引用本文： 楊建明, 陳梓洋, 高峰. 肝門部膽管癌根治性切除術后出血的診療策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 235-241. doi: 10.7507/1007-9424.201707061 復制
肝門部膽管癌系指發生在肝總管、肝總管分叉部和左、右肝管的黏膜上皮癌，占膽管癌的 40%～50%，是膽管系統常見的惡性腫瘤之一[1]。近幾年來，肝門部膽管癌的發病率呈逐年增高趨勢，肝門部膽管癌根治性手術切除仍是患者獲得長期生存的唯一有效途徑[2]。肝門部膽管癌起病較隱匿，早期的臨床癥狀不明顯，故診斷率低，多數患者就診時已屬于中晚期，又因受其特殊解剖位置與生物學特性的影響，手術的難度和風險大幅增加，故根治性切除率低。近幾年來，隨著循證醫學的興起、精準外科的進步及外科器械的發展，肝門部膽管癌的切除率有了一定程度的提高，但該根治性手術的創傷大、風險高，術后并發癥發生率約為 32.0%[3-4]，患者的 5 年生存率僅為 26.3%～40%[5]，仍偏低。此外，其術后出血的發生率為 1%～8%[6-7]；當發生術后出血后，其死亡率高達 17%～80%[8]。據學者[9-10]研究證明，在圍手術期期間，出血會嚴重地影響患者近期以及遠期的臨床效果。因此，需要外科醫師正確地認識肝門部膽管癌術后出血，預防和及時處理肝門部膽管癌術后出血是保證術后安全的重要前提。筆者現結合國內外相關文獻和筆者所在團隊的診治經驗與觀點，主要就肝門部膽管癌術后出血的診治與預防進行總結，旨在為外科醫師提供一些參考。
1 術后腹腔出血的診斷要點
對于外科醫生來說，術后出血是手術后的主要關注點，需要高度認識并提高警惕。一般說來，術后腹腔出血部位隱蔽，有時較難及時發現并確診。因此，所有腹部手術后患者，尤其是大手術后的患者都應密切觀察病情，警惕術后大出血。主要措施包括：關注血壓、脈搏等一般情況的變化，關注是否有嘔血、便血及其量和性質的變化，注意觀察切口敷料是否被血液浸透，鼻胃管和（或）腹腔引流管有無引流出暗紅色或者鮮紅色液體及其量的變化，沒有鼻胃管患者是否出現嘔血或嘔吐咖啡樣液體，測量每小時尿量，測量中心靜脈壓（CVP）等[11]。
若患者出現情緒煩躁、面色蒼白、心慌心悸、心率加快、血壓下降、四肢濕冷等臨床表現，且尿量<25 mL/h、CVP<5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）及血紅蛋白水平持續性下降，即應該考慮有腹腔手術后大出血及低血容量休克的可能。對于麻醉后蘇醒慢或不易蘇醒而又找不到原因者，術后有腹脹、輕度壓痛、局部濁音區或原肝或脾濁音區擴大、移動性濁音陽性者，腹部切口滲血或敷料被血浸透、腹部引流管內持續或間斷引流出大量鮮紅血性液者，或腹腔穿刺抽出新鮮不凝血者應考慮腹腔急性大出血的可能。
2 術后出血的原因及部位
大多數學者[12-14]認為，術后早期出血的常見原因是術中結扎血管或止血不確切，以及術后血管結扎線滑脫，主要是發生在切除肝臟過程中可能涉及的肝動靜脈、門靜脈、肝短靜脈等血管，多發生在術后 24～72 h。有學者[13]研究發現，在肝門部膽管癌聯合肝切除時，肝靜脈是術后出血最為常見的血管；同時還發現，術中 CVP 低而術后升高，或肝靜脈結扎、狹窄導致術后肝靜脈的壓力升高，都會使肝靜脈斷端出現滲血，甚至出血。還有相關研究[10, 15]表明，當進行聯合大范圍的肝切除時，會導致術后并發癥發生率顯著增加，其并發癥包括肝門部膽管癌術后出血、膽汁漏、感染、肝功能衰竭等。肝門部膽管癌患者大多有嚴重黃疸、肝功能不良及凝血機制障礙，而根治性手術的創傷大，導致廣泛的手術創面滲血，這為術后早期出血的主要原因；此外，延長手術時間及大量的術中出血也會嚴重影響肝臟功能，造成凝血功能惡化，可導致手術創面的活動性滲血，且出血不易停止[12]。術中操作不良致血管壁撕裂，進而導致膽管出血，這也是術后早期出血的重要原因[16]。與胰腺手術不同的是，肝門部膽管癌術后晚期出血很少[14]，晚期出血主要是由于腹腔嚴重感染、膽汁漏等因素，導致血管被腐蝕而破裂出血，患者首先會表現出手術切口局部的明顯紅腫熱痛、手術切口愈合不良及異常的分泌物，嚴重者甚至會發生全身發熱等感染癥狀，或者引流管引流出膿液、渾濁物等，隨后出現出血，常常發生于術后 7 d 以后[17]。
有學者[18]發現，膽管癌根治性切除術后腹腔出血部位主要有：① 肝門部血管出血：肝動脈、肝靜脈、門靜脈、肝短靜脈等；② 消化道出血：膽腸吻合口、腸腸吻合口、應激性潰瘍等；③ 手術創面出血；④ 肝門部淋巴結創面出血。
3 術后出血的預防
近幾年來，隨著肝膽外科和影像學的不斷發展，肝門部膽管癌的診斷以及治療水平獲得了一定的提升，但整體的診治水平還需進一步地規范，預后還需進一步提高[19]。精確的術前評估、精細的術中操作及精良的術后管理，是預防肝門部膽管癌術后出血發生的關鍵。
3.1 術前精確評估
“精確評估”體現出精準外科的精髓。在精準、精確切除病變的同時，最大程度保護臟器功能，這需要外科醫生進行有效的術前評估[20]。其中，影像學評估方法包括增強 CT、MRI 及磁共振胰膽管造影（MRCP），它們可明確膽管的形狀和分布，明確腫瘤與周圍組織之間的關系，為外科醫生手術適應證的選擇、手術方案的制定以及腫瘤分期分型提供重要的依據[21-22]。高質量的影像學評估（如 CT 三維成像）也能確定肝臟病變的性質和程度，間接地推斷出肝臟儲備功能[23]。
除此之外，應用前沿的 3D 打印技術，快速制造出 3D 模型，可以使外科醫生跳出“閉目冥想”的窘境，在手術前即可多角度立體化地預見術中重要管道的走行，提前制定手術路徑和程序，并進行預演，從而實現病灶的完整切除和避免重要解剖結構損傷，達到最優化的治療目標[24]。從理論上來講，利用 3D 打印技術制造出的模型可進行方案的提前評估或直接用于手術耗材，能應用到各種學科，但是仍有很多問題需要面對，如費用問題、時效問題、臨床中尚缺乏隨機對照實驗來證明其優越性等問題[25]。因此，對于 3D 打印模型涉及的額外消費情況，及其對縮短手術時間、減少術后并發癥、縮短平均住院時間等方面是否有利，還需要長期、大量的臨床研究來證實。期待 3D 打印技術引領肝膽外科向更加精準的時代挺進，創造出另一番景象[25]。
有相關研究[26-27]表明，在聯合肝切除時，術前肝功能狀況會直接影響到術后出血及相關并發癥的發生，肝門部膽管癌聯合肝切除時，術前應有效地評估肝儲備功能，并消除其可控性的危險因素，可有效減少術后肝功能衰竭的發生。Gawande 等[28]提出了一種外科手術的風險評價系統——Apgar 評分系統，其最早用于對新生兒窒息情況的評估，對外科術后并發癥的發生有較好的預測作用。有研究者[29]認為，術前肝功能與外科 Apgar 評分之間存在著一定的關聯性，提升術前肝功能可減少術中出血的發生，提高外科 Apgar 評分可減少術后并發癥的發生。對于肝功能 Child-Pugh B 或 C 級的患者，應該先行保肝對癥治療，待凝血功能明顯改善后，再行手術治療；肝功能狀況持續較差的患者不應進行手術治療。肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）[30]指出，應用計算死亡率及并發癥發病率的生理學和手術嚴重性評分系統（POSSUM）和樸茨茅斯改良的計算死亡率及并發癥發病率的生理學和手術嚴重性評分系統（P-POSSUM）可以有效地評估術后的并發癥發生率以及病死率，且 TNM 分期對術后并發癥的發生也具有一定的預測意義，TNM 分期越晚，手術越困難，術后并發癥的發生率越高。
營養不良是惡性腫瘤患者極為常見的臨床表現。大多數惡性腫瘤患者因為在術前長期營養攝入不足、消化能力低下，以及消耗量增加等原因，使其營養狀況進一步惡化，外加手術的創傷應激作用，使患者的機體代謝發生紊亂，因此這類患者在圍手術期間極易發生營養不良。相關研究[31]表明，營養不良是癌癥患者術后并發癥發生率和病死率升高的獨立危險因素。肝門部膽管癌患者一般術前營養狀態較差，給予圍手術期營養支持治療能夠有效降低術后并發癥的發生率[32]。
術前大部分肝門部膽管癌患者已經存在梗阻性黃疸，導致肝臟凝血因子與白蛋白的合成受限，而手術又常需要聯合肝臟的切除，如此會對肝功能造成第二次的損害，導致出血和肝功能衰竭的風險增高。為減輕患者的黃疸狀況（降低膽紅素水平），改善術前肝功能，可進行術前膽道引流[33]，但這存在置管后膽道出血或感染的風險；門靜脈栓塞可使預留肝臟的體積代償性增大，但這存在門靜脈血栓形成、膽汁漏或出血的風險。對于上述兩種處置的指征與時機國內外仍存在爭議[34]。筆者的經驗是：術前對于直接膽紅素>200 μmol/L、需要大范圍肝切除（切肝>全肝體積 60%）、合并膽管炎、行門靜脈栓塞（PVE）及營養狀況較差的患者，首選經皮經肝膽管穿刺引流（PTCD）術，同時經口攝入引流出的正常膽汁，2～4 周后待白蛋白和肝酶指標基本恢復正常后再進行減黃治療[35]，因為磁共振胰膽管造影（ERCP）易引起逆行膽道感染，故筆者不提倡 ERCP 下進行支架減黃。此外有研究[10, 15]表明，進行大范圍肝切除后，術后肝功能衰竭及出血率明顯增高。董家鴻等[36]認為，肝功能正常的患者其殘肝體積需大于全肝體積的 20%，而梗阻性黃疸患者需大于 40%，故術前需充分考慮腫瘤的情況；對預留功能性肝體積小于全肝體積 40% 的患者，可在手術前對預留功能性肝臟側膽管進行膽汁引流。待總膽紅素水平降至 85 μmol/L 之后，對欲切除肝臟側行 PVE，以促進預留功能性肝臟組織的增生，從而增加預留肝體積和肝儲備功能[37]，2～3 周后再重新評估手術切除的安全性，以降低術后肝功能衰竭的風險，提高大范圍肝切除手術的安全性。
3.2 術中精細操作
建立有經驗的專業化團隊，采用熟悉的手術方式，遵循“充分顯露，確切結扎”的原則，可有效減少術后出血的發生。
肝門部膽管癌根治性手術聯合肝臟切除時，需要充分游離以顯露肝臟，術中應視具體情況，使用 Pringle 法間斷阻斷第一肝門或進行全肝阻斷，來控制肝臟的血流，以保持術野的清晰，這樣有利于精確地結扎細小的血管和管道。有研究[38]表明，術中出血量和后續的血液輸注均是肝門部膽管癌根治性手術后病死的獨立危險因素，同時也是并發癥發生的獨立危險因素。有學者[13]發現，在術中可采用方法降低 CVP，使其小于 5 cm H2O，待腫瘤切除后，再升高血壓觀察，這樣在術中控制住肝臟血流量的同時，又降低了因術后 CVP 升高而導致的術后出血的相關風險。此外，Yang 等[12]和 Rahbari 等[14]都認為，術中操作時不可過度暴露肝靜脈，同時應盡量避免損傷肝靜脈和造成肝靜脈狹窄，以防止術后因肝血流回流不暢而導致術后出血。肝門部膽管癌易侵犯肝動脈和門靜脈，手術期間應盡可能保留肝和膽管的血液供應，應特別注意肝固有動脈或雙側肝動脈的切除，如若必須切除則應進行重建。門靜脈的切除重建相對安全，若局部受累，可行楔形切除后直接修復。若節段性切除長度≤3 cm，可行端端吻合；若節段性切除長度>3 cm，需行自體靜脈移植或同種異體靜脈移植[39]。
在術中操作時，應該確切地結扎相應血管；對于細小的小管道可用結扎、縫扎、鈦夾、電凝等方法進行有效地處理；對于大管道可使用直線切割閉合器閉合。對血管斷端的出血可用 Prolene 線縫扎，對肝創面的滲血可采用高頻電凝止血。在行膽腸吻合前，在肝斷面、腹腔用溫鹽水沖洗干凈后，應用干紗布蘸壓創面反復檢查，認真查看手術創面出血及滲血點，對可能成為潛在出血的小血管均應該進行確切縫扎。在進行動脈骨骼化和淋巴結清掃的過程中，常易損傷到血管的外膜，而導致假性動脈瘤的形成。淋巴結清掃的主要原則就是保護血管，可以首先解剖門靜脈和肝動脈，置血管帶予以保護；殘留淋巴結組織的創面易出血，故術中對于淋巴結的清掃應規范、精準并且徹底。肝端膽管切除時除了保證切緣陰性外，應注意保護膽管末端的血運供應，以銳性操作為主進行膽管分支離斷，避免電刀操作引起膽管壁缺血。膽腸吻合要求達到腸道黏膜與膽道上皮的精確重合。吻合口前壁可采用間斷結節縫合，后壁可采用可吸收線連續縫合，進行一層吻合即可。后壁吻合相對比較困難，尤其是肝門部切除或尾狀葉切除者，縫合或打結時容易撕裂，佩戴放大鏡、充分暴露及精柔操作能達到最佳效果。
對于腹部外科手術，是否應用可吸收性止血材料，醫學界一直存在著一定的爭議。相關研究[40]表明，止血材料能夠有效地縮短手術創面的止血時間，進而縮短手術時間，但是并不能降低術中和術后出血的發生率。Boonstra 等[41]發現，絕大部分的肝臟外科醫生術中都會使用可吸收性止血材料；其中約一半的醫生認為，可吸收性止血材料能夠減少術后并發癥的發生。因此，雖然尚無有力的證據證明可吸收性止血材料能有效減少術后并發癥的發生，但是在術中應用止血材料來加快手術創面的止血速度，預防術后小滲血的發生是可行的。大多數研究者建議術后常規放置引流管[12-14]，因腹腔引流管是判斷術后腹腔情況、避免積液殘存、減少膽汁漏以及感染發生的重要手段。筆者所在團隊術后常規放置 3 根引流管：T 管、膈下引流管以及肝創面區引流管，以觀察病情的變化，且有助于對膽汁漏或積液部位進行充分引流，未發現術后感染率的增加。
3.3 術后精良管理
精良管理需要認真的態度與科學的精神。通過術后規則的系統化和細化，運用標準化的加速康復外科理念（ERAS）來優化術后處理，使病房管理“精確、高效、協同及持續運行”，將會降低術后并發癥的發生率[42]。ERAS 理念強調：通過個體化原則，實施限制性輸液策略，以降低因大量液體輸注而引起的心肺負荷過重；術后主張給予預防、按時及充分的鎮痛藥物；術后倡導早期拔除各項引流管，來減輕患者的心理負擔和應激刺激反應；提倡患者早期進食，以促進胃腸道蠕動功能的恢復，減少胃癱的發生，或給予腸內營養以提升全身營養狀態；為減少術后因長期臥床導致的肺部疾病和下肢靜脈血栓形成的發生，應囑咐患者早期開始下床適度活動[43]。
Yang 等[12]認為，術后應常規進行抑酸、止血、給予保肝藥物等治療，并且在術后第 1、3 及 5 天進行采血，觀察其相關血象的變化，并進行對癥支持治療。對于凝血功能較差或肝臟功能不全的患者，可以給予輸注新鮮冰凍血漿和人血白蛋白，進行對癥支持治療[44]。為有效地預防感染的發生，術后提倡常規預防性應用抗生素，這能減少遲發性出血的發生；若出現血象異常和感染癥狀，應積極升級抗生素，并根據藥敏結果調整抗炎方案。如果出現不明原因的血紅蛋白水平持續性下降，或者引流管引流出大量新鮮紅色液體時，就要高度懷疑腹腔出血的可能性，應盡早判斷和盡快處理。這些舉措的有效實施，體現出了 ERAS 的核心，也反映出外科醫生出色的圍手術期管理思維。臨床醫生應付出更多的精力重視術后患者的每一個診治環節，尤其是對聯合血管切除重建及大范圍肝切除的患者[45]。圍手術期 ERAS 臨床策略的應用能明顯降低肝門部膽管癌根治性切除術后一般并發癥的發生率，但仍不能代替精準的手術操作[42]。“細節源于態度，細節體現質量”，只要術后精良管理好每一例患者，即便發生了并發癥，也能夠及早發現、從容應對及及時治療。
4 術后出血的治療
對于肝門部膽管癌患者，其術后腹腔出血起病較急、病情變化快、病死率高，故臨床醫師應該在早期及時進行干預治療，防止病情惡化，以改善預后[37]。臨床決斷的重點在于，是否能及時把握住時機，采取正確的干預措施，以在最佳的治療期內治療并取得最佳的治療效果。當前認為，腹腔出血發生的時間及其嚴重程度決定著干預治療的最佳抉擇，其主要的治療方法包括非手術治療、介入治療和手術治療[18]。
4.1 非手術治療
筆者的經驗是，對行肝門部膽管癌根治性切除術后的患者，術后均應常規給予吸氧和監護（心率、血壓及血氧），以及保肝、抑酸、生長抑素、抗炎、止疼藥等對癥支持治療。若患者出現血壓降低、心率增快等表現，應認真查看腹腔引流管的情況，并立即行床旁心電圖和床旁 B 超檢查；若患者胃管引流出大量新鮮血液，可能是應激性潰瘍出血，可給予止血藥、抑酸劑等保守治療，或內鏡下治療止血，大多數患者的出血可得到有效控制。如若確定為腹腔出血發生，首先應立即加快輸液速度，進行大量補液，并聯合應用止血藥物等對癥治療，必要時進行輸血以提高血紅蛋白水平；若術后出血量較大，則應同時輸注新鮮冰凍血漿，以補充凝血因子以改善凝血功能。對于大多數患者，如果一般狀態良好，或者通過輸血、補液等對癥治療能夠維持患者生命體征的平穩，可暫時不予其他處理，但是也不能完全放松警惕[14]。待血容量穩定后，可進行腹部 B 超、CT、數字減影血管造影（DSA）等檢查，以盡快明確腹腔出血的具體部位以及積聚的血液量，并視患者情況進行腹腔穿刺引流，以避免長期積液的積存而導致腹腔感染。若經過 1～2 h 的保守觀察治療后，出血速度無明顯減慢、血壓出現明顯地波動，筆者的經驗是，此時首先選擇介入治療，并做好手術探查的準備。
4.2 介入治療
近些年來，隨著微創技術的發展，介入治療具有的創傷較小、技術安全及應用高效的優勢逐漸凸顯，可以作為出血后的一種影像學檢查手段，亦可以直接用于止血治療，可避免二次手術對患者造成更大的痛苦[14]。對于肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血的介入栓塞治療目前存在爭議[46]。一項單中心研究[47]表明，對于一部分遲發性出血患者給予介入治療可以達到其他治療方式無法獲得的效果。有相關研究者[48]認為，如果是因先行肝門淋巴結清掃術、骨骼化清掃或其他操作引起的出血，選擇介入栓塞治療的效果也是不錯的。而另有研究者[13]認為，由于大部分的肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血是靜脈出血，故介入栓塞止血在肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血的治療中的作用是有限的。如果是遲發性動脈出血，建議采用介入栓塞治療，因為此時腹腔已經產生粘連，手術較困難；此外，對于在晚期出血的患者，二次手術治療的病死率明顯高于介入治療。但介入治療對于早期常見的肝靜脈或門靜脈出血的治療效果較差，此時應選擇再手術來止血。對于腹腔干、肝總動脈等部位的出血，若同時伴有血管瘤形成，應該選擇置入血管支架，這樣既可以達到止血目的，又避免了血管栓塞引起的器官功能衰竭的發生[49]。總的來看，應用介入栓塞治療術后出血需要綜合判斷，外科醫生應根據具體情況具體分析，然后作出最佳決策。
4.3 手術治療
介入治療也有一定的缺點，比如，對早期肝靜脈或者門靜脈的出血，以及手術區創面的出血，介入治療是沒有效果的；對于發生腹腔感染、膽汁漏、胰瘺等的患者，介入治療也無法根本解決出血問題。
對此，筆者的經驗是，當高度懷疑是因為手術止血不徹底、嚴重腹腔感染或膽汁漏造成腹腔內血管腐蝕破裂進而導致的腹腔出血，若合并以下情況，均應積極及早進行二次手術治療：① 快速地補液輸血后不能維持住血壓的大量出血；② 輸血總量大于 2 L 的持續少量出血；③ 保守治療不能控制住出血。此時徹底止血是手術的關鍵目的，與此同時，應積極保證腹部重要器官的血液供應[18]，根據患者的具體情況制定具體詳細的手術方案。Yang 等[12]發現，術后出現難以控制的大出血應積極進行手術治療，若保守對癥治療 6 h 后無效，然后再進行二次手術，則死亡率會明顯增高。因此，面對嚴重的較難以控制的大出血患者，臨床醫師應該盡早、積極地進行手術止血。
在第二次手術時，通常選擇經原手術切口進入腹腔。首先充分游離、顯露肝臟，然后徹底清除血凝塊及壞死組織，再仔細尋找腹腔內活動性出血的具體位置；明確出血位置后，進行確切地結扎、縫合及修補出血點。對于肝短靜脈出血，筆者常直接縫合出血處的下腔靜脈壁，若肝創面仍有不間斷地滲血，可采用宮紗壓迫止血；對于腹腔深部創面的小滲血點，可使用纖維蛋白膠、止血紗布等進行填塞；若有創面的廣泛滲血，可使用氬氣刀或者電凝法來止血；如探查發現門靜脈破裂出血，不可盲目鉗夾，應該采用指捏法或者第 1 肝門間歇阻斷法，即可暫時地止住血，待仔細看清楚破損處位置后，采取直接縫合修補即可達到止血目的[50]。在手術操作過程中，外科醫生應盡量地不采用肝門阻斷法，以防止對已存在低灌注的肝臟造成再次的損傷，導致肝功能衰竭[51]；此外，二次手術時，應認真仔細檢查吻合口有無膽汁漏，發現膽汁漏后需確切縫合，然后將肝圓韌帶游離，并將其包繞吻合口周圍，以預防膽汁漏的發生。
5 小結
綜上所述，肝門部膽管癌根治術是一項腹部外科領域的復雜、多樣、難度極高、風險巨大且最具有挑戰性的手術。雖然手術技術臻于完善，手術器械越來越先進，但術后并發癥依然是影響根治術成功與否的關鍵。針對其術后出血的防治，要求外科醫師秉著求真務實的態度，術前做到精確評估肝臟功能和合理設計手術方案，術中精細操作，這是降低外科并發癥發生率的關鍵措施。
為了提高肝門部膽管癌根治性手術的安全性，外科醫師在圍手術期應切實貫徹以“個體化治療”為原則，以“精準外科”為策略，以“ERAS”為診治及預防策略。對于不同并發癥，在適當時期采取有效的治療策略，盡最大努力減少二次損傷，以促進機體的快速康復進程，這是肝膽外科醫師永恒不懈的追求目標。
肝門部膽管癌系指發生在肝總管、肝總管分叉部和左、右肝管的黏膜上皮癌，占膽管癌的 40%～50%，是膽管系統常見的惡性腫瘤之一[1]。近幾年來，肝門部膽管癌的發病率呈逐年增高趨勢，肝門部膽管癌根治性手術切除仍是患者獲得長期生存的唯一有效途徑[2]。肝門部膽管癌起病較隱匿，早期的臨床癥狀不明顯，故診斷率低，多數患者就診時已屬于中晚期，又因受其特殊解剖位置與生物學特性的影響，手術的難度和風險大幅增加，故根治性切除率低。近幾年來，隨著循證醫學的興起、精準外科的進步及外科器械的發展，肝門部膽管癌的切除率有了一定程度的提高，但該根治性手術的創傷大、風險高，術后并發癥發生率約為 32.0%[3-4]，患者的 5 年生存率僅為 26.3%～40%[5]，仍偏低。此外，其術后出血的發生率為 1%～8%[6-7]；當發生術后出血后，其死亡率高達 17%～80%[8]。據學者[9-10]研究證明，在圍手術期期間，出血會嚴重地影響患者近期以及遠期的臨床效果。因此，需要外科醫師正確地認識肝門部膽管癌術后出血，預防和及時處理肝門部膽管癌術后出血是保證術后安全的重要前提。筆者現結合國內外相關文獻和筆者所在團隊的診治經驗與觀點，主要就肝門部膽管癌術后出血的診治與預防進行總結，旨在為外科醫師提供一些參考。
1 術后腹腔出血的診斷要點
對于外科醫生來說，術后出血是手術后的主要關注點，需要高度認識并提高警惕。一般說來，術后腹腔出血部位隱蔽，有時較難及時發現并確診。因此，所有腹部手術后患者，尤其是大手術后的患者都應密切觀察病情，警惕術后大出血。主要措施包括：關注血壓、脈搏等一般情況的變化，關注是否有嘔血、便血及其量和性質的變化，注意觀察切口敷料是否被血液浸透，鼻胃管和（或）腹腔引流管有無引流出暗紅色或者鮮紅色液體及其量的變化，沒有鼻胃管患者是否出現嘔血或嘔吐咖啡樣液體，測量每小時尿量，測量中心靜脈壓（CVP）等[11]。
若患者出現情緒煩躁、面色蒼白、心慌心悸、心率加快、血壓下降、四肢濕冷等臨床表現，且尿量<25 mL/h、CVP<5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）及血紅蛋白水平持續性下降，即應該考慮有腹腔手術后大出血及低血容量休克的可能。對于麻醉后蘇醒慢或不易蘇醒而又找不到原因者，術后有腹脹、輕度壓痛、局部濁音區或原肝或脾濁音區擴大、移動性濁音陽性者，腹部切口滲血或敷料被血浸透、腹部引流管內持續或間斷引流出大量鮮紅血性液者，或腹腔穿刺抽出新鮮不凝血者應考慮腹腔急性大出血的可能。
2 術后出血的原因及部位
大多數學者[12-14]認為，術后早期出血的常見原因是術中結扎血管或止血不確切，以及術后血管結扎線滑脫，主要是發生在切除肝臟過程中可能涉及的肝動靜脈、門靜脈、肝短靜脈等血管，多發生在術后 24～72 h。有學者[13]研究發現，在肝門部膽管癌聯合肝切除時，肝靜脈是術后出血最為常見的血管；同時還發現，術中 CVP 低而術后升高，或肝靜脈結扎、狹窄導致術后肝靜脈的壓力升高，都會使肝靜脈斷端出現滲血，甚至出血。還有相關研究[10, 15]表明，當進行聯合大范圍的肝切除時，會導致術后并發癥發生率顯著增加，其并發癥包括肝門部膽管癌術后出血、膽汁漏、感染、肝功能衰竭等。肝門部膽管癌患者大多有嚴重黃疸、肝功能不良及凝血機制障礙，而根治性手術的創傷大，導致廣泛的手術創面滲血，這為術后早期出血的主要原因；此外，延長手術時間及大量的術中出血也會嚴重影響肝臟功能，造成凝血功能惡化，可導致手術創面的活動性滲血，且出血不易停止[12]。術中操作不良致血管壁撕裂，進而導致膽管出血，這也是術后早期出血的重要原因[16]。與胰腺手術不同的是，肝門部膽管癌術后晚期出血很少[14]，晚期出血主要是由于腹腔嚴重感染、膽汁漏等因素，導致血管被腐蝕而破裂出血，患者首先會表現出手術切口局部的明顯紅腫熱痛、手術切口愈合不良及異常的分泌物，嚴重者甚至會發生全身發熱等感染癥狀，或者引流管引流出膿液、渾濁物等，隨后出現出血，常常發生于術后 7 d 以后[17]。
有學者[18]發現，膽管癌根治性切除術后腹腔出血部位主要有：① 肝門部血管出血：肝動脈、肝靜脈、門靜脈、肝短靜脈等；② 消化道出血：膽腸吻合口、腸腸吻合口、應激性潰瘍等；③ 手術創面出血；④ 肝門部淋巴結創面出血。
3 術后出血的預防
近幾年來，隨著肝膽外科和影像學的不斷發展，肝門部膽管癌的診斷以及治療水平獲得了一定的提升，但整體的診治水平還需進一步地規范，預后還需進一步提高[19]。精確的術前評估、精細的術中操作及精良的術后管理，是預防肝門部膽管癌術后出血發生的關鍵。
3.1 術前精確評估
“精確評估”體現出精準外科的精髓。在精準、精確切除病變的同時，最大程度保護臟器功能，這需要外科醫生進行有效的術前評估[20]。其中，影像學評估方法包括增強 CT、MRI 及磁共振胰膽管造影（MRCP），它們可明確膽管的形狀和分布，明確腫瘤與周圍組織之間的關系，為外科醫生手術適應證的選擇、手術方案的制定以及腫瘤分期分型提供重要的依據[21-22]。高質量的影像學評估（如 CT 三維成像）也能確定肝臟病變的性質和程度，間接地推斷出肝臟儲備功能[23]。
除此之外，應用前沿的 3D 打印技術，快速制造出 3D 模型，可以使外科醫生跳出“閉目冥想”的窘境，在手術前即可多角度立體化地預見術中重要管道的走行，提前制定手術路徑和程序，并進行預演，從而實現病灶的完整切除和避免重要解剖結構損傷，達到最優化的治療目標[24]。從理論上來講，利用 3D 打印技術制造出的模型可進行方案的提前評估或直接用于手術耗材，能應用到各種學科，但是仍有很多問題需要面對，如費用問題、時效問題、臨床中尚缺乏隨機對照實驗來證明其優越性等問題[25]。因此，對于 3D 打印模型涉及的額外消費情況，及其對縮短手術時間、減少術后并發癥、縮短平均住院時間等方面是否有利，還需要長期、大量的臨床研究來證實。期待 3D 打印技術引領肝膽外科向更加精準的時代挺進，創造出另一番景象[25]。
有相關研究[26-27]表明，在聯合肝切除時，術前肝功能狀況會直接影響到術后出血及相關并發癥的發生，肝門部膽管癌聯合肝切除時，術前應有效地評估肝儲備功能，并消除其可控性的危險因素，可有效減少術后肝功能衰竭的發生。Gawande 等[28]提出了一種外科手術的風險評價系統——Apgar 評分系統，其最早用于對新生兒窒息情況的評估，對外科術后并發癥的發生有較好的預測作用。有研究者[29]認為，術前肝功能與外科 Apgar 評分之間存在著一定的關聯性，提升術前肝功能可減少術中出血的發生，提高外科 Apgar 評分可減少術后并發癥的發生。對于肝功能 Child-Pugh B 或 C 級的患者，應該先行保肝對癥治療，待凝血功能明顯改善后，再行手術治療；肝功能狀況持續較差的患者不應進行手術治療。肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）[30]指出，應用計算死亡率及并發癥發病率的生理學和手術嚴重性評分系統（POSSUM）和樸茨茅斯改良的計算死亡率及并發癥發病率的生理學和手術嚴重性評分系統（P-POSSUM）可以有效地評估術后的并發癥發生率以及病死率，且 TNM 分期對術后并發癥的發生也具有一定的預測意義，TNM 分期越晚，手術越困難，術后并發癥的發生率越高。
營養不良是惡性腫瘤患者極為常見的臨床表現。大多數惡性腫瘤患者因為在術前長期營養攝入不足、消化能力低下，以及消耗量增加等原因，使其營養狀況進一步惡化，外加手術的創傷應激作用，使患者的機體代謝發生紊亂，因此這類患者在圍手術期間極易發生營養不良。相關研究[31]表明，營養不良是癌癥患者術后并發癥發生率和病死率升高的獨立危險因素。肝門部膽管癌患者一般術前營養狀態較差，給予圍手術期營養支持治療能夠有效降低術后并發癥的發生率[32]。
術前大部分肝門部膽管癌患者已經存在梗阻性黃疸，導致肝臟凝血因子與白蛋白的合成受限，而手術又常需要聯合肝臟的切除，如此會對肝功能造成第二次的損害，導致出血和肝功能衰竭的風險增高。為減輕患者的黃疸狀況（降低膽紅素水平），改善術前肝功能，可進行術前膽道引流[33]，但這存在置管后膽道出血或感染的風險；門靜脈栓塞可使預留肝臟的體積代償性增大，但這存在門靜脈血栓形成、膽汁漏或出血的風險。對于上述兩種處置的指征與時機國內外仍存在爭議[34]。筆者的經驗是：術前對于直接膽紅素>200 μmol/L、需要大范圍肝切除（切肝>全肝體積 60%）、合并膽管炎、行門靜脈栓塞（PVE）及營養狀況較差的患者，首選經皮經肝膽管穿刺引流（PTCD）術，同時經口攝入引流出的正常膽汁，2～4 周后待白蛋白和肝酶指標基本恢復正常后再進行減黃治療[35]，因為磁共振胰膽管造影（ERCP）易引起逆行膽道感染，故筆者不提倡 ERCP 下進行支架減黃。此外有研究[10, 15]表明，進行大范圍肝切除后，術后肝功能衰竭及出血率明顯增高。董家鴻等[36]認為，肝功能正常的患者其殘肝體積需大于全肝體積的 20%，而梗阻性黃疸患者需大于 40%，故術前需充分考慮腫瘤的情況；對預留功能性肝體積小于全肝體積 40% 的患者，可在手術前對預留功能性肝臟側膽管進行膽汁引流。待總膽紅素水平降至 85 μmol/L 之后，對欲切除肝臟側行 PVE，以促進預留功能性肝臟組織的增生，從而增加預留肝體積和肝儲備功能[37]，2～3 周后再重新評估手術切除的安全性，以降低術后肝功能衰竭的風險，提高大范圍肝切除手術的安全性。
3.2 術中精細操作
建立有經驗的專業化團隊，采用熟悉的手術方式，遵循“充分顯露，確切結扎”的原則，可有效減少術后出血的發生。
肝門部膽管癌根治性手術聯合肝臟切除時，需要充分游離以顯露肝臟，術中應視具體情況，使用 Pringle 法間斷阻斷第一肝門或進行全肝阻斷，來控制肝臟的血流，以保持術野的清晰，這樣有利于精確地結扎細小的血管和管道。有研究[38]表明，術中出血量和后續的血液輸注均是肝門部膽管癌根治性手術后病死的獨立危險因素，同時也是并發癥發生的獨立危險因素。有學者[13]發現，在術中可采用方法降低 CVP，使其小于 5 cm H2O，待腫瘤切除后，再升高血壓觀察，這樣在術中控制住肝臟血流量的同時，又降低了因術后 CVP 升高而導致的術后出血的相關風險。此外，Yang 等[12]和 Rahbari 等[14]都認為，術中操作時不可過度暴露肝靜脈，同時應盡量避免損傷肝靜脈和造成肝靜脈狹窄，以防止術后因肝血流回流不暢而導致術后出血。肝門部膽管癌易侵犯肝動脈和門靜脈，手術期間應盡可能保留肝和膽管的血液供應，應特別注意肝固有動脈或雙側肝動脈的切除，如若必須切除則應進行重建。門靜脈的切除重建相對安全，若局部受累，可行楔形切除后直接修復。若節段性切除長度≤3 cm，可行端端吻合；若節段性切除長度>3 cm，需行自體靜脈移植或同種異體靜脈移植[39]。
在術中操作時，應該確切地結扎相應血管；對于細小的小管道可用結扎、縫扎、鈦夾、電凝等方法進行有效地處理；對于大管道可使用直線切割閉合器閉合。對血管斷端的出血可用 Prolene 線縫扎，對肝創面的滲血可采用高頻電凝止血。在行膽腸吻合前，在肝斷面、腹腔用溫鹽水沖洗干凈后，應用干紗布蘸壓創面反復檢查，認真查看手術創面出血及滲血點，對可能成為潛在出血的小血管均應該進行確切縫扎。在進行動脈骨骼化和淋巴結清掃的過程中，常易損傷到血管的外膜，而導致假性動脈瘤的形成。淋巴結清掃的主要原則就是保護血管，可以首先解剖門靜脈和肝動脈，置血管帶予以保護；殘留淋巴結組織的創面易出血，故術中對于淋巴結的清掃應規范、精準并且徹底。肝端膽管切除時除了保證切緣陰性外，應注意保護膽管末端的血運供應，以銳性操作為主進行膽管分支離斷，避免電刀操作引起膽管壁缺血。膽腸吻合要求達到腸道黏膜與膽道上皮的精確重合。吻合口前壁可采用間斷結節縫合，后壁可采用可吸收線連續縫合，進行一層吻合即可。后壁吻合相對比較困難，尤其是肝門部切除或尾狀葉切除者，縫合或打結時容易撕裂，佩戴放大鏡、充分暴露及精柔操作能達到最佳效果。
對于腹部外科手術，是否應用可吸收性止血材料，醫學界一直存在著一定的爭議。相關研究[40]表明，止血材料能夠有效地縮短手術創面的止血時間，進而縮短手術時間，但是并不能降低術中和術后出血的發生率。Boonstra 等[41]發現，絕大部分的肝臟外科醫生術中都會使用可吸收性止血材料；其中約一半的醫生認為，可吸收性止血材料能夠減少術后并發癥的發生。因此，雖然尚無有力的證據證明可吸收性止血材料能有效減少術后并發癥的發生，但是在術中應用止血材料來加快手術創面的止血速度，預防術后小滲血的發生是可行的。大多數研究者建議術后常規放置引流管[12-14]，因腹腔引流管是判斷術后腹腔情況、避免積液殘存、減少膽汁漏以及感染發生的重要手段。筆者所在團隊術后常規放置 3 根引流管：T 管、膈下引流管以及肝創面區引流管，以觀察病情的變化，且有助于對膽汁漏或積液部位進行充分引流，未發現術后感染率的增加。
3.3 術后精良管理
精良管理需要認真的態度與科學的精神。通過術后規則的系統化和細化，運用標準化的加速康復外科理念（ERAS）來優化術后處理，使病房管理“精確、高效、協同及持續運行”，將會降低術后并發癥的發生率[42]。ERAS 理念強調：通過個體化原則，實施限制性輸液策略，以降低因大量液體輸注而引起的心肺負荷過重；術后主張給予預防、按時及充分的鎮痛藥物；術后倡導早期拔除各項引流管，來減輕患者的心理負擔和應激刺激反應；提倡患者早期進食，以促進胃腸道蠕動功能的恢復，減少胃癱的發生，或給予腸內營養以提升全身營養狀態；為減少術后因長期臥床導致的肺部疾病和下肢靜脈血栓形成的發生，應囑咐患者早期開始下床適度活動[43]。
Yang 等[12]認為，術后應常規進行抑酸、止血、給予保肝藥物等治療，并且在術后第 1、3 及 5 天進行采血，觀察其相關血象的變化，并進行對癥支持治療。對于凝血功能較差或肝臟功能不全的患者，可以給予輸注新鮮冰凍血漿和人血白蛋白，進行對癥支持治療[44]。為有效地預防感染的發生，術后提倡常規預防性應用抗生素，這能減少遲發性出血的發生；若出現血象異常和感染癥狀，應積極升級抗生素，并根據藥敏結果調整抗炎方案。如果出現不明原因的血紅蛋白水平持續性下降，或者引流管引流出大量新鮮紅色液體時，就要高度懷疑腹腔出血的可能性，應盡早判斷和盡快處理。這些舉措的有效實施，體現出了 ERAS 的核心，也反映出外科醫生出色的圍手術期管理思維。臨床醫生應付出更多的精力重視術后患者的每一個診治環節，尤其是對聯合血管切除重建及大范圍肝切除的患者[45]。圍手術期 ERAS 臨床策略的應用能明顯降低肝門部膽管癌根治性切除術后一般并發癥的發生率，但仍不能代替精準的手術操作[42]。“細節源于態度，細節體現質量”，只要術后精良管理好每一例患者，即便發生了并發癥，也能夠及早發現、從容應對及及時治療。
4 術后出血的治療
對于肝門部膽管癌患者，其術后腹腔出血起病較急、病情變化快、病死率高，故臨床醫師應該在早期及時進行干預治療，防止病情惡化，以改善預后[37]。臨床決斷的重點在于，是否能及時把握住時機，采取正確的干預措施，以在最佳的治療期內治療并取得最佳的治療效果。當前認為，腹腔出血發生的時間及其嚴重程度決定著干預治療的最佳抉擇，其主要的治療方法包括非手術治療、介入治療和手術治療[18]。
4.1 非手術治療
筆者的經驗是，對行肝門部膽管癌根治性切除術后的患者，術后均應常規給予吸氧和監護（心率、血壓及血氧），以及保肝、抑酸、生長抑素、抗炎、止疼藥等對癥支持治療。若患者出現血壓降低、心率增快等表現，應認真查看腹腔引流管的情況，并立即行床旁心電圖和床旁 B 超檢查；若患者胃管引流出大量新鮮血液，可能是應激性潰瘍出血，可給予止血藥、抑酸劑等保守治療，或內鏡下治療止血，大多數患者的出血可得到有效控制。如若確定為腹腔出血發生，首先應立即加快輸液速度，進行大量補液，并聯合應用止血藥物等對癥治療，必要時進行輸血以提高血紅蛋白水平；若術后出血量較大，則應同時輸注新鮮冰凍血漿，以補充凝血因子以改善凝血功能。對于大多數患者，如果一般狀態良好，或者通過輸血、補液等對癥治療能夠維持患者生命體征的平穩，可暫時不予其他處理，但是也不能完全放松警惕[14]。待血容量穩定后，可進行腹部 B 超、CT、數字減影血管造影（DSA）等檢查，以盡快明確腹腔出血的具體部位以及積聚的血液量，并視患者情況進行腹腔穿刺引流，以避免長期積液的積存而導致腹腔感染。若經過 1～2 h 的保守觀察治療后，出血速度無明顯減慢、血壓出現明顯地波動，筆者的經驗是，此時首先選擇介入治療，并做好手術探查的準備。
4.2 介入治療
近些年來，隨著微創技術的發展，介入治療具有的創傷較小、技術安全及應用高效的優勢逐漸凸顯，可以作為出血后的一種影像學檢查手段，亦可以直接用于止血治療，可避免二次手術對患者造成更大的痛苦[14]。對于肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血的介入栓塞治療目前存在爭議[46]。一項單中心研究[47]表明，對于一部分遲發性出血患者給予介入治療可以達到其他治療方式無法獲得的效果。有相關研究者[48]認為，如果是因先行肝門淋巴結清掃術、骨骼化清掃或其他操作引起的出血，選擇介入栓塞治療的效果也是不錯的。而另有研究者[13]認為，由于大部分的肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血是靜脈出血，故介入栓塞止血在肝門部膽管癌聯合肝切除術后出血的治療中的作用是有限的。如果是遲發性動脈出血，建議采用介入栓塞治療，因為此時腹腔已經產生粘連，手術較困難；此外，對于在晚期出血的患者，二次手術治療的病死率明顯高于介入治療。但介入治療對于早期常見的肝靜脈或門靜脈出血的治療效果較差，此時應選擇再手術來止血。對于腹腔干、肝總動脈等部位的出血，若同時伴有血管瘤形成，應該選擇置入血管支架，這樣既可以達到止血目的，又避免了血管栓塞引起的器官功能衰竭的發生[49]。總的來看，應用介入栓塞治療術后出血需要綜合判斷，外科醫生應根據具體情況具體分析，然后作出最佳決策。
4.3 手術治療
介入治療也有一定的缺點，比如，對早期肝靜脈或者門靜脈的出血，以及手術區創面的出血，介入治療是沒有效果的；對于發生腹腔感染、膽汁漏、胰瘺等的患者，介入治療也無法根本解決出血問題。
對此，筆者的經驗是，當高度懷疑是因為手術止血不徹底、嚴重腹腔感染或膽汁漏造成腹腔內血管腐蝕破裂進而導致的腹腔出血，若合并以下情況，均應積極及早進行二次手術治療：① 快速地補液輸血后不能維持住血壓的大量出血；② 輸血總量大于 2 L 的持續少量出血；③ 保守治療不能控制住出血。此時徹底止血是手術的關鍵目的，與此同時，應積極保證腹部重要器官的血液供應[18]，根據患者的具體情況制定具體詳細的手術方案。Yang 等[12]發現，術后出現難以控制的大出血應積極進行手術治療，若保守對癥治療 6 h 后無效，然后再進行二次手術，則死亡率會明顯增高。因此，面對嚴重的較難以控制的大出血患者，臨床醫師應該盡早、積極地進行手術止血。
在第二次手術時，通常選擇經原手術切口進入腹腔。首先充分游離、顯露肝臟，然后徹底清除血凝塊及壞死組織，再仔細尋找腹腔內活動性出血的具體位置；明確出血位置后，進行確切地結扎、縫合及修補出血點。對于肝短靜脈出血，筆者常直接縫合出血處的下腔靜脈壁，若肝創面仍有不間斷地滲血，可采用宮紗壓迫止血；對于腹腔深部創面的小滲血點，可使用纖維蛋白膠、止血紗布等進行填塞；若有創面的廣泛滲血，可使用氬氣刀或者電凝法來止血；如探查發現門靜脈破裂出血，不可盲目鉗夾，應該采用指捏法或者第 1 肝門間歇阻斷法，即可暫時地止住血，待仔細看清楚破損處位置后，采取直接縫合修補即可達到止血目的[50]。在手術操作過程中，外科醫生應盡量地不采用肝門阻斷法，以防止對已存在低灌注的肝臟造成再次的損傷，導致肝功能衰竭[51]；此外，二次手術時，應認真仔細檢查吻合口有無膽汁漏，發現膽汁漏后需確切縫合，然后將肝圓韌帶游離，并將其包繞吻合口周圍，以預防膽汁漏的發生。
5 小結
綜上所述，肝門部膽管癌根治術是一項腹部外科領域的復雜、多樣、難度極高、風險巨大且最具有挑戰性的手術。雖然手術技術臻于完善，手術器械越來越先進，但術后并發癥依然是影響根治術成功與否的關鍵。針對其術后出血的防治，要求外科醫師秉著求真務實的態度，術前做到精確評估肝臟功能和合理設計手術方案，術中精細操作，這是降低外科并發癥發生率的關鍵措施。
為了提高肝門部膽管癌根治性手術的安全性，外科醫師在圍手術期應切實貫徹以“個體化治療”為原則，以“精準外科”為策略，以“ERAS”為診治及預防策略。對于不同并發癥，在適當時期采取有效的治療策略，盡最大努力減少二次損傷，以促進機體的快速康復進程，這是肝膽外科醫師永恒不懈的追求目標。