引用本文： 朱敏, 賽力克·馬高維亞. 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌的相關性研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1289-1294. doi: 10.7507/1007-9424.201612109 復制
隨著民眾健康體檢意識的增強及高分辨率超聲技術的普及，甲狀腺癌在國內外的發病率呈現出快速增高的趨勢。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的一種類型，歸屬于內分泌惡性腫瘤，其在甲狀腺癌新發病例中約占 90% 以上[1]。Kwak等[2]報道，在美國，PTC 占甲狀腺癌的 70%～80%，韓國約占 95% 以上。PTC 常常合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、腺瘤、結節性甲狀腺腫等其他良性疾病。CLT 又稱橋本甲狀腺炎或橋本病，是最常見的自身免疫性甲狀腺炎性疾病。典型 CLT 患者多表現為無痛性甲狀腺彌漫性腫大，多數伴有局部腫塊，后期常常導致甲狀腺功能減退。自從 Dailey 等[3]首次病理證實 CLT 合并 PTC 以來，兩者合并的發病率呈上升趨勢；后續研究[4-5]逐漸發現本病好發于年輕女性，具有低復發率、高生存率、隱匿性、低轉移率、較少的腺外浸潤、總體預后好等臨床特點，這種并存現象也引起了國內外學者的普遍關注與研究。筆者通過計算機檢索 PubMed、Web of Science、SpringerLink、萬方、CNKI 及VIP 數據庫中的相關文獻，主要對 CLT 合并 PTC 的流行病學、發病相關機制、治療、預后等方面進行綜述，以期為 PTC 的早期診斷、預后判斷及防治提供一些理論依據。
1 CLT 合并 PTC 的流行病學特征
近年來，隨著加碘食鹽的廣泛普及，CLT 和 PTC 的發病率在許多國家都呈現出明顯增高的趨勢[6-7]，其中 PTC 中約有 10%～58% 的患者合并有 CLT[8-9]。我國學者報道 CLT 合并 PTC 的發病率為 13.3%～29.4%[10-11]，國外文獻報道由最初的 0.5%～23.0%[12]上升到目前的 12.0%～43.8%[13]。另有研究[14]表明，CLT 在甲狀腺良性腫瘤中的發病率明顯低于其在 PTC 中的發病率。一項有關 CLT 與 PTC 關系的 meta 分析[15]結果提示，CLT 合并 PTC 的發病率不僅是 CLT 合并良性甲狀腺病變的 2.8 倍，也是 CLT 合并其他類型甲狀腺癌的 1.99 倍。復旦大學附屬腫瘤醫院對 2008～2010 年期間的 66 109 例行甲狀腺手術的患者進行回顧性研究[16]發現，653 例 CLT 患者中伴有 PTC 者占 58.3%（381/653），非 CLT 患者中 PTC 的患病率為 44.3%（2 416/5 456）。Giagourta 等[17]對希臘亞歷山德拉醫院 1996～2012 年期間 1 380 例行甲狀腺手術患者進行回顧性研究，其中 CLT 伴甲狀腺良性病變占 29%（240/824），CLT 伴 PTC 占 31.9%（441/1 380）。以上研究結果提示，CLT 與 PTC 之間可能有著密切的關系。
Jeong 等[18]和 Kim 等[19]研究報道，CLT 合并 PTC 好發于女性，腫瘤的平均大小及平均發病年齡均小于單純 PTC，且其存活率遠遠高于后者。據 Zhang 等[10]對國內一項 1 735 例 PTC 患者的回顧性研究報道，男性 CLT 患者 PTC 發生率（44.3%）明顯高于女性患者（28.3%）。以上研究結果提示，性別不同可能與 CLT 伴發 PTC 密切相關。
Okayasu 等[20-21]研究發現，在 CLT 伴發 PTC 患者的發病率上，美洲的白人女性（76.0%）與黑人女性（46.2%）存在差異；此外，有研究[22-23]也發現，在 CLT 的發病率上，白人女性與黑人女性也不盡相同，提示不同種族背景的患者 CLT 合并 PTC 或 CLT 發病率不盡相同。
筆者認為，引起這種較大差異的可能因素包括以下幾點：① 不同地域環境和工作背景的影響；② 病理醫師技術水平的差異以及病理檢查設備的不同（微小癌或隱匿癌的漏診）；③ 病灶組織診斷標準把握不清，造成對病灶周圍淋巴炎癥反應的誤判；④ 不同民族或種族間的差異等。
2 CLT 與 PTC 病因間的關系
自從 Dailey 等[3]于 1955 年首次提出并證實 CLT 與甲狀腺癌具有相關性的觀點以來，其后有大量學者[19,24-25]陸續報道 CLT 與 PTC 之間關系密切，CLT 周圍的炎性環境可為 PTC 的誘因，同時也可抑制 PTC 的進展，PTC 周圍的淋巴細胞及漿細胞又可引起 CLT 的發生，二者之間存在相互促進、相互發展的關系，但兩者之間明確的關系至今尚未研究清楚，仍需進一步研究及探討。
3 CLT 合并 PTC 的發病機制
目前關于 CLT 合并 PTC 的發病機制尚未研究清楚，與之有關的學說可歸納如下。
3.1 共同因素學說
3.1.1 內分泌因素 CLT 患者由于受自身免疫的作用導致甲狀腺組織破壞，常導致甲狀腺功能減退，負反饋地引起促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，而 TSH 的生物活性與甲狀腺癌的患病率呈正相關，TSH 增高時可能導致甲狀腺濾泡上皮細胞異常增生，這可能是促進甲狀腺癌發生的原因[26]，此觀點也被 Franco 等[27]的動物試驗證實，在植入 BRAF 基因突變的小鼠中，未敲除 TSH 受體基因組的血清 TSH 明顯升高，甲狀腺組織癌變率高，而被敲除 TSH 受體基因組則不能誘導出癌的發生。因此筆者認為，積極干預 CLT 引起的 TSH 升高（甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退）可能會有利于降低 PTC 的發生。
3.1.2 自身免疫因素 CLT 為自身免疫性疾病，在人群中發病率較高，周圍常伴有淋巴細胞浸潤，PTC 周圍也有淋巴細胞浸潤，因此有學者認為，CLT 合并 PTC 并非偶然現象。研究[14]表明，CLT 在甲狀腺良性腫瘤中的發病率明顯低于其在 PTC 中的發病率。還有研究[28]表明，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體在 CLT 與 PTC 患者的血清中均呈陽性表達，并且抗甲狀腺球蛋白抗體>1 μU/mL 是 PTC 的獨立危險因素。因此筆者認為，淋巴細胞浸潤與抗體表達陽性可能激發了甲狀腺癌的自身免疫反應，促進了癌癥的發生與轉移。另有學者進一步研究[29]發現，正常甲狀腺組織不存在樹突狀細胞，而 CLT 和 PTC 組織中均存在大量樹突狀細胞。樹突狀細胞可通過激活免疫殺傷細胞，造成組織的免疫損害；并且隨著自身免疫炎癥反應的增強，甲狀腺濾泡上皮細胞顯著增生，最終導致原癌基因突變及癌癥的發生。此外，還有研究[30]結果表明，調節性 T 淋巴細胞可能是 CLT 易發生癌變的另一個重要因素。因此筆者推測，樹突狀細胞、調節性 T 淋巴細胞有可能參與了 CLT 與 PTC 的發生與發展。
3.1.3 環境因素 ① 電離輻射。目前關于頭頸部放射史是否會導致 CLT 與 PTC 的研究尚存在不同意見。但多數研究[31-32]表明，放射線可能是 CLT 和 PTC 的共同高危因素。電離輻射（來源于核事故、放射職業、醫源性放射等）不僅可以造成甲狀腺上皮細胞的破壞，引起甲狀腺自身抗體的產生，而且還可以導致血中甲狀腺素水平下降，負反饋地引起 TSH 水平升高，最終導致甲狀腺上皮細胞增生及癌變。1986 年烏克蘭切爾諾貝利核泄露事故發生后，生活在當地的小孩 CLT 及 PTC 的患病率明顯升高[33]。也有研究[34]表明，CLT 或 PTC 與輻射的時間和輻射劑量有關。因此筆者認為，對于已經明確的致病因素進行早期預防，如在核事故前后及時服用碘化鉀能有效阻止甲狀腺對放射性碘的吸收，以及倡導減少不必要的醫療放射暴露或減少醫療照射劑量，可能會有利于降低 PTC 的發生。② 碘攝取量。自從 WHO 推薦應用食鹽加碘以來，甲狀腺疾病的患病率明顯上升，且呈現出地域性差異，表現為高碘地區 PTC 患病率升高，低碘地區甲狀腺濾泡狀癌和甲狀腺未分化癌患病率升高[35-36]。Latrofa 等[37]及 Kanno 等[38]的相關研究表明，攝碘量的高低與 CLT 和 PTC 的關系密切，但高碘與低碘引起 CLT 和 PTC 的機制不同。有學者[39-40]推測，攝碘量過高可通過抑制甲狀腺上皮細胞的鈉-碘轉運體，使得甲狀腺細胞內碘減少，負反饋地引起 TSH 升高，導致甲狀腺增生肥大，或者由于 T4 釋放障礙，引起膠質潴留，導致甲狀腺腫大，最終癌變。而攝碘量過低導致的 PTC，可能與低碘負反饋刺激腦垂體分泌過多 TSH 有關。目前關于高碘引起自身免疫性甲狀腺疾病的具體發病機制仍不明確，大致包括氧化損傷作用、甲狀腺球蛋白抗原性的變化、人類白細胞抗原-Ⅱ 類基因異常表達、碘抑制逃逸作用的喪失等機制。一項來自沿海地區有關橋本病與尿碘水平關系的研究[41]表明，當地居民的尿碘排泄越高，越易患橋本病。可見高碘在自身免疫性甲狀腺疾病的發生過程中扮演了重要角色。因此筆者認為，攝碘量的高低可能是導致 CLT 與 PTC 并存現象的共同因素。
3.2 癌前病變學說
CLT 作為一種自身免疫性炎癥，可能通過炎癥機制介導癌癥的發生。Zhang 等[10]的研究表明，CLT 組結節的癌變率可達 29.4%，遠高于非 CLT 組的 19.4%（P<0.05）。Jankovic 等[24]研究表明，炎癥可通過活性氧簇啟動細胞氧化應激反應，誘導 DNA 的破壞和促使細胞凋亡，從而使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等類似通路過度激活進而引起癌變，提示了 PTC 可能由 CLT 演變而來。Büyüka??k 等[42]研究表明，CLT 合并 PTC 的濾泡上皮細胞與癌細胞之間可觀察到濾泡上皮細胞直接移行為癌細胞的現象。上述研究結果提示，CLT 與 PTC 的確存在一定關聯。
3.3 共同分子機制
CLT 和 PTC 有著共同的分子病理學機制，目前有多種細胞分子在 CLT 和 PTC 中的表達陽性率明顯高于其他甲狀腺疾病。研究[30]表明，RET 原癌基因經基因重排后被稱為 PTC 癌基因，與 PTC 的發生密切相關，一方面 CLT 通過自身免疫反應募集炎癥細胞促進了 RET/PTC 重排的發生，另一方面重排的發生又加劇了炎癥反應的進行，兩者相互促進，最終導致了 PTC 的發生；在 PTC 中 CK19 表達為強陽性，在 CLT 的腺瘤樣結構區 CK19 也呈強表達，CLT 伴 CK19 高表達可能是 PTC 發生的一種癌前狀態。Kim 等[43]研究發現，CLT 和 PTC 中 BRAF 突變率均明顯升高，而其他甲狀腺病變中 BRAF 的突變則陰性或表達率低，提示 BRAF 基因突變可能為 CLT 與 PTC 相關的機制之一。此外，在 CLT 與 PTC 組織中增殖細胞核抗原、p63、p53、Bcl-2、Bax 等[25,44]也表現出差異性表達。因此筆者認為，通過檢測上述分子在標本中的表達程度，可用來研究二者發病的共同分子機制，為今后 PTC 的早期預防、早期發現、早期診斷及早期治療提供理論依據。
3.4 炎癥浸潤學說
目前有部分觀點[19,25]認為，PTC 周圍的淋巴細胞及漿細胞反應性增生，經免疫反應后導致 CLT 的發生，并認為這些炎癥細胞可能是 CLT 及 PTC 發生的共同病因。Okayasu[21]研究發現，PTC 患者的淋巴細胞浸潤程度明顯比良性甲狀腺損害的患者要高，表明炎癥細胞可能與 PTC 的發生密切相關。Cordioli 等[45]發現，CD4+ T 淋巴細胞在免疫保護中發揮核心作用，幼稚 CD4+ T 淋巴細胞發生分化，表明 CD4+ T 淋巴細胞可能與 PTC 的發生相關。而 Kebebew 等[9]的研究發現，合并 CLT 的 PTC 患者的預后較不合并 CLT 的 PTC 患者好，結果提示，炎癥細胞可能對癌細胞的侵襲存在抵抗作用。然而并非所有的炎癥因子均對其預后較好，如天然免疫細胞如巨噬細胞和肥大細胞的出現可能會增進腫瘤進程，并且與惡性預后存在相關性[46-47]。
4 CTL 合并 PTC 的治療
近幾年來，因為種種原因導致 CLT 合并 PTC 的發病率明顯升高，其具有術前診斷難度大、發病隱匿、進展緩慢、臨床表現復雜、淋巴結轉移少、復發率低、總體預后好等臨床特點，但在臨床上對于手術的方式和手術切除的范圍仍有不同意見。
筆者認為，對于單純 CLT 患者，可采取內科保守治療；對于 CLT 合并 PTC 的患者原則上應該采取 PTC 的治療方案，并根據病灶大小、病灶類型、分化程度、腫瘤 TNM 分期及危險程度進行個體化治療。
CLT 合并 PTC 的手術方式選擇[48]：① 對于癌灶直徑<1 cm 的患者，應采取腺葉切除。② 對于癌灶直徑>1 cm 且<4 cm 的患者采取腺體全切除、近全切除或單側腺葉切除。③ 對于癌灶直徑>4 cm、腺體外侵犯（cT4）、淋巴結轉移（cN1）或遠處轉移（cM1）者，應行腺體全切除或近全切除。④ 對于經術前細針穿刺細胞學或術中冰凍病理學檢查明確淋巴結轉移者，同期應行治療性的中央區淋巴結清掃（第 Ⅵ 組），如經活檢證實頸側淋巴結轉移者應加做頸側區淋巴結清掃。對于淋巴結性質不明確者，應結合患者的年齡、身體狀況及術前彩超所示腫大淋巴結的大小、形狀、分布等因素決定是否同期行淋巴結清掃術，而不應盲目地行頸部淋巴結清掃，造成術后乳糜漏等并發癥的發生。
此外，除目前所采用的手術治療和內分泌治療外，還有內放射治療、分子靶向治療、中醫治療等相關輔助治療，同樣也取得了一定的療效。
5 CTL 合并 PTC 的預后
CLT 對 PTC 的預后是否存在影響是目前學術界爭論的焦點。大多數研究[19, 49-50]顯示，合并 CLT 的 PTC 患者預后較好。楊曉晨等[51]也報道，與單純 PTC 患者相比，CLT 合并 PTC 患者具有更好的預后。分析其原因：CLT 合并 PTC 患者有更好的預后可能與其 CLT 的自身免疫反應有關，甲狀腺自身抗體通過識別癌細胞或轉移的淋巴結，破壞甲狀腺濾泡細胞，進而殺傷癌細胞而延緩其進展；或者由 CLT 的免疫蛋白及補體介導的體液免疫應答和淋巴細胞介導的細胞免疫應答一起參與癌細胞的殺傷，進而抑制腫瘤的生長和增殖，降低其復發率或轉移率。另有學者[52]認為，合并 CLT 的 PTC 患者預后較好的原因也可能是由于 CLT 中致癌基因誘導分泌的細胞因子與炎性介質干擾了腫瘤血管的生成，導致腫瘤細胞營養供應不良，限制了腫瘤的生長。但是也有少數學者[53]認為，CLT 對 PTC 患者的預后并沒有保護性作用。
6 小結及展望
CLT 與 PTC 關系密切，電離輻射、碘攝取量、內分泌失調、免疫紊亂、分子生物學等多種因素的綜合作用和內在聯系可能促進了 CLT 合并 PTC 的發生與發展。對于單純 CLT 患者，尤其是絕經前期女性，應高度關注，并應定期隨訪。對于 CLT 合并 PTC 患者，應根據患者原發病灶大小、淋巴結轉移、是否合并高危因素等情況實施個體化治療，避免盲目擴大手術范圍，造成不必要的術后并發癥；同時也應避免過于保守治療而錯過最佳治療時期，或是手術范圍不足而造成原發腫瘤的復發和轉移。目前有關 CLT 合并 PTC 的分子生物學變化規律、發病機制（如分子機制、信號通路等）、與預后的關系等諸多問題尚需進一步的臨床研究及后期長期隨訪證實。
隨著民眾健康體檢意識的增強及高分辨率超聲技術的普及，甲狀腺癌在國內外的發病率呈現出快速增高的趨勢。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的一種類型，歸屬于內分泌惡性腫瘤，其在甲狀腺癌新發病例中約占 90% 以上[1]。Kwak等[2]報道，在美國，PTC 占甲狀腺癌的 70%～80%，韓國約占 95% 以上。PTC 常常合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、腺瘤、結節性甲狀腺腫等其他良性疾病。CLT 又稱橋本甲狀腺炎或橋本病，是最常見的自身免疫性甲狀腺炎性疾病。典型 CLT 患者多表現為無痛性甲狀腺彌漫性腫大，多數伴有局部腫塊，后期常常導致甲狀腺功能減退。自從 Dailey 等[3]首次病理證實 CLT 合并 PTC 以來，兩者合并的發病率呈上升趨勢；后續研究[4-5]逐漸發現本病好發于年輕女性，具有低復發率、高生存率、隱匿性、低轉移率、較少的腺外浸潤、總體預后好等臨床特點，這種并存現象也引起了國內外學者的普遍關注與研究。筆者通過計算機檢索 PubMed、Web of Science、SpringerLink、萬方、CNKI 及VIP 數據庫中的相關文獻，主要對 CLT 合并 PTC 的流行病學、發病相關機制、治療、預后等方面進行綜述，以期為 PTC 的早期診斷、預后判斷及防治提供一些理論依據。
1 CLT 合并 PTC 的流行病學特征
近年來，隨著加碘食鹽的廣泛普及，CLT 和 PTC 的發病率在許多國家都呈現出明顯增高的趨勢[6-7]，其中 PTC 中約有 10%～58% 的患者合并有 CLT[8-9]。我國學者報道 CLT 合并 PTC 的發病率為 13.3%～29.4%[10-11]，國外文獻報道由最初的 0.5%～23.0%[12]上升到目前的 12.0%～43.8%[13]。另有研究[14]表明，CLT 在甲狀腺良性腫瘤中的發病率明顯低于其在 PTC 中的發病率。一項有關 CLT 與 PTC 關系的 meta 分析[15]結果提示，CLT 合并 PTC 的發病率不僅是 CLT 合并良性甲狀腺病變的 2.8 倍，也是 CLT 合并其他類型甲狀腺癌的 1.99 倍。復旦大學附屬腫瘤醫院對 2008～2010 年期間的 66 109 例行甲狀腺手術的患者進行回顧性研究[16]發現，653 例 CLT 患者中伴有 PTC 者占 58.3%（381/653），非 CLT 患者中 PTC 的患病率為 44.3%（2 416/5 456）。Giagourta 等[17]對希臘亞歷山德拉醫院 1996～2012 年期間 1 380 例行甲狀腺手術患者進行回顧性研究，其中 CLT 伴甲狀腺良性病變占 29%（240/824），CLT 伴 PTC 占 31.9%（441/1 380）。以上研究結果提示，CLT 與 PTC 之間可能有著密切的關系。
Jeong 等[18]和 Kim 等[19]研究報道，CLT 合并 PTC 好發于女性，腫瘤的平均大小及平均發病年齡均小于單純 PTC，且其存活率遠遠高于后者。據 Zhang 等[10]對國內一項 1 735 例 PTC 患者的回顧性研究報道，男性 CLT 患者 PTC 發生率（44.3%）明顯高于女性患者（28.3%）。以上研究結果提示，性別不同可能與 CLT 伴發 PTC 密切相關。
Okayasu 等[20-21]研究發現，在 CLT 伴發 PTC 患者的發病率上，美洲的白人女性（76.0%）與黑人女性（46.2%）存在差異；此外，有研究[22-23]也發現，在 CLT 的發病率上，白人女性與黑人女性也不盡相同，提示不同種族背景的患者 CLT 合并 PTC 或 CLT 發病率不盡相同。
筆者認為，引起這種較大差異的可能因素包括以下幾點：① 不同地域環境和工作背景的影響；② 病理醫師技術水平的差異以及病理檢查設備的不同（微小癌或隱匿癌的漏診）；③ 病灶組織診斷標準把握不清，造成對病灶周圍淋巴炎癥反應的誤判；④ 不同民族或種族間的差異等。
2 CLT 與 PTC 病因間的關系
自從 Dailey 等[3]于 1955 年首次提出并證實 CLT 與甲狀腺癌具有相關性的觀點以來，其后有大量學者[19,24-25]陸續報道 CLT 與 PTC 之間關系密切，CLT 周圍的炎性環境可為 PTC 的誘因，同時也可抑制 PTC 的進展，PTC 周圍的淋巴細胞及漿細胞又可引起 CLT 的發生，二者之間存在相互促進、相互發展的關系，但兩者之間明確的關系至今尚未研究清楚，仍需進一步研究及探討。
3 CLT 合并 PTC 的發病機制
目前關于 CLT 合并 PTC 的發病機制尚未研究清楚，與之有關的學說可歸納如下。
3.1 共同因素學說
3.1.1 內分泌因素 CLT 患者由于受自身免疫的作用導致甲狀腺組織破壞，常導致甲狀腺功能減退，負反饋地引起促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，而 TSH 的生物活性與甲狀腺癌的患病率呈正相關，TSH 增高時可能導致甲狀腺濾泡上皮細胞異常增生，這可能是促進甲狀腺癌發生的原因[26]，此觀點也被 Franco 等[27]的動物試驗證實，在植入 BRAF 基因突變的小鼠中，未敲除 TSH 受體基因組的血清 TSH 明顯升高，甲狀腺組織癌變率高，而被敲除 TSH 受體基因組則不能誘導出癌的發生。因此筆者認為，積極干預 CLT 引起的 TSH 升高（甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退）可能會有利于降低 PTC 的發生。
3.1.2 自身免疫因素 CLT 為自身免疫性疾病，在人群中發病率較高，周圍常伴有淋巴細胞浸潤，PTC 周圍也有淋巴細胞浸潤，因此有學者認為，CLT 合并 PTC 并非偶然現象。研究[14]表明，CLT 在甲狀腺良性腫瘤中的發病率明顯低于其在 PTC 中的發病率。還有研究[28]表明，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體在 CLT 與 PTC 患者的血清中均呈陽性表達，并且抗甲狀腺球蛋白抗體>1 μU/mL 是 PTC 的獨立危險因素。因此筆者認為，淋巴細胞浸潤與抗體表達陽性可能激發了甲狀腺癌的自身免疫反應，促進了癌癥的發生與轉移。另有學者進一步研究[29]發現，正常甲狀腺組織不存在樹突狀細胞，而 CLT 和 PTC 組織中均存在大量樹突狀細胞。樹突狀細胞可通過激活免疫殺傷細胞，造成組織的免疫損害；并且隨著自身免疫炎癥反應的增強，甲狀腺濾泡上皮細胞顯著增生，最終導致原癌基因突變及癌癥的發生。此外，還有研究[30]結果表明，調節性 T 淋巴細胞可能是 CLT 易發生癌變的另一個重要因素。因此筆者推測，樹突狀細胞、調節性 T 淋巴細胞有可能參與了 CLT 與 PTC 的發生與發展。
3.1.3 環境因素 ① 電離輻射。目前關于頭頸部放射史是否會導致 CLT 與 PTC 的研究尚存在不同意見。但多數研究[31-32]表明，放射線可能是 CLT 和 PTC 的共同高危因素。電離輻射（來源于核事故、放射職業、醫源性放射等）不僅可以造成甲狀腺上皮細胞的破壞，引起甲狀腺自身抗體的產生，而且還可以導致血中甲狀腺素水平下降，負反饋地引起 TSH 水平升高，最終導致甲狀腺上皮細胞增生及癌變。1986 年烏克蘭切爾諾貝利核泄露事故發生后，生活在當地的小孩 CLT 及 PTC 的患病率明顯升高[33]。也有研究[34]表明，CLT 或 PTC 與輻射的時間和輻射劑量有關。因此筆者認為，對于已經明確的致病因素進行早期預防，如在核事故前后及時服用碘化鉀能有效阻止甲狀腺對放射性碘的吸收，以及倡導減少不必要的醫療放射暴露或減少醫療照射劑量，可能會有利于降低 PTC 的發生。② 碘攝取量。自從 WHO 推薦應用食鹽加碘以來，甲狀腺疾病的患病率明顯上升，且呈現出地域性差異，表現為高碘地區 PTC 患病率升高，低碘地區甲狀腺濾泡狀癌和甲狀腺未分化癌患病率升高[35-36]。Latrofa 等[37]及 Kanno 等[38]的相關研究表明，攝碘量的高低與 CLT 和 PTC 的關系密切，但高碘與低碘引起 CLT 和 PTC 的機制不同。有學者[39-40]推測，攝碘量過高可通過抑制甲狀腺上皮細胞的鈉-碘轉運體，使得甲狀腺細胞內碘減少，負反饋地引起 TSH 升高，導致甲狀腺增生肥大，或者由于 T4 釋放障礙，引起膠質潴留，導致甲狀腺腫大，最終癌變。而攝碘量過低導致的 PTC，可能與低碘負反饋刺激腦垂體分泌過多 TSH 有關。目前關于高碘引起自身免疫性甲狀腺疾病的具體發病機制仍不明確，大致包括氧化損傷作用、甲狀腺球蛋白抗原性的變化、人類白細胞抗原-Ⅱ 類基因異常表達、碘抑制逃逸作用的喪失等機制。一項來自沿海地區有關橋本病與尿碘水平關系的研究[41]表明，當地居民的尿碘排泄越高，越易患橋本病。可見高碘在自身免疫性甲狀腺疾病的發生過程中扮演了重要角色。因此筆者認為，攝碘量的高低可能是導致 CLT 與 PTC 并存現象的共同因素。
3.2 癌前病變學說
CLT 作為一種自身免疫性炎癥，可能通過炎癥機制介導癌癥的發生。Zhang 等[10]的研究表明，CLT 組結節的癌變率可達 29.4%，遠高于非 CLT 組的 19.4%（P<0.05）。Jankovic 等[24]研究表明，炎癥可通過活性氧簇啟動細胞氧化應激反應，誘導 DNA 的破壞和促使細胞凋亡，從而使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等類似通路過度激活進而引起癌變，提示了 PTC 可能由 CLT 演變而來。Büyüka??k 等[42]研究表明，CLT 合并 PTC 的濾泡上皮細胞與癌細胞之間可觀察到濾泡上皮細胞直接移行為癌細胞的現象。上述研究結果提示，CLT 與 PTC 的確存在一定關聯。
3.3 共同分子機制
CLT 和 PTC 有著共同的分子病理學機制，目前有多種細胞分子在 CLT 和 PTC 中的表達陽性率明顯高于其他甲狀腺疾病。研究[30]表明，RET 原癌基因經基因重排后被稱為 PTC 癌基因，與 PTC 的發生密切相關，一方面 CLT 通過自身免疫反應募集炎癥細胞促進了 RET/PTC 重排的發生，另一方面重排的發生又加劇了炎癥反應的進行，兩者相互促進，最終導致了 PTC 的發生；在 PTC 中 CK19 表達為強陽性，在 CLT 的腺瘤樣結構區 CK19 也呈強表達，CLT 伴 CK19 高表達可能是 PTC 發生的一種癌前狀態。Kim 等[43]研究發現，CLT 和 PTC 中 BRAF 突變率均明顯升高，而其他甲狀腺病變中 BRAF 的突變則陰性或表達率低，提示 BRAF 基因突變可能為 CLT 與 PTC 相關的機制之一。此外，在 CLT 與 PTC 組織中增殖細胞核抗原、p63、p53、Bcl-2、Bax 等[25,44]也表現出差異性表達。因此筆者認為，通過檢測上述分子在標本中的表達程度，可用來研究二者發病的共同分子機制，為今后 PTC 的早期預防、早期發現、早期診斷及早期治療提供理論依據。
3.4 炎癥浸潤學說
目前有部分觀點[19,25]認為，PTC 周圍的淋巴細胞及漿細胞反應性增生，經免疫反應后導致 CLT 的發生，并認為這些炎癥細胞可能是 CLT 及 PTC 發生的共同病因。Okayasu[21]研究發現，PTC 患者的淋巴細胞浸潤程度明顯比良性甲狀腺損害的患者要高，表明炎癥細胞可能與 PTC 的發生密切相關。Cordioli 等[45]發現，CD4+ T 淋巴細胞在免疫保護中發揮核心作用，幼稚 CD4+ T 淋巴細胞發生分化，表明 CD4+ T 淋巴細胞可能與 PTC 的發生相關。而 Kebebew 等[9]的研究發現，合并 CLT 的 PTC 患者的預后較不合并 CLT 的 PTC 患者好，結果提示，炎癥細胞可能對癌細胞的侵襲存在抵抗作用。然而并非所有的炎癥因子均對其預后較好，如天然免疫細胞如巨噬細胞和肥大細胞的出現可能會增進腫瘤進程，并且與惡性預后存在相關性[46-47]。
4 CTL 合并 PTC 的治療
近幾年來，因為種種原因導致 CLT 合并 PTC 的發病率明顯升高，其具有術前診斷難度大、發病隱匿、進展緩慢、臨床表現復雜、淋巴結轉移少、復發率低、總體預后好等臨床特點，但在臨床上對于手術的方式和手術切除的范圍仍有不同意見。
筆者認為，對于單純 CLT 患者，可采取內科保守治療；對于 CLT 合并 PTC 的患者原則上應該采取 PTC 的治療方案，并根據病灶大小、病灶類型、分化程度、腫瘤 TNM 分期及危險程度進行個體化治療。
CLT 合并 PTC 的手術方式選擇[48]：① 對于癌灶直徑<1 cm 的患者，應采取腺葉切除。② 對于癌灶直徑>1 cm 且<4 cm 的患者采取腺體全切除、近全切除或單側腺葉切除。③ 對于癌灶直徑>4 cm、腺體外侵犯（cT4）、淋巴結轉移（cN1）或遠處轉移（cM1）者，應行腺體全切除或近全切除。④ 對于經術前細針穿刺細胞學或術中冰凍病理學檢查明確淋巴結轉移者，同期應行治療性的中央區淋巴結清掃（第 Ⅵ 組），如經活檢證實頸側淋巴結轉移者應加做頸側區淋巴結清掃。對于淋巴結性質不明確者，應結合患者的年齡、身體狀況及術前彩超所示腫大淋巴結的大小、形狀、分布等因素決定是否同期行淋巴結清掃術，而不應盲目地行頸部淋巴結清掃，造成術后乳糜漏等并發癥的發生。
此外，除目前所采用的手術治療和內分泌治療外，還有內放射治療、分子靶向治療、中醫治療等相關輔助治療，同樣也取得了一定的療效。
5 CTL 合并 PTC 的預后
CLT 對 PTC 的預后是否存在影響是目前學術界爭論的焦點。大多數研究[19, 49-50]顯示，合并 CLT 的 PTC 患者預后較好。楊曉晨等[51]也報道，與單純 PTC 患者相比，CLT 合并 PTC 患者具有更好的預后。分析其原因：CLT 合并 PTC 患者有更好的預后可能與其 CLT 的自身免疫反應有關，甲狀腺自身抗體通過識別癌細胞或轉移的淋巴結，破壞甲狀腺濾泡細胞，進而殺傷癌細胞而延緩其進展；或者由 CLT 的免疫蛋白及補體介導的體液免疫應答和淋巴細胞介導的細胞免疫應答一起參與癌細胞的殺傷，進而抑制腫瘤的生長和增殖，降低其復發率或轉移率。另有學者[52]認為，合并 CLT 的 PTC 患者預后較好的原因也可能是由于 CLT 中致癌基因誘導分泌的細胞因子與炎性介質干擾了腫瘤血管的生成，導致腫瘤細胞營養供應不良，限制了腫瘤的生長。但是也有少數學者[53]認為，CLT 對 PTC 患者的預后并沒有保護性作用。
6 小結及展望
CLT 與 PTC 關系密切，電離輻射、碘攝取量、內分泌失調、免疫紊亂、分子生物學等多種因素的綜合作用和內在聯系可能促進了 CLT 合并 PTC 的發生與發展。對于單純 CLT 患者，尤其是絕經前期女性，應高度關注，并應定期隨訪。對于 CLT 合并 PTC 患者，應根據患者原發病灶大小、淋巴結轉移、是否合并高危因素等情況實施個體化治療，避免盲目擴大手術范圍，造成不必要的術后并發癥；同時也應避免過于保守治療而錯過最佳治療時期，或是手術范圍不足而造成原發腫瘤的復發和轉移。目前有關 CLT 合并 PTC 的分子生物學變化規律、發病機制（如分子機制、信號通路等）、與預后的關系等諸多問題尚需進一步的臨床研究及后期長期隨訪證實。