引用本文： 劉文, 程若川. 甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的預測因素. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(1): 99-103. doi: 10.7507/1007-9424.201706093 復制
近年來，甲狀腺癌的發病率持續快速增長。 2012 年，全球甲狀腺癌新發病例數約為 298 000 例，其中中國的新發病例數占 15.6%[1]。在美國、韓國、意大利等國家，甲狀腺癌在惡性腫瘤中所占的比例也越來越高[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲狀腺癌的 90% 以上[3]。PTC 常早期出現中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CNM），微轉移率高達53%～65%[4]，發生 CNM 時患者所屬 TNM 分期更晚[5]，且 CNM 影響局部復發率[6-7]。目前國內外多個甲狀腺治療指南[8-11]均推薦對于 CNM 者行治療性中央區淋巴結清掃術（cure central lymph node dissection，CCND）。但是，術前超聲或其他影像學方法評估 CNM 的靈敏度僅為 23%～38%[12-13]，而常規預防性中央區淋巴結清掃（prophylactic central lymph node dissection，PCND）將大大增加喉返神經損傷、低鈣血癥等并發癥的發生率[14]。因此，臨床中對未發現 CNM 的患者是否選擇行 PCND 仍存在爭議，尋找預測 CNM 的因素已成為當今的研究熱點，筆者現就 PTC 患者發生 CNM 的預測因素進行綜述。
1 性別和年齡
女性和≥45 歲者患 PTC 的風險更高，而男性和年輕患者的頸淋巴結轉移率更高，這些均可作為 CNM 的獨立預測因子[3, 15-16]。年齡一直是 PTC 各類分期系統（如 TNM 分期、AMES 分期及 MACIS 分期）中的一項重要因素，且年齡較大的患者往往是更低分化程度的、呈侵襲性的變異亞型，因預后相對較差而更受關注。盡管年輕患者的預后更好，但其淋巴結轉移率卻高于年長者。Ito 等[17]對 1 235 例低危 PTC 患者進行了前瞻性研究，對患者觀察隨訪了 18～227 個月（平均 75 個月），結果發現，<40 歲者比≥40 歲者更易出現腫瘤進展和淋巴結轉移。一項包含 19 項試驗的薈萃分析[18]結果表明：<45 歲者比≥45 歲者具有更高的 CNM 率（25.4% 比 17.7%）。上述研究[18]對 36 343 例患者進行了多因素分析，結果顯示，男性可作為 CNM 的獨立預測因素［OR=1.79，95% CI 為（1.69，1.91），P<0.001］。但是目前，男性和年輕患者更易發生 CNM 的作用機制尚不明確，可能與男性和年輕患者的代謝水平和激素分泌有關。
2 腫瘤直徑
腫瘤直徑一直是評估 PTC 治療方案和手術范圍的參考標準，更大的腫瘤直徑與頸部淋巴結轉移率相關，并使 T 分期更晚[5]。近期幾項大樣本回顧性研究[19-23]結果顯示，腫瘤直徑>1 cm 者的 CNM 率更高。有學者[24-25]以 0.5 cm 腫瘤直徑為界限研究了 PTC 淋巴結轉移的特點，結果發現，腫瘤直徑可作為 CNM 的獨立預測因素。Zhang 等[26]和 Lee 等[27]則分別以腫瘤直徑 0.6 cm 和 0.7 cm 作為臨界值，得到了相同的研究結果。但是，《2015 版美國甲狀腺協會指南》[9]認為，直徑<1 cm 的結節可采取隨訪觀察，不推薦為 T1 期、T2 期和 cN0 期患者施行 PCND，這可能是因為該指南基于的幾項研究[18, 28-30]結果提示 CNM 雖然使復發率增高，但不影響遠期生存率。筆者認為，目前關于復發率或生存率的研究均是建立在規范手術治療的前提下，保守的治療方案可能無法獲得良好的預后結局，因 T1 期和 T2 期的 PTC 患者同樣具有較高的 CNM 率[4]。若因腫瘤殘余或復發施行二次手術，更易出現相關并發癥[19]。因此，筆者認為，初始治療中的 PCND 可能使患者從中受益。
3 腺外浸潤
研究[3, 31-32]證實，腺外浸潤與 CNM 相關，并可作為 CNM 的獨立預測因子。兩項分別來自韓國[33]和意大利[34]的前瞻性研究也得到了相同的結論。在近期更新的《2015 版美國甲狀腺協會指南》[9]和《甲狀腺癌治療：全英多學科指南》[35]中，均把腺外浸潤視為腫瘤侵襲性的表現，并推薦常規 PCND。雖然腺外浸潤和 CNM 的關系已得到證實，但在手術中肉眼無法辨別術區內粘連是由腫瘤外侵造成的，還是由細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等導致的炎性粘連所造成的，且術中快速冰凍病理學檢查也具有一定的局限性。目前，外科醫生發現可疑粘連多采取 PCND，但對一些微小的鏡下浸潤術中尚無法確診。
4 腫瘤位置
在胃癌、結腸癌等消化道腫瘤中，淋巴結轉移區域和腫瘤位置關系密切。近年來也有大量研究根據腫瘤位置與 CNM 的關系，分析了 PTC 的淋巴轉移機制。Zhang 等[26]認為，當腫瘤位于甲狀腺上份時 CNM 的風險降低，另一項薈萃分析[18]結果也證實了此觀點。Xiang 等[36]認為，腫瘤位于甲狀腺中份時 CNM 的風險增大。而 Wada 等[37]則認為，腫瘤位置與頸部淋巴結轉移無關。雖然關于 PTC 的淋巴轉移途徑目前仍存在爭議，但筆者認為，頸部淋巴結轉移與其所在位置的淋巴回流區域密切相關，當腫瘤位于甲狀腺上份時，更易出現頸側方淋巴結的“跳躍轉移”[38]。但這需要外科學和解剖學專家更深入的研究以證實。
5 多灶性
因 PTC 常早期出現腺內轉移，多灶性是其顯著特點之一。Zhang 等[26]認為，多灶性可作為 CNM 的獨立預測因子，Liu 等[39]也認為，多灶性與 CNM 相關。而另一研究者[40]則認為，多灶性雖與 CNM 相關，但不可作為 CNM 的獨立預測因子。但在這些研究中，納入標準控制不嚴格，手術方式包含未行甲狀腺全切除的病例。切除甲狀腺的范圍越大，則在病理學切片中發現意外多灶癌的可能性越大，可能會造成選擇偏倚。筆者認為，多灶癌與 CNM 相關究竟是因為腫瘤數量的關系，還是因為更多的癌灶占據了不同的甲狀腺區域，從而導致不同途徑的淋巴回流引起 CNM 率增高？有待進一步探討。
6 HT
自身免疫性甲狀腺炎，又稱淋巴細胞性甲狀腺腫及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。自身免疫性甲狀腺炎時由于自身抗體的損害，病變的甲狀腺組織發生慢性淋巴細胞浸潤和纖維化，部分實質細胞發生嗜酸性改變[41]。對中國 10 個城市的橫斷面調查研究報道顯示，使用加碘鹽 16 年后 HT 的發病人數升高了 3.7 倍（369 例比 1 728 例）[42]，而 HT 合并 PTC 的發病率比其他良性甲狀腺疾病高 2.8 倍[43]。一項包含 1 276 例 PTC 患者的研究[44]結果顯示，合并 HT 者比未合并 HT 者有更低的 CNM 率和 CNM 比率（陽性淋巴結/清掃淋巴結總數）。Kim 等[45]也認為，合并 HT 的 PTC 患者的淋巴結轉移率比單純 PTC 患者更低，且預后更好。有學者[46]認為， HT 可視為 PTC 的癌前病變，但原因和機制尚不明確，這可能是因為 HT 引起的甲狀腺功能減退使患者長期處于高促甲狀腺激素水平的狀態下；另一方面，慢性炎癥導致基因表達不穩定性、遺傳表型的改變、基因表達錯誤、細胞的過度增殖等[47-48]，與此相關的免疫反應使腫瘤細胞被破壞，從而對 PTC 的進展起到一定的抑制作用。
7 分子標志物
BRAF 基因參與 Ras-絲裂原活化的蛋白激酶的激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細胞外信號調節激酶-MAPK 途徑的信號轉導，在 PTC 組織中其陽性表達率約為 40%[49]。Xing 等[50]回顧性分析了 7 個國家的 1 849 例 PTC 患者的臨床資料，結果顯示，BRAF 基因突變陽性者與陰性者的總體病死率分別為 12.87‰ 和 2.52‰，提示其對預后產生影響。也有學者[51]認為，BRAF 基因突變可作為進展期 PTC 的獨立危險因素，并可增加死亡風險。國內的兩項研究[52-53]表明，BRAF 基因突變與 CNM 相關，并可作為 CNM 的獨立預測因子。Ras、受體酪氨酸激酶（RET）/PTC 基因重排等均被證實與 PTC 的發病相關。除此之外，大量相關的分子標志物越來越受關注，但目前尚未發現針對甲狀腺癌的完全特異的分子標志物[54]。雖然基因檢測對 PTC 的診斷價值巨大，但因其費用高昂，在我國尚未大規模應用。
綜上所述，男性、年輕、更大的腫瘤直徑、多灶癌及 BRAF 基因突變均是 PTC 發生 CNM 的危險因素，而腫瘤位于上極及合并 HT 可視為 CNM 的保護因素，這些因素可為 PTC 患者手術方式的選擇提供一定的參考。中央區淋巴結的解剖位置決定了該區殘余癌或復發病灶一旦發生進展，可能對氣管、食管、喉返神經等器官或組織造成巨大影響，大大增加二次手術的難度和風險，甚至無法根治，危及患者的生命，其危險程度遠高于頸側區淋巴結。外科醫師術前判斷 PTC 患者是否存在 CNM 時，可采用超聲檢查結合臨床病理學特征的方法提高診斷靈敏度，并應將患者的身心負擔、生活質量等多方面因素考慮在內，仔細權衡中央區淋巴結清掃帶來的并發癥風險和潛在的獲益，也希望更多學者關注 PTC 患者 CNM 的術前診斷研究，探索更為準確的 CNM 預測指標，從而為選擇更為合理的手術方案提供依據。
近年來，甲狀腺癌的發病率持續快速增長。 2012 年，全球甲狀腺癌新發病例數約為 298 000 例，其中中國的新發病例數占 15.6%[1]。在美國、韓國、意大利等國家，甲狀腺癌在惡性腫瘤中所占的比例也越來越高[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲狀腺癌的 90% 以上[3]。PTC 常早期出現中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CNM），微轉移率高達53%～65%[4]，發生 CNM 時患者所屬 TNM 分期更晚[5]，且 CNM 影響局部復發率[6-7]。目前國內外多個甲狀腺治療指南[8-11]均推薦對于 CNM 者行治療性中央區淋巴結清掃術（cure central lymph node dissection，CCND）。但是，術前超聲或其他影像學方法評估 CNM 的靈敏度僅為 23%～38%[12-13]，而常規預防性中央區淋巴結清掃（prophylactic central lymph node dissection，PCND）將大大增加喉返神經損傷、低鈣血癥等并發癥的發生率[14]。因此，臨床中對未發現 CNM 的患者是否選擇行 PCND 仍存在爭議，尋找預測 CNM 的因素已成為當今的研究熱點，筆者現就 PTC 患者發生 CNM 的預測因素進行綜述。
1 性別和年齡
女性和≥45 歲者患 PTC 的風險更高，而男性和年輕患者的頸淋巴結轉移率更高，這些均可作為 CNM 的獨立預測因子[3, 15-16]。年齡一直是 PTC 各類分期系統（如 TNM 分期、AMES 分期及 MACIS 分期）中的一項重要因素，且年齡較大的患者往往是更低分化程度的、呈侵襲性的變異亞型，因預后相對較差而更受關注。盡管年輕患者的預后更好，但其淋巴結轉移率卻高于年長者。Ito 等[17]對 1 235 例低危 PTC 患者進行了前瞻性研究，對患者觀察隨訪了 18～227 個月（平均 75 個月），結果發現，<40 歲者比≥40 歲者更易出現腫瘤進展和淋巴結轉移。一項包含 19 項試驗的薈萃分析[18]結果表明：<45 歲者比≥45 歲者具有更高的 CNM 率（25.4% 比 17.7%）。上述研究[18]對 36 343 例患者進行了多因素分析，結果顯示，男性可作為 CNM 的獨立預測因素［OR=1.79，95% CI 為（1.69，1.91），P<0.001］。但是目前，男性和年輕患者更易發生 CNM 的作用機制尚不明確，可能與男性和年輕患者的代謝水平和激素分泌有關。
2 腫瘤直徑
腫瘤直徑一直是評估 PTC 治療方案和手術范圍的參考標準，更大的腫瘤直徑與頸部淋巴結轉移率相關，并使 T 分期更晚[5]。近期幾項大樣本回顧性研究[19-23]結果顯示，腫瘤直徑>1 cm 者的 CNM 率更高。有學者[24-25]以 0.5 cm 腫瘤直徑為界限研究了 PTC 淋巴結轉移的特點，結果發現，腫瘤直徑可作為 CNM 的獨立預測因素。Zhang 等[26]和 Lee 等[27]則分別以腫瘤直徑 0.6 cm 和 0.7 cm 作為臨界值，得到了相同的研究結果。但是，《2015 版美國甲狀腺協會指南》[9]認為，直徑<1 cm 的結節可采取隨訪觀察，不推薦為 T1 期、T2 期和 cN0 期患者施行 PCND，這可能是因為該指南基于的幾項研究[18, 28-30]結果提示 CNM 雖然使復發率增高，但不影響遠期生存率。筆者認為，目前關于復發率或生存率的研究均是建立在規范手術治療的前提下，保守的治療方案可能無法獲得良好的預后結局，因 T1 期和 T2 期的 PTC 患者同樣具有較高的 CNM 率[4]。若因腫瘤殘余或復發施行二次手術，更易出現相關并發癥[19]。因此，筆者認為，初始治療中的 PCND 可能使患者從中受益。
3 腺外浸潤
研究[3, 31-32]證實，腺外浸潤與 CNM 相關，并可作為 CNM 的獨立預測因子。兩項分別來自韓國[33]和意大利[34]的前瞻性研究也得到了相同的結論。在近期更新的《2015 版美國甲狀腺協會指南》[9]和《甲狀腺癌治療：全英多學科指南》[35]中，均把腺外浸潤視為腫瘤侵襲性的表現，并推薦常規 PCND。雖然腺外浸潤和 CNM 的關系已得到證實，但在手術中肉眼無法辨別術區內粘連是由腫瘤外侵造成的，還是由細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等導致的炎性粘連所造成的，且術中快速冰凍病理學檢查也具有一定的局限性。目前，外科醫生發現可疑粘連多采取 PCND，但對一些微小的鏡下浸潤術中尚無法確診。
4 腫瘤位置
在胃癌、結腸癌等消化道腫瘤中，淋巴結轉移區域和腫瘤位置關系密切。近年來也有大量研究根據腫瘤位置與 CNM 的關系，分析了 PTC 的淋巴轉移機制。Zhang 等[26]認為，當腫瘤位于甲狀腺上份時 CNM 的風險降低，另一項薈萃分析[18]結果也證實了此觀點。Xiang 等[36]認為，腫瘤位于甲狀腺中份時 CNM 的風險增大。而 Wada 等[37]則認為，腫瘤位置與頸部淋巴結轉移無關。雖然關于 PTC 的淋巴轉移途徑目前仍存在爭議，但筆者認為，頸部淋巴結轉移與其所在位置的淋巴回流區域密切相關，當腫瘤位于甲狀腺上份時，更易出現頸側方淋巴結的“跳躍轉移”[38]。但這需要外科學和解剖學專家更深入的研究以證實。
5 多灶性
因 PTC 常早期出現腺內轉移，多灶性是其顯著特點之一。Zhang 等[26]認為，多灶性可作為 CNM 的獨立預測因子，Liu 等[39]也認為，多灶性與 CNM 相關。而另一研究者[40]則認為，多灶性雖與 CNM 相關，但不可作為 CNM 的獨立預測因子。但在這些研究中，納入標準控制不嚴格，手術方式包含未行甲狀腺全切除的病例。切除甲狀腺的范圍越大，則在病理學切片中發現意外多灶癌的可能性越大，可能會造成選擇偏倚。筆者認為，多灶癌與 CNM 相關究竟是因為腫瘤數量的關系，還是因為更多的癌灶占據了不同的甲狀腺區域，從而導致不同途徑的淋巴回流引起 CNM 率增高？有待進一步探討。
6 HT
自身免疫性甲狀腺炎，又稱淋巴細胞性甲狀腺腫及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。自身免疫性甲狀腺炎時由于自身抗體的損害，病變的甲狀腺組織發生慢性淋巴細胞浸潤和纖維化，部分實質細胞發生嗜酸性改變[41]。對中國 10 個城市的橫斷面調查研究報道顯示，使用加碘鹽 16 年后 HT 的發病人數升高了 3.7 倍（369 例比 1 728 例）[42]，而 HT 合并 PTC 的發病率比其他良性甲狀腺疾病高 2.8 倍[43]。一項包含 1 276 例 PTC 患者的研究[44]結果顯示，合并 HT 者比未合并 HT 者有更低的 CNM 率和 CNM 比率（陽性淋巴結/清掃淋巴結總數）。Kim 等[45]也認為，合并 HT 的 PTC 患者的淋巴結轉移率比單純 PTC 患者更低，且預后更好。有學者[46]認為， HT 可視為 PTC 的癌前病變，但原因和機制尚不明確，這可能是因為 HT 引起的甲狀腺功能減退使患者長期處于高促甲狀腺激素水平的狀態下；另一方面，慢性炎癥導致基因表達不穩定性、遺傳表型的改變、基因表達錯誤、細胞的過度增殖等[47-48]，與此相關的免疫反應使腫瘤細胞被破壞，從而對 PTC 的進展起到一定的抑制作用。
7 分子標志物
BRAF 基因參與 Ras-絲裂原活化的蛋白激酶的激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細胞外信號調節激酶-MAPK 途徑的信號轉導，在 PTC 組織中其陽性表達率約為 40%[49]。Xing 等[50]回顧性分析了 7 個國家的 1 849 例 PTC 患者的臨床資料，結果顯示，BRAF 基因突變陽性者與陰性者的總體病死率分別為 12.87‰ 和 2.52‰，提示其對預后產生影響。也有學者[51]認為，BRAF 基因突變可作為進展期 PTC 的獨立危險因素，并可增加死亡風險。國內的兩項研究[52-53]表明，BRAF 基因突變與 CNM 相關，并可作為 CNM 的獨立預測因子。Ras、受體酪氨酸激酶（RET）/PTC 基因重排等均被證實與 PTC 的發病相關。除此之外，大量相關的分子標志物越來越受關注，但目前尚未發現針對甲狀腺癌的完全特異的分子標志物[54]。雖然基因檢測對 PTC 的診斷價值巨大，但因其費用高昂，在我國尚未大規模應用。
綜上所述，男性、年輕、更大的腫瘤直徑、多灶癌及 BRAF 基因突變均是 PTC 發生 CNM 的危險因素，而腫瘤位于上極及合并 HT 可視為 CNM 的保護因素，這些因素可為 PTC 患者手術方式的選擇提供一定的參考。中央區淋巴結的解剖位置決定了該區殘余癌或復發病灶一旦發生進展，可能對氣管、食管、喉返神經等器官或組織造成巨大影響，大大增加二次手術的難度和風險，甚至無法根治，危及患者的生命，其危險程度遠高于頸側區淋巴結。外科醫師術前判斷 PTC 患者是否存在 CNM 時，可采用超聲檢查結合臨床病理學特征的方法提高診斷靈敏度，并應將患者的身心負擔、生活質量等多方面因素考慮在內，仔細權衡中央區淋巴結清掃帶來的并發癥風險和潛在的獲益，也希望更多學者關注 PTC 患者 CNM 的術前診斷研究，探索更為準確的 CNM 預測指標，從而為選擇更為合理的手術方案提供依據。