引用本文： 高曉東, 沈坤堂. 靶向治療時代手術在胃腸間質瘤肝轉移治療中的地位. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 151-153. doi: 10.7507/1007-9424.201701002 復制
肝臟是胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）最常見的轉移部位，約占 55%～72%[1]。在酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）出現之前，手術是 GIST 主要的治療手段。TKI 的出現，使 GIST 的治療進入了一個新時代并成為復發轉移 GIST 治療的首選方式。在靶向治療時代，手術是否能使 GIST 肝轉移的患者獲益，目前仍存在爭議。但可以明確的是，只有極少數 GIST 患者在 TKI 治療后能獲得完全緩解，而且幾乎所有的患者均會發生耐藥。因此，在提倡精準醫學的背景下，如何恰當地應用外科手術是外科醫生面臨的新問題。
1 GIST 肝轉移的手術適應證
GIST 肝轉移的手術適應證目前尚無統一的標準。可借鑒的經驗是：其他惡性腫瘤肝轉移特別是肉瘤肝轉移的手術治療；目前文獻報道的 GIST 肝轉移行手術治療的相關臨床研究。主要歸納如下。
1.1 無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移
對于無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移主要包含以下幾種情形：① 耐藥患者，包括原發耐藥 GIST 患者或 TKI 繼發耐藥患者；② 無法耐受 TKI 治療的患者；③ 因為經濟等其他因素不愿進行 TKI 治療的患者。對于以上這幾類患者而言，手術是最主要的治療手段。
盡管目前沒有直接的隨機對照研究證實手術治療 GIST 肝轉移的效果比非手術治療好，但是參照其他胃腸道肉瘤的研究[2-3]以及回顧性研究[4]，結果均提示手術治療效果優于非手術治療。雖然這些研究都顯示手術切除肝轉移灶優于非手術的患者，但遺憾的是手術切除率并不高，對于原發病灶手術切除率為 70%～80%，而對于轉移或者復發灶手術切除率只有 30%～40%[5-6]。其主要原因在于：① 全身情況差，不能耐受手術；② GIST 肝轉移往往合并腹膜轉移；③ 部分肝轉移灶多發，涉及多個肝段。
由于 GIST 肝轉移的手術切除率低，且缺乏靶向藥物治療，單純手術對 GIST 肝轉移患者的療效較差。我們中心的數據也提示，GIST 肝轉移患者即使行根治性手術，若術后不聯合 TKI 治療，幾乎所有的患者在 2 年內均復發。但是，對于無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移患者，手術仍是最有可能改善預后的手段之一。
1.2 能行手術根治的 GIST 肝轉移
對于能行手術根治的 GIST 肝轉移患者往往具備以下幾個特點：① 全身情況好，能耐受手術；② 肝外無廣泛轉移；③ 原發病灶和肝臟轉移灶能行根治性切除。由于這類患者單純應用 TKI 后會出現耐藥，而一旦耐藥，治療變得越來越困難。因此，對于這類可切除的肝轉移患者應積極進行手術治療，術后進行TKI輔助治療，往往能獲得較好的療效。回顧性研究[7-8]證實，根治性手術聯合 TKI 治療 GIST 肝轉移患者的 1 年和 3 年生存率優于單純 TKI 或單純手術治療者。但是，由于入組患者數量較少，相關的前瞻性隨機對照研究均未完成，因此目前仍沒有高級別的證據證實根治手術聯合 TKI 優于單純 TKI。
1.3 靶向治療有效的 GIST 肝轉移
GIST 肝轉移患者接受 TKI 治療后，緩解或穩定被認為治療有效。有研究[10]指出，轉移 GIST 經 TKI 治療后有效的患者，能顯著提高手術切除率。大多數研究中心均證實 TKI 治療有效后聯合手術治療能顯著改善患者的預后，而接受 TKI 治療后進展特別是廣泛進展的患者并不能從手術中獲益。Cananzi 等[11]研究表明，TKI 藥物治療聯合手術切除可以提高 GIST 肝轉移患者的生存期。我們中心也發現，TKI 聯合手術，特別是根治性手術能顯著延長患者的生存時間，且根治性手術是影響預后的獨立危險因素。因此，經過靶向治療后腫瘤縮小的情況下，適時選擇手術治療，可能會降低腫瘤復發的風險，延長患者生存時間，但仍需要前瞻性隨機對照研究證實。
2 GIST 肝轉移的術前評估
GIST 肝轉移的術前評估主要包括患者的全身情況評估和腫瘤評估。
2.1 全身情況評估
① 仔細評估患者的心肺功能是否耐受手術；有無高血壓、糖尿病、腦梗等內科夾雜癥；評估發生術后并發癥的風險。② 肝臟功能的評估：術前需要應用影像學檢查對腫瘤的部位、性狀、是否侵犯重要血管等進行詳細的評估；術后殘肝功能是否能滿足機體需要。
2.2 腫瘤評估
主要包括影像學和病理學評估。① 影像學評估：術前根據影像資料了解腫瘤的大小、部位、與周圍組織的關系，肝轉移灶的數目、累及的肝段等；如果術前進行 TKI 治療，評價TKI的療效。② 病理評估：腫瘤的危險度分級；基因突變的類型等。如果術前行 TKI 治療的患者，需通過病理形態評估 TKI 的療效。
3 手術時機和術式選擇
如何選擇適當的手術時機對 GIST 肝轉移患者尤為重要。對于不能進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移患者，手術應盡早進行，特別是能行根治性手術的患者，不要拖延，一旦進展至無法行根治性手術，則患者的生存期將大大縮短。能進行 TKI 治療的患者，如何選擇適當的時機較為困難，目前也沒有統一的意見。理論上，應選擇 TKI 作用最大化且耐藥未發生時。有研究[12]認為，手術時間應在服用伊馬替尼后 6～12 個月，一方面以便確定腫瘤是否對 TKI 有反應，另一方面腫瘤此時多處于穩定狀態或腫瘤仍未發生耐藥。我們的經驗是，TKI 治療后一定要密切隨訪（3 個月），一定要告知患者隨訪的重要性，絕大多數的患者在 TKI 治療后 12 個月左右接受手術。
手術方式的選擇要根據患者的具體情況決定。外科手術治療的目標是完整切除腫瘤，保證鏡下切緣的陰性，避免腫瘤破裂。手術應仔細探查整個腹腔，特別要留意一些容易遺忘的部位，如小網膜囊、直腸膀胱陷窩等。對于 TKI 治療后腫瘤發生囊性變的患者，此時腫瘤組織質地像“豆腐”，術中一定要格外仔細并輕柔操作，避免腫瘤破裂。當然我們也不能走向極端，一味追求根治而忽視手術創傷，術中要保護患者重要臟器的功能，避免術后嚴重并發癥的發生。由于醫生手術水平、經驗的不同，對手術方式的選擇可能存在分歧。但總的原則是在最小創傷基礎之上，盡可能達到根治切除，因此術前評估尤為重要。
4 GIST 肝轉移術后的治療
4.1 無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移
目前的研究表明，GIST 對放化療均不敏感，因此進行根治性切除的 GIST 肝轉移患者術后無需進行治療；如果姑息切除的患者，可嘗試肝臟轉移灶射頻消融、介入等治療手段，小樣本單中心的回顧性研究證實射頻消融[13]和介入治療[14]能改善患者的預后，但缺乏強有力的證據。目前，針對原發耐藥的新型靶向藥物已經問世，可能在不久的將來會給這類患者帶來福音。
4.2 TKI 治療有效的 GIST 肝轉移
如果病灶能行根治性切除，一般認為 GIST 發生肝轉移即屬于高危患者。參照國內外指南，對于高危患者術后需服用 TKI 3 年。正在進行的 PERSIST 研究將輔助治療延長至 5 年。因此，GIST 肝轉移行根治性手術后需口服伊馬替尼至少 3 年。對于姑息性切除的患者，需要評估患者服用伊馬替尼的療效如何，并結合術后病理進一步評估腫瘤是否對伊馬替尼耐藥。因患者仍處于帶瘤狀態，如無耐藥則需一直服用直至耐藥。一旦出現耐藥后，可考慮伊馬替尼加量或者換用二線 TKI（舒尼替尼）或者伊馬替尼和舒尼替尼進行序貫治療[15]。
TKI 的臨床應用改變了 GIST 肝轉移的治療模式，但是手術仍具有重要的地位。針對不同的患者，如何個體化選擇治療方案是精準醫學時代外科醫生面臨的挑戰，這需要外科醫生更仔細地對患者進行綜合評估，嚴格掌握適應證，用好外科醫生手上的“柳葉刀”，這樣才能最大程度地使患者獲益。
肝臟是胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）最常見的轉移部位，約占 55%～72%[1]。在酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）出現之前，手術是 GIST 主要的治療手段。TKI 的出現，使 GIST 的治療進入了一個新時代并成為復發轉移 GIST 治療的首選方式。在靶向治療時代，手術是否能使 GIST 肝轉移的患者獲益，目前仍存在爭議。但可以明確的是，只有極少數 GIST 患者在 TKI 治療后能獲得完全緩解，而且幾乎所有的患者均會發生耐藥。因此，在提倡精準醫學的背景下，如何恰當地應用外科手術是外科醫生面臨的新問題。
1 GIST 肝轉移的手術適應證
GIST 肝轉移的手術適應證目前尚無統一的標準。可借鑒的經驗是：其他惡性腫瘤肝轉移特別是肉瘤肝轉移的手術治療；目前文獻報道的 GIST 肝轉移行手術治療的相關臨床研究。主要歸納如下。
1.1 無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移
對于無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移主要包含以下幾種情形：① 耐藥患者，包括原發耐藥 GIST 患者或 TKI 繼發耐藥患者；② 無法耐受 TKI 治療的患者；③ 因為經濟等其他因素不愿進行 TKI 治療的患者。對于以上這幾類患者而言，手術是最主要的治療手段。
盡管目前沒有直接的隨機對照研究證實手術治療 GIST 肝轉移的效果比非手術治療好，但是參照其他胃腸道肉瘤的研究[2-3]以及回顧性研究[4]，結果均提示手術治療效果優于非手術治療。雖然這些研究都顯示手術切除肝轉移灶優于非手術的患者，但遺憾的是手術切除率并不高，對于原發病灶手術切除率為 70%～80%，而對于轉移或者復發灶手術切除率只有 30%～40%[5-6]。其主要原因在于：① 全身情況差，不能耐受手術；② GIST 肝轉移往往合并腹膜轉移；③ 部分肝轉移灶多發，涉及多個肝段。
由于 GIST 肝轉移的手術切除率低，且缺乏靶向藥物治療，單純手術對 GIST 肝轉移患者的療效較差。我們中心的數據也提示，GIST 肝轉移患者即使行根治性手術，若術后不聯合 TKI 治療，幾乎所有的患者在 2 年內均復發。但是，對于無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移患者，手術仍是最有可能改善預后的手段之一。
1.2 能行手術根治的 GIST 肝轉移
對于能行手術根治的 GIST 肝轉移患者往往具備以下幾個特點：① 全身情況好，能耐受手術；② 肝外無廣泛轉移；③ 原發病灶和肝臟轉移灶能行根治性切除。由于這類患者單純應用 TKI 后會出現耐藥，而一旦耐藥，治療變得越來越困難。因此，對于這類可切除的肝轉移患者應積極進行手術治療，術后進行TKI輔助治療，往往能獲得較好的療效。回顧性研究[7-8]證實，根治性手術聯合 TKI 治療 GIST 肝轉移患者的 1 年和 3 年生存率優于單純 TKI 或單純手術治療者。但是，由于入組患者數量較少，相關的前瞻性隨機對照研究均未完成，因此目前仍沒有高級別的證據證實根治手術聯合 TKI 優于單純 TKI。
1.3 靶向治療有效的 GIST 肝轉移
GIST 肝轉移患者接受 TKI 治療后，緩解或穩定被認為治療有效。有研究[10]指出，轉移 GIST 經 TKI 治療后有效的患者，能顯著提高手術切除率。大多數研究中心均證實 TKI 治療有效后聯合手術治療能顯著改善患者的預后，而接受 TKI 治療后進展特別是廣泛進展的患者并不能從手術中獲益。Cananzi 等[11]研究表明，TKI 藥物治療聯合手術切除可以提高 GIST 肝轉移患者的生存期。我們中心也發現，TKI 聯合手術，特別是根治性手術能顯著延長患者的生存時間，且根治性手術是影響預后的獨立危險因素。因此，經過靶向治療后腫瘤縮小的情況下，適時選擇手術治療，可能會降低腫瘤復發的風險，延長患者生存時間，但仍需要前瞻性隨機對照研究證實。
2 GIST 肝轉移的術前評估
GIST 肝轉移的術前評估主要包括患者的全身情況評估和腫瘤評估。
2.1 全身情況評估
① 仔細評估患者的心肺功能是否耐受手術；有無高血壓、糖尿病、腦梗等內科夾雜癥；評估發生術后并發癥的風險。② 肝臟功能的評估：術前需要應用影像學檢查對腫瘤的部位、性狀、是否侵犯重要血管等進行詳細的評估；術后殘肝功能是否能滿足機體需要。
2.2 腫瘤評估
主要包括影像學和病理學評估。① 影像學評估：術前根據影像資料了解腫瘤的大小、部位、與周圍組織的關系，肝轉移灶的數目、累及的肝段等；如果術前進行 TKI 治療，評價TKI的療效。② 病理評估：腫瘤的危險度分級；基因突變的類型等。如果術前行 TKI 治療的患者，需通過病理形態評估 TKI 的療效。
3 手術時機和術式選擇
如何選擇適當的手術時機對 GIST 肝轉移患者尤為重要。對于不能進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移患者，手術應盡早進行，特別是能行根治性手術的患者，不要拖延，一旦進展至無法行根治性手術，則患者的生存期將大大縮短。能進行 TKI 治療的患者，如何選擇適當的時機較為困難，目前也沒有統一的意見。理論上，應選擇 TKI 作用最大化且耐藥未發生時。有研究[12]認為，手術時間應在服用伊馬替尼后 6～12 個月，一方面以便確定腫瘤是否對 TKI 有反應，另一方面腫瘤此時多處于穩定狀態或腫瘤仍未發生耐藥。我們的經驗是，TKI 治療后一定要密切隨訪（3 個月），一定要告知患者隨訪的重要性，絕大多數的患者在 TKI 治療后 12 個月左右接受手術。
手術方式的選擇要根據患者的具體情況決定。外科手術治療的目標是完整切除腫瘤，保證鏡下切緣的陰性，避免腫瘤破裂。手術應仔細探查整個腹腔，特別要留意一些容易遺忘的部位，如小網膜囊、直腸膀胱陷窩等。對于 TKI 治療后腫瘤發生囊性變的患者，此時腫瘤組織質地像“豆腐”，術中一定要格外仔細并輕柔操作，避免腫瘤破裂。當然我們也不能走向極端，一味追求根治而忽視手術創傷，術中要保護患者重要臟器的功能，避免術后嚴重并發癥的發生。由于醫生手術水平、經驗的不同，對手術方式的選擇可能存在分歧。但總的原則是在最小創傷基礎之上，盡可能達到根治切除，因此術前評估尤為重要。
4 GIST 肝轉移術后的治療
4.1 無法進行 TKI 治療的 GIST 肝轉移
目前的研究表明，GIST 對放化療均不敏感，因此進行根治性切除的 GIST 肝轉移患者術后無需進行治療；如果姑息切除的患者，可嘗試肝臟轉移灶射頻消融、介入等治療手段，小樣本單中心的回顧性研究證實射頻消融[13]和介入治療[14]能改善患者的預后，但缺乏強有力的證據。目前，針對原發耐藥的新型靶向藥物已經問世，可能在不久的將來會給這類患者帶來福音。
4.2 TKI 治療有效的 GIST 肝轉移
如果病灶能行根治性切除，一般認為 GIST 發生肝轉移即屬于高危患者。參照國內外指南，對于高危患者術后需服用 TKI 3 年。正在進行的 PERSIST 研究將輔助治療延長至 5 年。因此，GIST 肝轉移行根治性手術后需口服伊馬替尼至少 3 年。對于姑息性切除的患者，需要評估患者服用伊馬替尼的療效如何，并結合術后病理進一步評估腫瘤是否對伊馬替尼耐藥。因患者仍處于帶瘤狀態，如無耐藥則需一直服用直至耐藥。一旦出現耐藥后，可考慮伊馬替尼加量或者換用二線 TKI（舒尼替尼）或者伊馬替尼和舒尼替尼進行序貫治療[15]。
TKI 的臨床應用改變了 GIST 肝轉移的治療模式，但是手術仍具有重要的地位。針對不同的患者，如何個體化選擇治療方案是精準醫學時代外科醫生面臨的挑戰，這需要外科醫生更仔細地對患者進行綜合評估，嚴格掌握適應證，用好外科醫生手上的“柳葉刀”，這樣才能最大程度地使患者獲益。