這個特性也決定了中央區淋巴結復發時,絕大多數轉移淋巴結位于甲狀腺中、下極周邊區域,因此我們可以通過再次手術前的超聲檢查對轉移淋巴結進行精確定位,從而降低副損傷的發生率。筆者所在中心針對復發患者,術前均由有經驗的超聲醫師進行一次或多次轉移灶定位,根據超聲所見選擇繼續觀察或手術。在筆者所在中心行 re-CLND 的 135 例患者中,共有 21 例術后出現低鈣血癥癥狀,8 例于再次手術后 6 個月內恢復,13 例出現永久性低鈣血癥癥狀(隨訪 13~93 個月)。術前針對轉移淋巴結好發部位進行細致的超聲定位和局部體表標記可提高手術的徹底性,并根據精準的中央區淋巴結評估決定二次手術進入中央區的必要性,以降低永久性甲狀旁腺功能減退的發生概率[52]。筆者認為,所有接受 re-CLND 的患者術前均應行超聲和(或)FNA 檢查,明確殘余癌或轉移淋巴結位置,如上甲狀旁腺位置周圍區域未探及淋巴結,則術中不必強行解剖分離瘢痕組織,以免造成甲狀旁腺血供損傷。
4.3 手術操作要領
對復發病例應采取廣泛、徹底的手術范圍(至少包括補充甲狀腺全切除和中央區淋巴結手術),并保留重要器官或結構的功能。但因出現術野瘢痕、解剖改變,常無法達到理想的切除范圍,此時更應權衡手術并發癥和癌殘余的利弊關系,盡可能切除所有殘余甲狀腺和轉移淋巴結,以便術后繼續治療和監測。再次手術中的解剖更加復雜,并發癥風險更高,因此更應貫徹多學科協作(multi-disciplinary team,MDT)的術前評估原則并由經驗豐富的專科醫師完成手術,這也是降低甲狀旁腺損傷發生率的重要保證之一。據一項多中心研究[53]報道,和>5 年手術經驗的醫師相比,<2 年手術經驗醫師組的永久性甲狀旁腺損傷的發生率升高了 3.5 倍(0.6% 比 2.7%)。國內報道,由有經驗的外科醫師完成 re-CLND,其暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發生率分別為 10.1% 和 1.8%[54]。由于術區解剖改變,“脫帽技術”“精細被膜解剖”“三級血管處理”等常用的甲狀旁腺保護手術技巧可能無法應用,但部分患者初次手術時甲狀腺背側區域并未做過多處理,再次手術中可用蚊氏鉗仔細從粘連較輕處開始分離,尋找自然間隙,盡量減少瘢痕組織對術區解剖的影響。術中也可通過實時監測 PTH 水平,及時發現甲狀旁腺意外切除或損傷,及早處理[55]。術后需對甲狀旁腺的血供觀察數分鐘,如甲狀旁腺呈黑紫色,可用“針刺放血”法解除淤血。
目前,FOUCS 超聲刀已在甲狀腺手術中廣泛應用,可基本實現無血化操作,視野清晰。但需注意,超聲刀頭的溫度為 80~100℃[56],操作中應時刻謹記將功能臂朝上,以減少甲狀旁腺組織的熱損傷。在使用能量平臺靠近甲狀旁腺及其血供操作時也應調至低檔,間隔適當距離,并用生理鹽水紗布隔離;如需更換針型刀頭或雙極電凝更應注意輸出能量檔位的適時轉換。對于甲狀旁腺或血供解剖確實難以顯露者,使用顯微鏡輔助可獲得一定幫助[57]。再次手術中應做到全神貫注、精益求精,切勿“貪多冒進”,減少不必要的血管和組織損傷,把“不輕易放棄任何一枚旁腺”和“1+X”原則落在實處。
4.4 常規自體移植的爭議和自體移植方法
上甲狀旁腺的原位保留已達成共識,但在下甲狀旁腺的保護中,有觀點認為在 CLND 過程中,難以避免血供損傷,即使原位保留,術后也可能因為缺血或淤血改變而影響其功能,而常規自體移植可使甲狀旁腺的功能得到更好地保護。幾項研究[58-60]表明,術中常規移植 1~2 枚甲狀旁腺,幾乎可避免永久性低鈣血癥的發生。Wei 等[61]通過回顧性分析證實,自體移植組的永久性低鈣血癥發生率為 0.9%,而原位保留組為 3.8%。國內張浩[62]也認為,在 CLND 中,下甲狀旁腺保護應以自體移植為主。而筆者團隊[63]在前期研究中,于原位保留的甲狀旁腺旁留置引流管,并在術后 24 h 和 48 h 通過內鏡觀察甲狀旁腺的色澤,結果發現,8 枚具有明顯血管蒂的甲狀旁腺的色澤均正常,5 枚無明顯血管蒂的甲狀旁腺中有 3 枚色澤正常。該研究證實,只要血管蒂得到較好的保護,甲狀旁腺的存活率較高。盡管在再次手術中,甲狀旁腺及血供的原位保護難度更高,但筆者認為,在術中首先應盡力原位保留,確實無法原位保留時再進行自體移植,而不應將其作為第一選擇,術中仔細解剖標本亦可作為良好的補救措施。在可實現甲狀旁腺及其血供原位保留的前提下,選擇常規自體移植不符合倫理標準。但是,在 re-CLND 中,瘢痕和增生血管可能導致手術醫生錯誤判斷甲狀旁腺的血供情況,因此應適當放寬自體移植標準。應特別強調仔細檢查所有再手術標本中有無被意外切除的甲狀旁腺。
手術中不能原位保留或被意外切除的甲狀旁腺經病理證實后應將其切成<1 mm 的顆粒狀,分散移植于切開的胸鎖乳突肌或帶狀肌(“口袋”)中,如腫瘤在局部浸潤嚴重時,估計復發的可能性較大,可將甲狀旁腺組織移植于前臂肌肉或三角肌內,并在手術記錄中詳細記入。目前臨床中多采用的方法是,將甲狀旁腺置于預先準備的 0 ℃~4 ℃ 的平衡鹽溶液中,待手術結束后進行自體移植。筆者團隊經動物實驗[64]證實,離體甲狀旁腺應保存在 4 ℃ 的生理鹽水中,并盡可能在較短時間內完成移植,以提高存活率。
5 術前準備和術后預防性補鈣
研究[65-66]顯示,術前鈣離子水平降低者術后出現暫時性低鈣血癥的可能性顯著增高。術前鈣離子水平≤2.27 mmol/L 時可預測 29%~58% 的暫時性低鈣血癥[66-67]。另幾項研究[68-70]顯示,暫時性低鈣血癥與術前25-羥基維生素D水平相關,其水平較低時暫時性低鈣血癥的風險增高。在術前準備中,應注意上述因素,可在血清學指標異常糾正后再行手術,對于無法糾正者應告知患者及家屬存在更高并發癥風險的可能。
Edafe 等[71]通過對近 20 年的 115 篇相關文獻進行 meta 分析后發現,可通過術中、術后監測血鈣水平、PTH 水平等,以早期預測低鈣血癥的發生,并有選擇地針對性預防性補鈣,從而降低因過量補鈣而導致的心肌梗死、癲癇等風險[72]。筆者團隊[73]在國內較早開展甲狀腺術后預防性補鈣的研究,證實預防性補鈣可有效降低低鈣血癥的發生率。這可能是因為 PTH 分泌主要受血清鈣離子濃度的負反饋調節,而甲狀旁腺主細胞對低血鈣極為敏感,術后預防性補鈣可直接增加血鈣濃度,減少低血鈣對甲狀旁腺的刺激,能暫時減少 PTH 分泌,使受損的甲狀旁腺細胞得到休息,促進腺體功能恢復。相反,在缺血缺氧狀態下,超負荷分泌 PTH 可使糖酵解增強,乳酸生成增多,可能進一步加重甲狀旁腺細胞的缺氧性損傷,使低鈣血癥發生率增加[47]。筆者認為,在無補鈣相關禁忌證時,應對 re-CLND 患者常規行預防性補鈣,降低并發癥發生風險。
6 醫患溝通和醫療文書
所有甲狀腺手術記錄中均應詳細記錄每一枚甲狀旁腺的探查、顯露及其血供保護情況,如術中進行了自體移植,應詳細描述移植位置,以便再次手術醫師查閱。再次手術前手術醫師應重視復習既往手術記錄的必要性,術前即了解既往手術原位保留或自體移植的甲狀旁腺數目和位置,對術中需甲狀旁腺保護的重點區域做到心中有數。即使術前與術中做了充足的準備和預防,永久性甲狀旁腺功能減退的發生率仍高達 1.9%~6.5%[16-17, 74-75]。因此,再次手術前,更應告知患者及家屬手術并發癥的風險及后果,患者及家屬知情同意并簽字確認后方可進行,術前談話應親力親為,耐心講解手術并發癥風險與腫瘤殘余風險間的矛盾,換位思考,取得患者及家屬的信任。這一點在 re-CLND 中尤為重要。
雖經種種措施預防,但可能仍有部分或大塊甲狀旁腺組織被意外切除并在病理標本中發現,在手術醫師和病理醫師的醫療文書中常出現“誤切”字樣,雖然業內人士均理解此為嚴密保護措施前提下的低概率意外事件,但因其字面意思易使患者產生誤解,建議記錄為“意外切除”。
總之,甲狀旁腺損傷是 re-CLND 的主要并發癥。術前多學科聯合評估進入中央區的必要性非常重要;術者要想做到對甲狀旁腺的辨識和保護,需要對其解剖位置和血供走行的深入理解,也需要長時間的手術技巧和經驗的積累。手術醫師應認真做好術前積極準備與精準定位,術中精細操作與合理移植,術后規范記錄與臨床干預,環環相扣,缺一不可,盡最大可能“挽救”每一枚甲狀旁腺,改善每一例患者的預后。