引用本文： 鄧鋒, 阿迪力江·買買提明, 楊紓旖, 地力木拉提·艾斯木吐拉. VEGF 在中國三陰性乳腺癌患者中的表達 及與其臨床病理特征關系的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 992-999. doi: 10.7507/1007-9424.201701020 復制
乳腺癌為我國女性發病中最常見的惡性腫瘤[1]。乳腺癌的免疫組織化學分型包括：Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）型。TNBC 定義為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和 HER2 均為陰性表達的乳腺癌，約占所有乳腺癌亞型的 15%～20%[2]，TNBC 無法從內分泌治療及抗 HER2 靶向治療中受益，目前只有傳統的化療方案是唯一的手術后的治療手段[3]。與非 TNBC 患者相比，TNBC 患者的總生存率更低和無病生存期更短[4-5]。因此，現需尋找其他有效的治療方法，如靶向治療，這是目前治療 TNBC 的一大挑戰。目前臨床研究發現，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達在 TNBC 患者中普遍存在，而 VEGF 被認為是目前功能最強、作用最直接、能顯著促進血管內皮細胞分裂增生的生長因子，提示 VEGF 在乳腺癌尤其是在 TNBC 的發生和發展中扮演了重要角色，其有望成為 TNBC 靶向治療的研究靶點。已有眾多文獻報道了 VEGF 在 TNBC 中的表達情況以及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系等，但各研究得出的結論各異。因此，本研究擬采用 meta 分析方法對 TNBC 中的 VEGF 蛋白表達情況以及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系進行系統性的評價，旨在為 TNBC 提供可能的治療靶點。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① VEGF 蛋白在 TNBC 與非 TNBC 患者中表達的病例對照研究。② 研究對象均為中國人群，所有病例的病理診斷結果明確，且取材前未行放療、化療。③ 有基本的臨床病理特征，如 VEGF 蛋白表達情況、年齡、淋巴結情況、腫瘤大小、TNM 分期。④ 各文獻所研究的問題以及研究方法相似。⑤ 檢測 VEGF 蛋白表達的方法為免疫組織化學方法，具體方法不限。⑥ 對于資料雷同有重復發表嫌疑的研究或同一作者采用相同病例進行了多項研究并發表者僅納入樣本量最大的研究或者最近發表的質量最好的研究。⑦ 文獻提供了優勢比（odds ratio，OR）值及 95% 置信區間（confidence interval，CI），或根據文獻提供的數據可以轉化為 OR 值以及 95% CI。
1.1.2 排除標準 ① 綜述、會議總結及記錄。② 計算 VEGF 蛋白表達陽性率的 OR 值及 95% CI 的關鍵信息缺失，或無法提供計算 VEGF 與基本臨床病理特征的關系的數據或數據有錯。③ 研究對象為非中國人群的文獻。④ 無法獲取全文的摘要和期刊。⑤ 無患者基本的臨床病理特征。
1.2 檢索策略
計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普、中國生物醫學數據庫、超星 Medalink及PubMed 數據庫，文獻檢索時間為各數據庫建庫到 2016 年 12 月 5 日。采用主題詞和關鍵詞相互結合的原則檢索。中文數據庫檢索式：“VEGF” 和 “TNBC”“VEGF” 和 “三陰性乳腺癌”“血管內皮生長因子” 和 “TNBC”“血管內皮生長因子” 和 “三陰性乳腺癌”。外文數據庫檢索式：“VEGF” and “TNBC”“VEGF” and “triple negative breast cancer”“vascular endothelial growth factor” and “triple negative breast cancer”“vascular endothelial growth factor” and “TNBC”。
1.3 數據提取及文獻質量評分
由兩位研究者采用統一制定的數據收集表分別獨立提取納入文獻數據資料。主要數據信息包括：第一作者、文獻發表時間、樣本量、VEGF 檢測方法、VEGF 蛋白表達情況、年齡、淋巴結情況、腫瘤大小、TNM 分期。若存在爭議，與第三方討論解決分歧。本研究為非隨機對照研究，文獻質量評估采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行質量評價，總分為 9 分，將≥5 分的文獻納入分析。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 對數據進行統計學分析。應用 OR 作為合并效應量，用 95% CI 表示，結局指標的檢驗水準 α=0.05。首先對納入的原始文獻進行異質性檢驗，若各研究間無明顯異質性（P>0.05，I2≤50%）則采用固定效應模型進行 meta 分析；若存在明顯異質性（P<0.05，I2>50%）則分析其異質性的來源并采用隨機效應模型進行 meta 分析。最終結果用森林圖表示，并以漏斗圖來估計是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究初步檢出文獻 730 篇，經逐步篩選之后共納入了 11 篇[6-16]文獻共 1 838 例患者，其中 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征及文獻質量評價結果見表 1、表 2。納入文獻的發表時間在 2010～2016 年。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征及文獻質量評分
表2
TNBC 患者的基本特征（例）
2.2 meta 分析結果
2.2.1 VEGF 蛋白陽性表達與 TNBC 的相關性 納入的 11 篇文獻[6-16]對比研究了 TNBC 組與非 TNBC 組的 VEGF 蛋白陽性表達的差異。各研究間無異質性（P=0.10，I2=37%），選擇固定效應模型進行 meta 分析。結果提示，VEGF 蛋白表達陽性率在 TNBC 組明顯高于非 TNBC 組〔OR=2.64，95% CI（2.14，3.26），P<0.000 01〕。見圖 2。
圖2
TNBC 組與非 TNBC 組 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.2 TNBC 患者的年齡與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 7 篇文獻[6, 9-10, 12-14, 16] 研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與年齡的關系（≤50 歲組和>50 歲組）。納入的各研究間無異質性（P=0.25，I2=23%），選擇固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，VEGF 蛋白表達情況與 TNBC 患者的年齡無關〔OR=0.80，95% CI（0.54，1.19），P=0.27〕。見圖 3。
圖3
年齡≤50 歲組與>50 歲組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.3 TNBC 患者的淋巴結陽性與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 11 篇文獻[6-16]均研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與淋巴結陽性的關系。納入的各研究組間存在異質性（P=0.000 01，I2=83%），選擇隨機效應模型進行 meta 分析。結果顯示，TNBC 患者中，淋巴結（+）組中 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于淋巴結（–）組，差異有統計學意義〔OR=0.30，95% CI（0.14，0.46），P=0.000 2〕。見圖 4。
圖4
淋巴結（+）組與淋巴結（–）組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.4 TNBC 患者的 TNM 分期與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 9 篇文獻[6-14]研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與 TNM 分期（Ⅰ–Ⅱ期組和Ⅲ–Ⅳ期組）的關系。納入的各研究間無異質性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，在 TNBC 患者中，Ⅲ–Ⅳ期組患者的 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于Ⅰ–Ⅱ期組患者，差異有統計學意義〔OR=0.43，95% CI（0.29，0.62），P<0.000 01〕。見圖 5。
圖5
腫瘤分期 Ⅰ–Ⅱ期組與Ⅲ–Ⅳ期組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.5 TNBC 患者的腫瘤大小與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 7 篇文獻[6-10, 12, 14]對 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與腫瘤大小（分為≤2 cm 組和>2 cm 組）的關系進行了研究。納入的各研究間無異質性（P=0.52，I2=0%），采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，TNBC 患者的腫瘤大小與 VEGF 蛋白表達無關〔OR=0.84，95% CI（0.53，1.33），P=0.46〕。見圖 6。
圖6
腫瘤直徑≤2 cm 組與>2 cm 組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.6 發表偏倚 對納入研究文獻個數≥10 個的文獻做漏斗圖分析，評價發表偏倚，其中 VEGF 蛋白陽性表達與 TNBC 的相關性和 TNBC 患者的淋巴結陽性與 VEGF 蛋白表達的相關性進行了漏斗圖分析，見圖 7、8。圖形左右不對稱、不呈明顯倒漏斗形，提示存在發表偏倚的可能性，分析其原因可能與陰性結果的文獻不易發表、只納入中文文獻、納入文獻研究方法質量低下及樣本量不足有關。
圖7
TNBC 組與非 TNBC 組 VEGF 狀態的漏斗圖
圖8
淋巴結（+）組與淋巴結（–）組 VEGF 狀態的漏斗圖
2.2.7 敏感性分析 將樣本含量最少[9]或最大[12]的納入文獻去除后得出的合并結果與之前合并結果進行比較，未發現結果變化。再次將未公布研究數據的跨越年限[14]和 VEGF 的檢測方法不是 SP 的文獻[6, 14, 16]去除后得出的合并效應與之前合并效應結果進行比較，均未發現結果發生大的變化，結論一致，說明本研究結果敏感性低，結果較為穩健可信。
3 討論
VEGF 在體外能夠誘導內皮細胞增生、遷移，抑制內皮細胞凋亡；其在體內的血管生成期起著舉足輕重的作用，促進血管生成，延長細胞存活期，增強血管滲透性[17]。VEGF 在多種實體惡性腫瘤中具有較高的表達[18]，惡性腫瘤組織中的巨噬細胞及肥大細胞分泌異常高水平的 VEGF。VEGF 的高表達一方面能夠促進內皮細胞增殖、遷移，誘導血管形成，促進腫瘤持續生長；另一方面能夠提高血管通透性，促進單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞浸潤，有利于腫瘤基質形成和腫瘤細胞進入新生血管，為腫瘤的侵襲和轉移創造條件[19]。在基礎研究方面，Cook 等[20]發現，抑制腫瘤細胞遷移可能是由于阻斷 VEGF 產生和 KDR 介導的活性的能力導致。
在 TNBC 的相關基礎研究中發現，無論在體外還是裸鼠體內實驗，TNBC 轉移癌模型中的 VEGF-A、VEGF-B 及 VEGF-C 的表達量均明顯高于 TNBC 原位癌模型[21]。另外，Linderholm 等[22]一項早期乳腺癌病例研究樣本發現，TNBC 患者血清中 VEGF-A 陽性組的表達水平是 ER/PR 陽性組的 3 倍，是 HER2 陽性組的 1.5 倍。在 TNBC 細胞株 MDA-MB-231 中發現，VEGF 能促進腫瘤干細胞的再生，增強腫瘤原始細胞的增殖能力，從而促進腫瘤的轉移[23]。
本 meta 分析共納入 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例，meta 分析結果示，在 TNBC 患者中的 VEGF 蛋白表達陽性率是非 TNBC 患者的 2.64 倍〔95% CI（2.14，3.26），P<0.000 01〕 ，此結果可能為 TNBC 患者比非 TNBC 患者更容易復發和轉移提供了一定的依據。然而在對 TNBC 患者中 VEGF 蛋白表達情況進行分析時發現，淋巴結（+）組的 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于淋巴結（–）組〔OR=0.30，95% CI（0.14，0.46），P=0.000 2〕 。Ⅰ–Ⅱ期組中 VEGF 蛋白表達陽性率明顯低于Ⅲ–Ⅳ期組〔OR=0.43，95% CI（0.29，0.62），P<0.000 01〕 ，而 VEGF 蛋白表達情況與 TNBC 患者的年齡和腫瘤大小無關。本研究的 meta 分析結果為 VEGF 陽性表達與微血管密度、區域淋巴管的形成和浸潤有關且參與 TNBC 的發生和發展的結論提供了支持[24]。
然而本研究存在一定的局限性。首先，本次研究共納入 1 838 例患者，其中 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例，但本研究納入文獻僅 11 篇，納入文獻過少將影響分析結果，望能擴大樣本量再進一步研究。其次，作為一種病例對照研究，本研究只選取了中文文獻以及陽性結果更易發表這些因素均會導致一定的發表偏倚，且漏斗圖提示存在發表偏倚的可能，影響研究結果的可信度。再次，盡管所有文獻均有明確的納入標準和排除標準，但仍可能存在未考慮到的潛在因素影響分析結果，如 VEGF 的檢測方法與陽性判斷指標。因此，需要進一步擴大樣本量和更嚴格的納入和排除標準來探討 VEGF 在 TNBC 患者中的表達及臨床病理特征的相關性。
從本 meta 分析仍初步得出，TNBC 患者中 VEGF 蛋白表達陽性率較非 TNBC 患者高。在 TNBC 患者中，淋巴結（+）的患者比淋巴結（–）患者的 VEGF 蛋白表達陽性率高，TNM 分期高的患者的 VEGF 蛋白表達陽性率較 TNM 分期低者高；而 TNBC 患者的年齡及腫瘤大小與 VEGF 蛋白陽性表達無關。上述結論提示，VEGF 蛋白表達可能與 TNBC 患者的預后有一定的相關性。期待高質量的多中心大樣本量的關于 VEGF 與 TNBC 關系的研究報道以更新研究結論。
乳腺癌為我國女性發病中最常見的惡性腫瘤[1]。乳腺癌的免疫組織化學分型包括：Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）型。TNBC 定義為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和 HER2 均為陰性表達的乳腺癌，約占所有乳腺癌亞型的 15%～20%[2]，TNBC 無法從內分泌治療及抗 HER2 靶向治療中受益，目前只有傳統的化療方案是唯一的手術后的治療手段[3]。與非 TNBC 患者相比，TNBC 患者的總生存率更低和無病生存期更短[4-5]。因此，現需尋找其他有效的治療方法，如靶向治療，這是目前治療 TNBC 的一大挑戰。目前臨床研究發現，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達在 TNBC 患者中普遍存在，而 VEGF 被認為是目前功能最強、作用最直接、能顯著促進血管內皮細胞分裂增生的生長因子，提示 VEGF 在乳腺癌尤其是在 TNBC 的發生和發展中扮演了重要角色，其有望成為 TNBC 靶向治療的研究靶點。已有眾多文獻報道了 VEGF 在 TNBC 中的表達情況以及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系等，但各研究得出的結論各異。因此，本研究擬采用 meta 分析方法對 TNBC 中的 VEGF 蛋白表達情況以及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系進行系統性的評價，旨在為 TNBC 提供可能的治療靶點。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① VEGF 蛋白在 TNBC 與非 TNBC 患者中表達的病例對照研究。② 研究對象均為中國人群，所有病例的病理診斷結果明確，且取材前未行放療、化療。③ 有基本的臨床病理特征，如 VEGF 蛋白表達情況、年齡、淋巴結情況、腫瘤大小、TNM 分期。④ 各文獻所研究的問題以及研究方法相似。⑤ 檢測 VEGF 蛋白表達的方法為免疫組織化學方法，具體方法不限。⑥ 對于資料雷同有重復發表嫌疑的研究或同一作者采用相同病例進行了多項研究并發表者僅納入樣本量最大的研究或者最近發表的質量最好的研究。⑦ 文獻提供了優勢比（odds ratio，OR）值及 95% 置信區間（confidence interval，CI），或根據文獻提供的數據可以轉化為 OR 值以及 95% CI。
1.1.2 排除標準 ① 綜述、會議總結及記錄。② 計算 VEGF 蛋白表達陽性率的 OR 值及 95% CI 的關鍵信息缺失，或無法提供計算 VEGF 與基本臨床病理特征的關系的數據或數據有錯。③ 研究對象為非中國人群的文獻。④ 無法獲取全文的摘要和期刊。⑤ 無患者基本的臨床病理特征。
1.2 檢索策略
計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普、中國生物醫學數據庫、超星 Medalink及PubMed 數據庫，文獻檢索時間為各數據庫建庫到 2016 年 12 月 5 日。采用主題詞和關鍵詞相互結合的原則檢索。中文數據庫檢索式：“VEGF” 和 “TNBC”“VEGF” 和 “三陰性乳腺癌”“血管內皮生長因子” 和 “TNBC”“血管內皮生長因子” 和 “三陰性乳腺癌”。外文數據庫檢索式：“VEGF” and “TNBC”“VEGF” and “triple negative breast cancer”“vascular endothelial growth factor” and “triple negative breast cancer”“vascular endothelial growth factor” and “TNBC”。
1.3 數據提取及文獻質量評分
由兩位研究者采用統一制定的數據收集表分別獨立提取納入文獻數據資料。主要數據信息包括：第一作者、文獻發表時間、樣本量、VEGF 檢測方法、VEGF 蛋白表達情況、年齡、淋巴結情況、腫瘤大小、TNM 分期。若存在爭議，與第三方討論解決分歧。本研究為非隨機對照研究，文獻質量評估采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行質量評價，總分為 9 分，將≥5 分的文獻納入分析。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 對數據進行統計學分析。應用 OR 作為合并效應量，用 95% CI 表示，結局指標的檢驗水準 α=0.05。首先對納入的原始文獻進行異質性檢驗，若各研究間無明顯異質性（P>0.05，I2≤50%）則采用固定效應模型進行 meta 分析；若存在明顯異質性（P<0.05，I2>50%）則分析其異質性的來源并采用隨機效應模型進行 meta 分析。最終結果用森林圖表示，并以漏斗圖來估計是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究初步檢出文獻 730 篇，經逐步篩選之后共納入了 11 篇[6-16]文獻共 1 838 例患者，其中 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征及文獻質量評價結果見表 1、表 2。納入文獻的發表時間在 2010～2016 年。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征及文獻質量評分
表2
TNBC 患者的基本特征（例）
2.2 meta 分析結果
2.2.1 VEGF 蛋白陽性表達與 TNBC 的相關性 納入的 11 篇文獻[6-16]對比研究了 TNBC 組與非 TNBC 組的 VEGF 蛋白陽性表達的差異。各研究間無異質性（P=0.10，I2=37%），選擇固定效應模型進行 meta 分析。結果提示，VEGF 蛋白表達陽性率在 TNBC 組明顯高于非 TNBC 組〔OR=2.64，95% CI（2.14，3.26），P<0.000 01〕。見圖 2。
圖2
TNBC 組與非 TNBC 組 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.2 TNBC 患者的年齡與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 7 篇文獻[6, 9-10, 12-14, 16] 研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與年齡的關系（≤50 歲組和>50 歲組）。納入的各研究間無異質性（P=0.25，I2=23%），選擇固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，VEGF 蛋白表達情況與 TNBC 患者的年齡無關〔OR=0.80，95% CI（0.54，1.19），P=0.27〕。見圖 3。
圖3
年齡≤50 歲組與>50 歲組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.3 TNBC 患者的淋巴結陽性與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 11 篇文獻[6-16]均研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與淋巴結陽性的關系。納入的各研究組間存在異質性（P=0.000 01，I2=83%），選擇隨機效應模型進行 meta 分析。結果顯示，TNBC 患者中，淋巴結（+）組中 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于淋巴結（–）組，差異有統計學意義〔OR=0.30，95% CI（0.14，0.46），P=0.000 2〕。見圖 4。
圖4
淋巴結（+）組與淋巴結（–）組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.4 TNBC 患者的 TNM 分期與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 9 篇文獻[6-14]研究了 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與 TNM 分期（Ⅰ–Ⅱ期組和Ⅲ–Ⅳ期組）的關系。納入的各研究間無異質性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，在 TNBC 患者中，Ⅲ–Ⅳ期組患者的 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于Ⅰ–Ⅱ期組患者，差異有統計學意義〔OR=0.43，95% CI（0.29，0.62），P<0.000 01〕。見圖 5。
圖5
腫瘤分期 Ⅰ–Ⅱ期組與Ⅲ–Ⅳ期組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.5 TNBC 患者的腫瘤大小與 VEGF 蛋白表達的相關性 納入的 7 篇文獻[6-10, 12, 14]對 TNBC 患者的 VEGF 蛋白表達情況與腫瘤大小（分為≤2 cm 組和>2 cm 組）的關系進行了研究。納入的各研究間無異質性（P=0.52，I2=0%），采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，TNBC 患者的腫瘤大小與 VEGF 蛋白表達無關〔OR=0.84，95% CI（0.53，1.33），P=0.46〕。見圖 6。
圖6
腫瘤直徑≤2 cm 組與>2 cm 組 TNBC 患者 VEGF 蛋白表達陽性率的 meta 分析結果
2.2.6 發表偏倚 對納入研究文獻個數≥10 個的文獻做漏斗圖分析，評價發表偏倚，其中 VEGF 蛋白陽性表達與 TNBC 的相關性和 TNBC 患者的淋巴結陽性與 VEGF 蛋白表達的相關性進行了漏斗圖分析，見圖 7、8。圖形左右不對稱、不呈明顯倒漏斗形，提示存在發表偏倚的可能性，分析其原因可能與陰性結果的文獻不易發表、只納入中文文獻、納入文獻研究方法質量低下及樣本量不足有關。
圖7
TNBC 組與非 TNBC 組 VEGF 狀態的漏斗圖
圖8
淋巴結（+）組與淋巴結（–）組 VEGF 狀態的漏斗圖
2.2.7 敏感性分析 將樣本含量最少[9]或最大[12]的納入文獻去除后得出的合并結果與之前合并結果進行比較，未發現結果變化。再次將未公布研究數據的跨越年限[14]和 VEGF 的檢測方法不是 SP 的文獻[6, 14, 16]去除后得出的合并效應與之前合并效應結果進行比較，均未發現結果發生大的變化，結論一致，說明本研究結果敏感性低，結果較為穩健可信。
3 討論
VEGF 在體外能夠誘導內皮細胞增生、遷移，抑制內皮細胞凋亡；其在體內的血管生成期起著舉足輕重的作用，促進血管生成，延長細胞存活期，增強血管滲透性[17]。VEGF 在多種實體惡性腫瘤中具有較高的表達[18]，惡性腫瘤組織中的巨噬細胞及肥大細胞分泌異常高水平的 VEGF。VEGF 的高表達一方面能夠促進內皮細胞增殖、遷移，誘導血管形成，促進腫瘤持續生長；另一方面能夠提高血管通透性，促進單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞浸潤，有利于腫瘤基質形成和腫瘤細胞進入新生血管，為腫瘤的侵襲和轉移創造條件[19]。在基礎研究方面，Cook 等[20]發現，抑制腫瘤細胞遷移可能是由于阻斷 VEGF 產生和 KDR 介導的活性的能力導致。
在 TNBC 的相關基礎研究中發現，無論在體外還是裸鼠體內實驗，TNBC 轉移癌模型中的 VEGF-A、VEGF-B 及 VEGF-C 的表達量均明顯高于 TNBC 原位癌模型[21]。另外，Linderholm 等[22]一項早期乳腺癌病例研究樣本發現，TNBC 患者血清中 VEGF-A 陽性組的表達水平是 ER/PR 陽性組的 3 倍，是 HER2 陽性組的 1.5 倍。在 TNBC 細胞株 MDA-MB-231 中發現，VEGF 能促進腫瘤干細胞的再生，增強腫瘤原始細胞的增殖能力，從而促進腫瘤的轉移[23]。
本 meta 分析共納入 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例，meta 分析結果示，在 TNBC 患者中的 VEGF 蛋白表達陽性率是非 TNBC 患者的 2.64 倍〔95% CI（2.14，3.26），P<0.000 01〕 ，此結果可能為 TNBC 患者比非 TNBC 患者更容易復發和轉移提供了一定的依據。然而在對 TNBC 患者中 VEGF 蛋白表達情況進行分析時發現，淋巴結（+）組的 VEGF 蛋白表達陽性率明顯高于淋巴結（–）組〔OR=0.30，95% CI（0.14，0.46），P=0.000 2〕 。Ⅰ–Ⅱ期組中 VEGF 蛋白表達陽性率明顯低于Ⅲ–Ⅳ期組〔OR=0.43，95% CI（0.29，0.62），P<0.000 01〕 ，而 VEGF 蛋白表達情況與 TNBC 患者的年齡和腫瘤大小無關。本研究的 meta 分析結果為 VEGF 陽性表達與微血管密度、區域淋巴管的形成和浸潤有關且參與 TNBC 的發生和發展的結論提供了支持[24]。
然而本研究存在一定的局限性。首先，本次研究共納入 1 838 例患者，其中 TNBC 患者 750 例，非 TNBC 患者 1 088 例，但本研究納入文獻僅 11 篇，納入文獻過少將影響分析結果，望能擴大樣本量再進一步研究。其次，作為一種病例對照研究，本研究只選取了中文文獻以及陽性結果更易發表這些因素均會導致一定的發表偏倚，且漏斗圖提示存在發表偏倚的可能，影響研究結果的可信度。再次，盡管所有文獻均有明確的納入標準和排除標準，但仍可能存在未考慮到的潛在因素影響分析結果，如 VEGF 的檢測方法與陽性判斷指標。因此，需要進一步擴大樣本量和更嚴格的納入和排除標準來探討 VEGF 在 TNBC 患者中的表達及臨床病理特征的相關性。
從本 meta 分析仍初步得出，TNBC 患者中 VEGF 蛋白表達陽性率較非 TNBC 患者高。在 TNBC 患者中，淋巴結（+）的患者比淋巴結（–）患者的 VEGF 蛋白表達陽性率高，TNM 分期高的患者的 VEGF 蛋白表達陽性率較 TNM 分期低者高；而 TNBC 患者的年齡及腫瘤大小與 VEGF 蛋白陽性表達無關。上述結論提示，VEGF 蛋白表達可能與 TNBC 患者的預后有一定的相關性。期待高質量的多中心大樣本量的關于 VEGF 與 TNBC 關系的研究報道以更新研究結論。
