引用本文： 曹成亮, 曲鳳智, 王剛, 孫備. 幽門螺桿菌在胰腺癌發生發展中作用的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1275-1278. doi: 10.7507/1007-9424.201702019 復制
目前，胰腺癌仍是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一，且發病率逐年上升[1-3]。在胰腺癌發病的早期階段，因缺乏典型的臨床癥狀，故發現較困難，且多數在發現時已伴有周圍組織侵犯及遠處轉移，因而其預后極差[4-5]。胰腺癌好發于中老年人群，而關于其誘發因素的研究結果目前仍無定論。有學者[6]認為，胰腺癌的發生和發展與吸煙、飲酒、高脂飲食、糖尿病、高齡、慢性胰腺炎等因素密切相關。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一種需氧的革蘭陰性菌，主要寄生于人體胃幽門部的黏膜組織中，是目前已知的人類最常見的胃腸道致病菌之一[7-12]。近年來，關于 H. pylori 與心腦血管疾病、血液系統疾病、呼吸系統疾病、肝膽疾病、口腔疾病、皮膚病等胃外疾病的發生、發展關系的報道漸多，而只有少數文獻[13]報道了 H. pylori 感染與胰腺疾病相關。有文獻[14-15]報道，H. pylori 感染可能與誘發胰腺癌發病存在一定的相關性，但其發病機制仍未完全闡明。有鑒于此，筆者現對 H. pylori 在胰腺癌發生發展中作用的研究進展作一綜述，以期提高臨床醫師對此方面的關注和重視程度，并探討 H. pylori 感染在胰腺癌病程演進中的作用及其對臨床預后的影響，為其發病機制的深入了解、預防及診療工作提供一定的參考。
1 H. pylori 與胰腺癌發病的關系
一項 meta 分析研究[14]發現，H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展具有一定的相關性。Chen 等[16]通過病例對照研究發現，細胞毒素相關基因 A（CagA）陰性的 H. pylori 菌株可能為胰腺癌的潛在危險因素。但目前還沒有確切證據表明 H. pylori 感染可直接導致胰腺癌的發病。H. pylori 引起胃部病變是通過細菌直接損害胃黏膜進行的，H. pylori DNA 在已感染的胃竇和胃體組織中均可被檢測到，而 Jesnowski 等[4]和 Chen 等[17]采用聚合酶鏈式反應技術對慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和胰腺癌患者的胰液和胰腺組織進行檢測，均未發現 H. pylori DNA 的表達，結果提示，雖然 H. pylori 感染與胰腺癌發病之間可能存在一定的關聯，但其可能并不是引發胰腺組織癌變的直接原因[18]。國內學者[19]采用酶聯免疫法分別檢測胰腺癌患者和健康對照者血清中 H. pylori-IgG 抗體水平，結果發現，H. pylori 在胰腺癌患者中的感染率明顯高于健康對照者；通過對所有 H. pylori 抗體陽性對象測定，發現 CagA陰性者的 H. pylori 陽性率在胰腺癌患者中為 38.88%，在健康對照者中為 21.53%，二者比較差異有統計學意義。同時，國外文獻[20]報道， CagA 陰性的 H. pylori 感染患者胰腺癌的發生率略有升高〔OR 為1.30，95% CI （ 1.02，1.65） 〕，結果提示，H. pylori 感染可能是導致胰腺癌發病的危險因素之一。分析其原因可能為 H. pylori 感染使上消化道生理學微環境發生改變，從而導致胰腺組織對致癌物質的易感性增強[21]。Bulajic 等[18]報道，H. pylori 感染可產生兩種不同的結果，一種是與全胃炎相關，如導致胃酸分泌過少、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍及胃癌；另一種是與胃竇局限性胃炎相關，如胃酸分泌過多、幽門和十二指腸潰瘍、甚至可潛在地引發胰腺癌。Risch 等[22]通過回顧性研究發現，胰腺癌與 H. pylori 的定植有一定的關系，尤其是對非 O 型血型的胰腺癌患者的關系更為密切。但 Lindkvist 等[23]和 de Martel 等[24]的研究均未發現 H. pylori 感染與胰腺癌的發病有關，但兩個研究中均發現 H. pylori 感染是有吸煙史胰腺癌患者的危險因素。吸煙和慢性胰腺炎為胰腺癌發生的主要獨立危險因素已經為國內外學者所公認。有大量研究[25-28]顯示，胰腺癌患者 H. pylori 感染的發生與其吸煙和慢性胰腺炎病史存在一定的關聯性，且抗-H. pylori 抗體在吸煙和有慢性胰腺炎病史的胰腺癌患者中的陽性率明顯高于陰性對照組，表明吸煙和慢性胰腺炎能促進 H. pylori 感染的發生，而 H. pylori 感染與吸煙和慢性胰腺炎可通過相互協同作用來促進胰腺癌的發生、發展。
綜上分析，筆者認為 H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展可能具有一定相關性，特別是對于 CagA 陰性的 H. pylori 陽性患者，其胰腺癌的發病率更高。因此，積極地治療 H. pylori 感染對于防治胰腺癌具有重要意義。
2 H. pylori 誘發胰腺癌的發病機制
H. pylori 感染是胃癌最危險的致病因子之一[29]。雖然有多數研究發現 H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展可能存在一定的關聯，但是其引發胰腺癌的具體機制尚不完全清楚，還需進一步的深入探究。
胰腺、胃和十二指腸在解剖結構上相毗鄰且關系密切，因此其可能在疾病的病理生理學進程中相互影響、相互制約。Takayama 等[30]研究發現，H. pylori 感染后的胰腺癌細胞中血管內皮生長因子、白介素-8、激活蛋白-1、核因子-κB 及血清反應元件水平均明顯升高，同時經蛋白質印跡法檢測發現，胰腺癌細胞中存在 CagA 蛋白的表達，結果提示，H. pylori 感染在胰腺癌中的發病機制可能與誘發胃癌的機制相似[31]，H. pylori 感染也可誘導胰腺細胞的惡變。筆者的觀點雖然支持 H. pylori 感染與胰腺癌的發病存在一定的關系，但推測 H. pylori 可能并非通過直接作用于胰腺組織而誘發其癌變，分析其相關機制可能為：① H. pylori 促進上皮細胞釋放炎癥介質，然后引起炎癥反應和組織損傷，導致胃竇黏膜 D 細胞數量減少，從而引發生長抑素分泌量減少而胃竇 G 細胞的合成明顯增加，致胃泌素大量釋放，胃酸分泌增加，進而刺激胰腺導管上皮細胞過度增生，使 DNA 合成增加，復制異常，最終在致癌因子的作用下發育異常或因化生作用而演變為癌[32-33]。② H. pylori 可產生氨中和胃酸，形成有利于其定居和繁殖的局部微環境，從而誘發慢性萎縮性胃炎[12]。H. pylori 菌體細胞壁中存有 Lewis X 和 Lewis Y 兩種抗原，在一定條件下可引起自身免疫反應，使炎癥遷延或加重，導致胃內細菌過度生長[34]。此外，H. pylori 感染后一氧化氮（NO）合成酶水平顯著升高，促使 NO 合成增加，NO 與 O2 結合生成氮氧產物促使亞硝酸鹽轉化成亞硝基化合物[35]。亞硝酸鹽和亞硝基化合物均具有強烈的致癌作用，而在 H. pylori 感染者體內，具有清除亞硝酸鹽及亞硝基化合物能力的抗壞血酸濃度較低，進而使胰腺上皮細胞在致癌物質的“包圍”中發生癌變[36-38]。③ H. pylori 可因生長環境的改變而由螺旋狀體變為圓球體而進入宿主細胞，從而逃避了宿主的免疫攻擊，并黏附于細胞核膜上，使 H. pylori DNA 通過核孔進入宿主細胞并整合于宿主細胞染色體的某一個位點，使宿主細胞發生突變進而誘發腫瘤的發生。④ H. pylori 感染可促使細胞因子大量生成，進而引發炎癥介質、趨化因子等聚集于感染部位并激活中性粒細胞產生大量自由基。H. pylori 感染后，抗壞血酸的合成分泌減少，使之對自由基的清除能力減弱，導致自由基在體內大量聚積，從而引發胰腺細胞 DNA 斷裂、易位，引起胞質、胞核轉導途徑的異常而誘發癌變[32,39]。
總之，H. pylori 感染后引可起機體出現炎癥反應，在炎癥反應的作用下，胰腺癌變率增加。H. pylori 感染引發胰腺癌的具體作用機制尚未完全闡明，仍需大量臨床及實驗研究來證實。
3 思考與展望
隨著 H. pylori 在胰腺癌發病中的重要作用被不斷發現，其相關的基礎與臨床研究亦在不斷深入展開。面對胰腺癌，H. pylori 在帶給我們希望的同時，也留給了我們深深的思考：由 H. pylori 感染引起的胃潰瘍可導致抗氧化劑（如維生素 C）的吸收障礙，胃潰瘍可顯著增加胰腺癌發病風險，而十二指腸潰瘍則不會影響胰腺癌的發病風險[40]。因此，胰腺癌的流行病學特征及潛在的致病因子是否與胃癌相似？H. pylori 檢測是否可以作為胰腺癌臨床早期篩查的重要標志物？針對 H. pylori 的常規治療是否能夠顯著降低胰腺癌的發病率并有效改善胰腺癌整體預后從而提高其遠期生存率？Rieder 等[41]研究發現，H. pylori 感染可通過引發胃潰瘍而產生嚴重的滲入到胰腺組織中的透壁性炎癥，進而導致腺泡細胞發生纖維化而最終誘發慢性胰腺炎的發生。而 H. pylori 感染引發的慢性胰腺炎是否會演變為胰腺癌，目前仍缺乏強有力的數據支持。此外，H. pylori 引發胰腺癌的確切分子機制是什么？與胰腺癌其他病因相比，H. pylori 感染在胰腺癌的病程演進調節中是否展現出了不同的特性？是否存在相互作用及聯系？以上問題都有待于進一步的思考和探索。
綜上，H. pylori 在胰腺癌發生中的具體作用機制尚未完全闡明，相關研究亦不多見。現有的證據表明，H. pylori 感染與胰腺癌的發病有一定的關系；在所有 H. pylori 抗體陽性患者中，CagA 陰性者發生胰腺癌的風險更高，但仍需要更多大規模、多中心的實驗研究和臨床觀察來進一步支持并證實這一結論。探討 H. pylori 與胰腺癌的關系可能會為胰腺癌的進一步深入研究打開一個全新的局面。廣大臨床醫師亦應加強對此方面研究的重視程度并加深對其的深入認識，同時深入細致地闡述其具體的發病機制，從而有效地改善胰腺癌患者的整體預后。
目前，胰腺癌仍是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一，且發病率逐年上升[1-3]。在胰腺癌發病的早期階段，因缺乏典型的臨床癥狀，故發現較困難，且多數在發現時已伴有周圍組織侵犯及遠處轉移，因而其預后極差[4-5]。胰腺癌好發于中老年人群，而關于其誘發因素的研究結果目前仍無定論。有學者[6]認為，胰腺癌的發生和發展與吸煙、飲酒、高脂飲食、糖尿病、高齡、慢性胰腺炎等因素密切相關。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一種需氧的革蘭陰性菌，主要寄生于人體胃幽門部的黏膜組織中，是目前已知的人類最常見的胃腸道致病菌之一[7-12]。近年來，關于 H. pylori 與心腦血管疾病、血液系統疾病、呼吸系統疾病、肝膽疾病、口腔疾病、皮膚病等胃外疾病的發生、發展關系的報道漸多，而只有少數文獻[13]報道了 H. pylori 感染與胰腺疾病相關。有文獻[14-15]報道，H. pylori 感染可能與誘發胰腺癌發病存在一定的相關性，但其發病機制仍未完全闡明。有鑒于此，筆者現對 H. pylori 在胰腺癌發生發展中作用的研究進展作一綜述，以期提高臨床醫師對此方面的關注和重視程度，并探討 H. pylori 感染在胰腺癌病程演進中的作用及其對臨床預后的影響，為其發病機制的深入了解、預防及診療工作提供一定的參考。
1 H. pylori 與胰腺癌發病的關系
一項 meta 分析研究[14]發現，H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展具有一定的相關性。Chen 等[16]通過病例對照研究發現，細胞毒素相關基因 A（CagA）陰性的 H. pylori 菌株可能為胰腺癌的潛在危險因素。但目前還沒有確切證據表明 H. pylori 感染可直接導致胰腺癌的發病。H. pylori 引起胃部病變是通過細菌直接損害胃黏膜進行的，H. pylori DNA 在已感染的胃竇和胃體組織中均可被檢測到，而 Jesnowski 等[4]和 Chen 等[17]采用聚合酶鏈式反應技術對慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和胰腺癌患者的胰液和胰腺組織進行檢測，均未發現 H. pylori DNA 的表達，結果提示，雖然 H. pylori 感染與胰腺癌發病之間可能存在一定的關聯，但其可能并不是引發胰腺組織癌變的直接原因[18]。國內學者[19]采用酶聯免疫法分別檢測胰腺癌患者和健康對照者血清中 H. pylori-IgG 抗體水平，結果發現，H. pylori 在胰腺癌患者中的感染率明顯高于健康對照者；通過對所有 H. pylori 抗體陽性對象測定，發現 CagA陰性者的 H. pylori 陽性率在胰腺癌患者中為 38.88%，在健康對照者中為 21.53%，二者比較差異有統計學意義。同時，國外文獻[20]報道， CagA 陰性的 H. pylori 感染患者胰腺癌的發生率略有升高〔OR 為1.30，95% CI （ 1.02，1.65） 〕，結果提示，H. pylori 感染可能是導致胰腺癌發病的危險因素之一。分析其原因可能為 H. pylori 感染使上消化道生理學微環境發生改變，從而導致胰腺組織對致癌物質的易感性增強[21]。Bulajic 等[18]報道，H. pylori 感染可產生兩種不同的結果，一種是與全胃炎相關，如導致胃酸分泌過少、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍及胃癌；另一種是與胃竇局限性胃炎相關，如胃酸分泌過多、幽門和十二指腸潰瘍、甚至可潛在地引發胰腺癌。Risch 等[22]通過回顧性研究發現，胰腺癌與 H. pylori 的定植有一定的關系，尤其是對非 O 型血型的胰腺癌患者的關系更為密切。但 Lindkvist 等[23]和 de Martel 等[24]的研究均未發現 H. pylori 感染與胰腺癌的發病有關，但兩個研究中均發現 H. pylori 感染是有吸煙史胰腺癌患者的危險因素。吸煙和慢性胰腺炎為胰腺癌發生的主要獨立危險因素已經為國內外學者所公認。有大量研究[25-28]顯示，胰腺癌患者 H. pylori 感染的發生與其吸煙和慢性胰腺炎病史存在一定的關聯性，且抗-H. pylori 抗體在吸煙和有慢性胰腺炎病史的胰腺癌患者中的陽性率明顯高于陰性對照組，表明吸煙和慢性胰腺炎能促進 H. pylori 感染的發生，而 H. pylori 感染與吸煙和慢性胰腺炎可通過相互協同作用來促進胰腺癌的發生、發展。
綜上分析，筆者認為 H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展可能具有一定相關性，特別是對于 CagA 陰性的 H. pylori 陽性患者，其胰腺癌的發病率更高。因此，積極地治療 H. pylori 感染對于防治胰腺癌具有重要意義。
2 H. pylori 誘發胰腺癌的發病機制
H. pylori 感染是胃癌最危險的致病因子之一[29]。雖然有多數研究發現 H. pylori 感染與胰腺癌的發生發展可能存在一定的關聯，但是其引發胰腺癌的具體機制尚不完全清楚，還需進一步的深入探究。
胰腺、胃和十二指腸在解剖結構上相毗鄰且關系密切，因此其可能在疾病的病理生理學進程中相互影響、相互制約。Takayama 等[30]研究發現，H. pylori 感染后的胰腺癌細胞中血管內皮生長因子、白介素-8、激活蛋白-1、核因子-κB 及血清反應元件水平均明顯升高，同時經蛋白質印跡法檢測發現，胰腺癌細胞中存在 CagA 蛋白的表達，結果提示，H. pylori 感染在胰腺癌中的發病機制可能與誘發胃癌的機制相似[31]，H. pylori 感染也可誘導胰腺細胞的惡變。筆者的觀點雖然支持 H. pylori 感染與胰腺癌的發病存在一定的關系，但推測 H. pylori 可能并非通過直接作用于胰腺組織而誘發其癌變，分析其相關機制可能為：① H. pylori 促進上皮細胞釋放炎癥介質，然后引起炎癥反應和組織損傷，導致胃竇黏膜 D 細胞數量減少，從而引發生長抑素分泌量減少而胃竇 G 細胞的合成明顯增加，致胃泌素大量釋放，胃酸分泌增加，進而刺激胰腺導管上皮細胞過度增生，使 DNA 合成增加，復制異常，最終在致癌因子的作用下發育異常或因化生作用而演變為癌[32-33]。② H. pylori 可產生氨中和胃酸，形成有利于其定居和繁殖的局部微環境，從而誘發慢性萎縮性胃炎[12]。H. pylori 菌體細胞壁中存有 Lewis X 和 Lewis Y 兩種抗原，在一定條件下可引起自身免疫反應，使炎癥遷延或加重，導致胃內細菌過度生長[34]。此外，H. pylori 感染后一氧化氮（NO）合成酶水平顯著升高，促使 NO 合成增加，NO 與 O2 結合生成氮氧產物促使亞硝酸鹽轉化成亞硝基化合物[35]。亞硝酸鹽和亞硝基化合物均具有強烈的致癌作用，而在 H. pylori 感染者體內，具有清除亞硝酸鹽及亞硝基化合物能力的抗壞血酸濃度較低，進而使胰腺上皮細胞在致癌物質的“包圍”中發生癌變[36-38]。③ H. pylori 可因生長環境的改變而由螺旋狀體變為圓球體而進入宿主細胞，從而逃避了宿主的免疫攻擊，并黏附于細胞核膜上，使 H. pylori DNA 通過核孔進入宿主細胞并整合于宿主細胞染色體的某一個位點，使宿主細胞發生突變進而誘發腫瘤的發生。④ H. pylori 感染可促使細胞因子大量生成，進而引發炎癥介質、趨化因子等聚集于感染部位并激活中性粒細胞產生大量自由基。H. pylori 感染后，抗壞血酸的合成分泌減少，使之對自由基的清除能力減弱，導致自由基在體內大量聚積，從而引發胰腺細胞 DNA 斷裂、易位，引起胞質、胞核轉導途徑的異常而誘發癌變[32,39]。
總之，H. pylori 感染后引可起機體出現炎癥反應，在炎癥反應的作用下，胰腺癌變率增加。H. pylori 感染引發胰腺癌的具體作用機制尚未完全闡明，仍需大量臨床及實驗研究來證實。
3 思考與展望
隨著 H. pylori 在胰腺癌發病中的重要作用被不斷發現，其相關的基礎與臨床研究亦在不斷深入展開。面對胰腺癌，H. pylori 在帶給我們希望的同時，也留給了我們深深的思考：由 H. pylori 感染引起的胃潰瘍可導致抗氧化劑（如維生素 C）的吸收障礙，胃潰瘍可顯著增加胰腺癌發病風險，而十二指腸潰瘍則不會影響胰腺癌的發病風險[40]。因此，胰腺癌的流行病學特征及潛在的致病因子是否與胃癌相似？H. pylori 檢測是否可以作為胰腺癌臨床早期篩查的重要標志物？針對 H. pylori 的常規治療是否能夠顯著降低胰腺癌的發病率并有效改善胰腺癌整體預后從而提高其遠期生存率？Rieder 等[41]研究發現，H. pylori 感染可通過引發胃潰瘍而產生嚴重的滲入到胰腺組織中的透壁性炎癥，進而導致腺泡細胞發生纖維化而最終誘發慢性胰腺炎的發生。而 H. pylori 感染引發的慢性胰腺炎是否會演變為胰腺癌，目前仍缺乏強有力的數據支持。此外，H. pylori 引發胰腺癌的確切分子機制是什么？與胰腺癌其他病因相比，H. pylori 感染在胰腺癌的病程演進調節中是否展現出了不同的特性？是否存在相互作用及聯系？以上問題都有待于進一步的思考和探索。
綜上，H. pylori 在胰腺癌發生中的具體作用機制尚未完全闡明，相關研究亦不多見。現有的證據表明，H. pylori 感染與胰腺癌的發病有一定的關系；在所有 H. pylori 抗體陽性患者中，CagA 陰性者發生胰腺癌的風險更高，但仍需要更多大規模、多中心的實驗研究和臨床觀察來進一步支持并證實這一結論。探討 H. pylori 與胰腺癌的關系可能會為胰腺癌的進一步深入研究打開一個全新的局面。廣大臨床醫師亦應加強對此方面研究的重視程度并加深對其的深入認識，同時深入細致地闡述其具體的發病機制，從而有效地改善胰腺癌患者的整體預后。