引用本文： 翟崇宇, 陳俊強. 整合素與胃癌侵襲轉移及預后關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(9): 1145-1149. doi: 10.7507/1007-9424.201612098 復制
胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中以東亞、東歐、南美等地發病率最高[1]。我國是胃癌高發的國家之一，胃癌的發病率和死亡率僅次于肺癌[2]。胃癌的發生及發展過程復雜，涉及諸多分子機制。整合素作為細胞表面的跨膜糖蛋白，廣泛介導細胞內外的信號傳導，參與多種病理生理活動及腫瘤的進展[3]。整合素與乳腺癌[4]、前列腺癌[5]、肺癌[6]、卵巢癌[7]、結直腸癌[8]、胰腺癌[9]、肝癌[10]等諸多腫瘤密切相關，其在胃癌的發生及發展過程中也同樣發揮著重要作用。近年來，對整合素在胃癌中的作用機制有了一些新的認識。現筆者通過總結目前的相關研究，就整合素在胃癌發生、發展、治療及預后中的作用做一綜述。
1 整合素的結構與功能簡介
1.1 整合素的結構
整合素，又名整聯蛋白，于 1986 年由 Tamkun 等[11]最先提出，其本質是一種跨膜糖蛋白，屬于黏附分子的范疇，參與胞外纖維連接蛋白與胞質肌動蛋白間的連接。整合素分為胞膜外區、跨膜區及胞質尾區 3 個部分[12]。在脊椎動物中，存在由不同基因編碼的 18 個 α 亞基 和 8 個 β 亞基構成的至少 25 種具有不同功能的整合素[13]。其中 α 亞基決定了配體的特異性，其 N 端具有可結合二價陽離子的結構域，于胞質區的近膜處存在一高度保守的序列（KXGFFKR），在胞內區域可調節整合素與配體的特異性結合[14]；而 β 亞基則與黏著斑的形成有關[15]。
1.2 整合素的功能
α 與 β 亞基在空間排列上呈靜息狀態下倒置的“V”字型，結合非常靈活，部分激活狀態下呈延伸位的中間型，完全激活時呈伸展構象的配體結合型[16]。α 與 β 亞基的跨膜區及羧基末端的胞質尾區間在信號傳導中彼此分開，失去相互作用，引起整合素胞外區構象改變，活化整合素，使其獲得較高的配體親和力[17]。整合素 α、β 亞基上存在 1 個 Ⅰ 結構域，在與配體的結合中起重要作用，其包含的金屬離子結合位點與配體結合引起變構改變可啟動細胞外至細胞內信號傳導，而細胞內的活化分子如 talin 等與 β 亞基胞質尾區結合，可引起整合素構象改變，促進細胞內至細胞外信號傳導[3,13]。因此，整合素具有胞內胞外雙向信號傳導的功能，廣泛參與細胞增殖、分化、血小板聚集、組織修復、腫瘤侵襲轉移等過程。
2 整合素與胃癌臨床病理特征的關系
在目前發現的整合素中，有諸多整合素與腫瘤關系密切，在腫瘤的發生、發展中起重要作用。胃癌作為最常見的惡性腫瘤之一，其臨床病理特點也與多種整合素表達異常有關。在這其中，與胃癌關系較為密切的整合素主要有 β1 亞系整合素與 αν 亞系整合素。
2.1 β1 亞系整合素與胃癌
在結構上，β1 亞基主要負責介導細胞與細胞外基質的黏附[18]。在目前所發現的整合素中，以與 β1 亞基結合形成的異二聚體整合素種類最多，目前研究較多的與胃癌發生及發展有關的整合素主要有 α2β1、α3β1 和 α5β1。
早在 1998 年 Ura 等[19]就對 110 例胃癌患者進行了研究，結果發現，在胃癌組織中整合素 α2β1 和 α3β1 表達陽性率分別為 27% 和 20%；進一步分析發現，α2β1 表達與胃癌淋巴結轉移和肝轉移有關，α3β1 表達則與腹腔轉移、肝轉移及侵襲有關，且提示這兩者均是胃癌肝轉移的獨立相關因子。之后 Takatsuki 等[20]也證實整合素 α2β1 和 α3β1 在胃癌細胞的腹膜轉移中具有重要作用。也有學者[21]進一步研究發現，α3β1 可與層黏連蛋白-5 結合后作用于基質金屬蛋白酶-9，降解細胞外基質，增加胃癌細胞的侵襲能力。
除了 α2β1 和 α3β1 外，α5β1 也與胃癌有關。Chi 等[22]選取了 45 例胃賁門腺癌組織及其相應的癌旁正常胃組織進行研究，發現整合素 α5β1 在胃賁門腺癌中的表達明顯高于其在相應癌旁正常胃組織中的表達，且 α5β1 與胃癌組織的低分化、高 TNM 分期及淋巴結轉移有關。Ren 等[23]也發現了類似的研究結果，他們對 186 例胃癌組織和 72 例正常胃黏膜組織進行了研究，經免疫組織化學檢測發現，胃癌組織中整合素 α5β1 表達陽性率為 68.3%，而正常胃黏膜組織中為 22.2%，二者比較差異有統計學意義；進一步對 48 例胃癌和非癌組織進行 qRT-PCR 檢測發現，其中有 70.8% 的胃癌樣本中 α5β1 mRNA 呈高表達，與非癌組織相比至少高 2.4 倍；同時他們將免疫組織化學結果進行進一步分析發現，α5β1 蛋白表達情況還與胃癌組織分化、淋巴結轉移和胃癌復發密切相關，并認為這可能與 α5β1 能促進腫瘤血管生成及基質金屬蛋白酶-2 的活化有關[24-26]。此外，還有學者[27]發現，整合素 α5β1 與幽門螺桿菌誘導的癌前病變及胃癌的發生也有一定關系。
Chong 等[28]在研究半乳糖凝集素-1 與 β1 亞系整合素在胃癌細胞上皮-間質轉化過程所起作用時，將對照組胃癌細胞與敲除 β1 亞系整合素基因組胃癌細胞用半乳糖凝集素-1 過表達之條件培養基培養，然后行 qRT-PCR 及 Western blot 檢測，結果發現，與對照組相比，敲除 β1 亞系整合素組的上皮-間質轉化相關分子（N-鈣黏素、波形蛋白等）的 mRNA 與蛋白表達均降低，其中蛋白表達量較對照組相差 3 倍左右；在與上皮-間質轉化關系密切的 Hedgehog 信號通路的重要分子中，也能發現類似的 mRNA 與蛋白表達的差異，結果提示，β1 亞系整合素也可通過該信號通路參與胃癌的上皮-間質轉化過程，對胃癌的發生及發展過程施加影響。
通過以上研究結果，我們可以看到，β1 亞系整合素與胃癌的侵襲、轉移等一系列生物學行為密切相關，并通過一系列信號通路，參與胃癌的上皮-間質轉化過程而與胃癌的發生及發展有關。
2.2 αν 亞系整合素與胃癌
就功能而言，αν 亞基可以特異性地識別細胞外基質配體分子之精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-ASP，RGD）序列，使整合素構象產生變化，以調節下游的信號傳導[29]。在 αν 亞基與 β 亞基結合的整合素中，目前在胃癌中研究較多的是 ανβ6。
Zhang 等[30]對 300 例胃癌樣本進行研究發現，在胃癌組織中整合素 ανβ6 表達陽性率為 36.7%，且 ανβ6 的表達與 Lauren 分型（彌漫型）、高 N 分期和 TNM 分期密切相關。Zhuang 等[31]在對 51 例胃癌組織中的研究也發現，整合素 αν 表達陽性率為 60.8%，β6 表達陽性率為 37.3%，且 ανβ6 表達與胃癌的腫瘤大小以及腫瘤低分化有關；進一步研究發現，ανβ6 能促進癌相關成纖維細胞的增生及 α 平滑肌肌動蛋白的分泌，進而促進胃癌的生長和轉移。Lian 等[32]也做過類似研究，他們采用免疫組織化學技術對 126 例胃癌樣本進行檢測，發現整合素 ανβ6 表達陽性率為 34.92%，進一步研究提示，ανβ6 表達還與 Lauren 分型（彌漫型）、胃癌組織低分化和高 TNM 分期相關，并發現在胃癌組織中 ανβ6 表達與基質金屬蛋白酶-9 呈正相關，由此他們推測， ανβ6 在胃癌中的作用可能與基質金屬蛋白酶-9 有關。
此外，目前研究顯示，在 ανβ 亞系中 ανβ3 和 ανβ5 也與胃癌有關。B?ger 等[33]研究發現，在胃癌組織中整合素 ανβ3 表達陽性率為 26.0%，ανβ5 表達陽性率為 66.0%，進一步分析發現，在腸型胃癌中 ανβ3 與腫瘤 G 分級有關，即 ανβ3 表達在 G1/G2 分級腫瘤中明顯高于 G3/G4，ανβ5 的表達與性別及 G 分級有關，即在女性、G1/G2 分級腫瘤中陽性率更高；但在彌漫型胃癌中 ανβ3 和 ανβ5 表達與胃癌的臨床病理特征無明顯相關性。
通過以上研究結果我們可以看到，αν 亞系整合素與胃癌的病理分型、分級和分期有關，它們有可能通過調控基質金屬蛋白酶-9 參與到胃癌的一系列生物學行為中。
2.3 其他整合素與胃癌
除了 αν 亞系和 β1 亞系整合素外，近年來研究發現還有少部分整合素也與胃癌的發生、發展有關，如 2012 年 Fukuda 等[34]進行胃癌原代細胞培養，發現整合素 α1 在胃癌細胞黏附胞外基質進而發生腹膜轉移過程中起重要作用；進一步進行研究發現，整合素 α1 與腹膜、肝臟、腸管等周圍組織器官的浸潤、轉移有關。另外，有韓國學者[35]的研究表明，編碼整合素 α1 的基因 ITGA1 單核苷酸多態性 rs1862610、rs2432143 和 rs2447867 可能與胃癌的發生有關；有研究還發現，編碼整合素 α1 的基因 ITGA2 C807T 多態性與胃癌的發生、腫瘤的低分化和侵襲性有關。
此外，在對小鼠模型的研究[36]中發現，α6β4 可明顯抑制胃癌細胞腹腔轉移，在人胃癌組織中 α6β4 表達陽性者有更低的腹腔種植轉移率。
由此可見，整合素家族其他成員也可參與到胃癌的侵襲、轉移、發生、發展等一系列進程中。
3 整合素在胃癌治療中的作用
整合素與機體許多病理生理改變和疾病的形成密切相關。經過多年的研究，目前在心血管疾病、多發性硬化癥、惡性腫瘤等疾病中已有針對整合素的靶向藥物相繼問世并應用于臨床，如阿昔單抗[37]、替羅非班[38]、那他珠單抗[39]等。
雖然目前臨床上尚無針對整合素的胃癌靶向藥物，但有學者發現，有部分藥物可通過調節整合素來影響胃癌的生物學行為。Kim 等[40]研究發現，來源于黃褐盒管藻的糖蛋白可通過降低整合素 αν、β1、β3 和 β5 的表達來抑制胃癌細胞的增殖和遷移，進一步研究發現，其機制可能與轉化生長因子-β1 活化 FAK/PI3K/AKT 信號通路有關。有學者[41]在闡明線粒體功能紊亂促進胃癌細胞遷移的機制研究中，通過線粒體特異性抑制劑寡霉素和抗霉素 A 處理胃癌細胞后，可使整合素 β5 表達升高，從而提升線粒體產生活性氧和細胞遷移能力。不僅如此，還有學者[42]在研究假單胞菌熒光植物血凝素的抗癌作用機制時，發現其處理胃癌細胞后，可通過下調整合素 α2 表達來抑制細胞的黏附能力以影響胃癌生長。此外還有研究發現，溶瘤性的埃可病毒 1 可在整合素 α2β1 的介導下感染胃癌細胞并將其溶解[43]，米非司酮可通過下調胃癌細胞中整合素 β3 的表達而抑制腫瘤血管形成，進而影響胃癌的侵襲、轉移[44]。
鑒于以上研究，整合素在胃癌治療中具有重要作用，但能否成為胃癌治療的靶點并研制出靶向藥物仍有待于進一步研究。
4 整合素與胃癌的預后
腫瘤的預后是醫患雙方均十分關注的問題，但是其影響因素復雜，涉及諸多機制。大量的研究發現，在整合素家族中，αν 亞系整合素成員 ανβ3、ανβ5 和 ανβ6 與胃癌的預后有關。
Cheng 等[45]通過應用可靶向結合整合素 ανβ3 的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-吲哚菁綠探針對罹患胃癌的小鼠進行診斷及預后評估，結果發現，其診斷的特異性與準確性均較常規診斷方法有明顯提高，可準確檢出直徑僅 1.8 mm 的腫瘤，極大地有利于外科精準定位清除腫瘤，有效遏制胃癌的腹膜轉移，縮短了手術時間，小鼠的預后亦得到了相當可觀的改善。Zhang 等[30]在對胃癌患者的研究中采用 Kaplan-Meier 分析發現，與整合素 ανβ6 表達陽性者相比，ανβ6 表達陰性者的生存時間更長，且這種差異在早期胃癌患者中尤為明顯；進一步采用 Cox 回歸模型分析發現，除了 M 分期、TNM 分期及 R 分類（手術切除程度）影響胃癌預后外，ανβ6 的表達情況也與胃癌患者的預后有關。Lian 等[32]也發現了類似的結果，并認為聯合 ανβ6 和基質金屬蛋白酶-9 檢測對胃癌預后的判斷更為有效。同時，有學者[33]在研究 ανβ3 和 ανβ5 與胃癌的關系時發現，在胃癌血管內皮細胞中和腸型胃癌中整合素 ανβ3 表達陽性者和在腸型胃癌基質細胞中整合素 ανβ5 表達陰性者的生存時間更長，且進一步證實了腫瘤基質細胞中 ανβ5 可作為腸型胃癌的獨立預后因子。此外，Zhuang 等[31]在研究中發現，ανβ6 和平滑肌肌動蛋白 α 表達陽性的胃癌患者其總生存率明顯低于兩者表達陰性者，并認為 ανβ6 可作為一個判斷胃癌預后的有效標志物。
基于以上研究成果，我們可以看到，αν 亞系整合素成員 ανβ3、ανβ5 和 ανβ6 與胃癌的預后有關，且 ανβ6 可作為一個判斷胃癌預后的有效的獨立指標。
5 小結
整合素家族成員與胃癌關系密切，但其所涉及的機制如信號傳導通路尚不完全清楚，與其他跟胃癌相關的分子蛋白如氯離子通道蛋白、外泌體等是否存在關聯以及具體的相互作用關系仍需進一步研究。此外，盡管部分藥物可通過調節整合素作用于胃癌以及部分整合素家族成員與胃癌患者的預后有關，但整合素能否成為胃癌治療的靶點以及胃癌預后判斷的分子標志物仍需更多的證據支持。相信隨著對整合素研究的不斷深入，人們將逐漸闡明其中的分子機制，為胃癌的診療和預后的判斷提供新的思路和方法。
胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中以東亞、東歐、南美等地發病率最高[1]。我國是胃癌高發的國家之一，胃癌的發病率和死亡率僅次于肺癌[2]。胃癌的發生及發展過程復雜，涉及諸多分子機制。整合素作為細胞表面的跨膜糖蛋白，廣泛介導細胞內外的信號傳導，參與多種病理生理活動及腫瘤的進展[3]。整合素與乳腺癌[4]、前列腺癌[5]、肺癌[6]、卵巢癌[7]、結直腸癌[8]、胰腺癌[9]、肝癌[10]等諸多腫瘤密切相關，其在胃癌的發生及發展過程中也同樣發揮著重要作用。近年來，對整合素在胃癌中的作用機制有了一些新的認識。現筆者通過總結目前的相關研究，就整合素在胃癌發生、發展、治療及預后中的作用做一綜述。
1 整合素的結構與功能簡介
1.1 整合素的結構
整合素，又名整聯蛋白，于 1986 年由 Tamkun 等[11]最先提出，其本質是一種跨膜糖蛋白，屬于黏附分子的范疇，參與胞外纖維連接蛋白與胞質肌動蛋白間的連接。整合素分為胞膜外區、跨膜區及胞質尾區 3 個部分[12]。在脊椎動物中，存在由不同基因編碼的 18 個 α 亞基 和 8 個 β 亞基構成的至少 25 種具有不同功能的整合素[13]。其中 α 亞基決定了配體的特異性，其 N 端具有可結合二價陽離子的結構域，于胞質區的近膜處存在一高度保守的序列（KXGFFKR），在胞內區域可調節整合素與配體的特異性結合[14]；而 β 亞基則與黏著斑的形成有關[15]。
1.2 整合素的功能
α 與 β 亞基在空間排列上呈靜息狀態下倒置的“V”字型，結合非常靈活，部分激活狀態下呈延伸位的中間型，完全激活時呈伸展構象的配體結合型[16]。α 與 β 亞基的跨膜區及羧基末端的胞質尾區間在信號傳導中彼此分開，失去相互作用，引起整合素胞外區構象改變，活化整合素，使其獲得較高的配體親和力[17]。整合素 α、β 亞基上存在 1 個 Ⅰ 結構域，在與配體的結合中起重要作用，其包含的金屬離子結合位點與配體結合引起變構改變可啟動細胞外至細胞內信號傳導，而細胞內的活化分子如 talin 等與 β 亞基胞質尾區結合，可引起整合素構象改變，促進細胞內至細胞外信號傳導[3,13]。因此，整合素具有胞內胞外雙向信號傳導的功能，廣泛參與細胞增殖、分化、血小板聚集、組織修復、腫瘤侵襲轉移等過程。
2 整合素與胃癌臨床病理特征的關系
在目前發現的整合素中，有諸多整合素與腫瘤關系密切，在腫瘤的發生、發展中起重要作用。胃癌作為最常見的惡性腫瘤之一，其臨床病理特點也與多種整合素表達異常有關。在這其中，與胃癌關系較為密切的整合素主要有 β1 亞系整合素與 αν 亞系整合素。
2.1 β1 亞系整合素與胃癌
在結構上，β1 亞基主要負責介導細胞與細胞外基質的黏附[18]。在目前所發現的整合素中，以與 β1 亞基結合形成的異二聚體整合素種類最多，目前研究較多的與胃癌發生及發展有關的整合素主要有 α2β1、α3β1 和 α5β1。
早在 1998 年 Ura 等[19]就對 110 例胃癌患者進行了研究，結果發現，在胃癌組織中整合素 α2β1 和 α3β1 表達陽性率分別為 27% 和 20%；進一步分析發現，α2β1 表達與胃癌淋巴結轉移和肝轉移有關，α3β1 表達則與腹腔轉移、肝轉移及侵襲有關，且提示這兩者均是胃癌肝轉移的獨立相關因子。之后 Takatsuki 等[20]也證實整合素 α2β1 和 α3β1 在胃癌細胞的腹膜轉移中具有重要作用。也有學者[21]進一步研究發現，α3β1 可與層黏連蛋白-5 結合后作用于基質金屬蛋白酶-9，降解細胞外基質，增加胃癌細胞的侵襲能力。
除了 α2β1 和 α3β1 外，α5β1 也與胃癌有關。Chi 等[22]選取了 45 例胃賁門腺癌組織及其相應的癌旁正常胃組織進行研究，發現整合素 α5β1 在胃賁門腺癌中的表達明顯高于其在相應癌旁正常胃組織中的表達，且 α5β1 與胃癌組織的低分化、高 TNM 分期及淋巴結轉移有關。Ren 等[23]也發現了類似的研究結果，他們對 186 例胃癌組織和 72 例正常胃黏膜組織進行了研究，經免疫組織化學檢測發現，胃癌組織中整合素 α5β1 表達陽性率為 68.3%，而正常胃黏膜組織中為 22.2%，二者比較差異有統計學意義；進一步對 48 例胃癌和非癌組織進行 qRT-PCR 檢測發現，其中有 70.8% 的胃癌樣本中 α5β1 mRNA 呈高表達，與非癌組織相比至少高 2.4 倍；同時他們將免疫組織化學結果進行進一步分析發現，α5β1 蛋白表達情況還與胃癌組織分化、淋巴結轉移和胃癌復發密切相關，并認為這可能與 α5β1 能促進腫瘤血管生成及基質金屬蛋白酶-2 的活化有關[24-26]。此外，還有學者[27]發現，整合素 α5β1 與幽門螺桿菌誘導的癌前病變及胃癌的發生也有一定關系。
Chong 等[28]在研究半乳糖凝集素-1 與 β1 亞系整合素在胃癌細胞上皮-間質轉化過程所起作用時，將對照組胃癌細胞與敲除 β1 亞系整合素基因組胃癌細胞用半乳糖凝集素-1 過表達之條件培養基培養，然后行 qRT-PCR 及 Western blot 檢測，結果發現，與對照組相比，敲除 β1 亞系整合素組的上皮-間質轉化相關分子（N-鈣黏素、波形蛋白等）的 mRNA 與蛋白表達均降低，其中蛋白表達量較對照組相差 3 倍左右；在與上皮-間質轉化關系密切的 Hedgehog 信號通路的重要分子中，也能發現類似的 mRNA 與蛋白表達的差異，結果提示，β1 亞系整合素也可通過該信號通路參與胃癌的上皮-間質轉化過程，對胃癌的發生及發展過程施加影響。
通過以上研究結果，我們可以看到，β1 亞系整合素與胃癌的侵襲、轉移等一系列生物學行為密切相關，并通過一系列信號通路，參與胃癌的上皮-間質轉化過程而與胃癌的發生及發展有關。
2.2 αν 亞系整合素與胃癌
就功能而言，αν 亞基可以特異性地識別細胞外基質配體分子之精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-ASP，RGD）序列，使整合素構象產生變化，以調節下游的信號傳導[29]。在 αν 亞基與 β 亞基結合的整合素中，目前在胃癌中研究較多的是 ανβ6。
Zhang 等[30]對 300 例胃癌樣本進行研究發現，在胃癌組織中整合素 ανβ6 表達陽性率為 36.7%，且 ανβ6 的表達與 Lauren 分型（彌漫型）、高 N 分期和 TNM 分期密切相關。Zhuang 等[31]在對 51 例胃癌組織中的研究也發現，整合素 αν 表達陽性率為 60.8%，β6 表達陽性率為 37.3%，且 ανβ6 表達與胃癌的腫瘤大小以及腫瘤低分化有關；進一步研究發現，ανβ6 能促進癌相關成纖維細胞的增生及 α 平滑肌肌動蛋白的分泌，進而促進胃癌的生長和轉移。Lian 等[32]也做過類似研究，他們采用免疫組織化學技術對 126 例胃癌樣本進行檢測，發現整合素 ανβ6 表達陽性率為 34.92%，進一步研究提示，ανβ6 表達還與 Lauren 分型（彌漫型）、胃癌組織低分化和高 TNM 分期相關，并發現在胃癌組織中 ανβ6 表達與基質金屬蛋白酶-9 呈正相關，由此他們推測， ανβ6 在胃癌中的作用可能與基質金屬蛋白酶-9 有關。
此外，目前研究顯示，在 ανβ 亞系中 ανβ3 和 ανβ5 也與胃癌有關。B?ger 等[33]研究發現，在胃癌組織中整合素 ανβ3 表達陽性率為 26.0%，ανβ5 表達陽性率為 66.0%，進一步分析發現，在腸型胃癌中 ανβ3 與腫瘤 G 分級有關，即 ανβ3 表達在 G1/G2 分級腫瘤中明顯高于 G3/G4，ανβ5 的表達與性別及 G 分級有關，即在女性、G1/G2 分級腫瘤中陽性率更高；但在彌漫型胃癌中 ανβ3 和 ανβ5 表達與胃癌的臨床病理特征無明顯相關性。
通過以上研究結果我們可以看到，αν 亞系整合素與胃癌的病理分型、分級和分期有關，它們有可能通過調控基質金屬蛋白酶-9 參與到胃癌的一系列生物學行為中。
2.3 其他整合素與胃癌
除了 αν 亞系和 β1 亞系整合素外，近年來研究發現還有少部分整合素也與胃癌的發生、發展有關，如 2012 年 Fukuda 等[34]進行胃癌原代細胞培養，發現整合素 α1 在胃癌細胞黏附胞外基質進而發生腹膜轉移過程中起重要作用；進一步進行研究發現，整合素 α1 與腹膜、肝臟、腸管等周圍組織器官的浸潤、轉移有關。另外，有韓國學者[35]的研究表明，編碼整合素 α1 的基因 ITGA1 單核苷酸多態性 rs1862610、rs2432143 和 rs2447867 可能與胃癌的發生有關；有研究還發現，編碼整合素 α1 的基因 ITGA2 C807T 多態性與胃癌的發生、腫瘤的低分化和侵襲性有關。
此外，在對小鼠模型的研究[36]中發現，α6β4 可明顯抑制胃癌細胞腹腔轉移，在人胃癌組織中 α6β4 表達陽性者有更低的腹腔種植轉移率。
由此可見，整合素家族其他成員也可參與到胃癌的侵襲、轉移、發生、發展等一系列進程中。
3 整合素在胃癌治療中的作用
整合素與機體許多病理生理改變和疾病的形成密切相關。經過多年的研究，目前在心血管疾病、多發性硬化癥、惡性腫瘤等疾病中已有針對整合素的靶向藥物相繼問世并應用于臨床，如阿昔單抗[37]、替羅非班[38]、那他珠單抗[39]等。
雖然目前臨床上尚無針對整合素的胃癌靶向藥物，但有學者發現，有部分藥物可通過調節整合素來影響胃癌的生物學行為。Kim 等[40]研究發現，來源于黃褐盒管藻的糖蛋白可通過降低整合素 αν、β1、β3 和 β5 的表達來抑制胃癌細胞的增殖和遷移，進一步研究發現，其機制可能與轉化生長因子-β1 活化 FAK/PI3K/AKT 信號通路有關。有學者[41]在闡明線粒體功能紊亂促進胃癌細胞遷移的機制研究中，通過線粒體特異性抑制劑寡霉素和抗霉素 A 處理胃癌細胞后，可使整合素 β5 表達升高，從而提升線粒體產生活性氧和細胞遷移能力。不僅如此，還有學者[42]在研究假單胞菌熒光植物血凝素的抗癌作用機制時，發現其處理胃癌細胞后，可通過下調整合素 α2 表達來抑制細胞的黏附能力以影響胃癌生長。此外還有研究發現，溶瘤性的埃可病毒 1 可在整合素 α2β1 的介導下感染胃癌細胞并將其溶解[43]，米非司酮可通過下調胃癌細胞中整合素 β3 的表達而抑制腫瘤血管形成，進而影響胃癌的侵襲、轉移[44]。
鑒于以上研究，整合素在胃癌治療中具有重要作用，但能否成為胃癌治療的靶點并研制出靶向藥物仍有待于進一步研究。
4 整合素與胃癌的預后
腫瘤的預后是醫患雙方均十分關注的問題，但是其影響因素復雜，涉及諸多機制。大量的研究發現，在整合素家族中，αν 亞系整合素成員 ανβ3、ανβ5 和 ανβ6 與胃癌的預后有關。
Cheng 等[45]通過應用可靶向結合整合素 ανβ3 的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-吲哚菁綠探針對罹患胃癌的小鼠進行診斷及預后評估，結果發現，其診斷的特異性與準確性均較常規診斷方法有明顯提高，可準確檢出直徑僅 1.8 mm 的腫瘤，極大地有利于外科精準定位清除腫瘤，有效遏制胃癌的腹膜轉移，縮短了手術時間，小鼠的預后亦得到了相當可觀的改善。Zhang 等[30]在對胃癌患者的研究中采用 Kaplan-Meier 分析發現，與整合素 ανβ6 表達陽性者相比，ανβ6 表達陰性者的生存時間更長，且這種差異在早期胃癌患者中尤為明顯；進一步采用 Cox 回歸模型分析發現，除了 M 分期、TNM 分期及 R 分類（手術切除程度）影響胃癌預后外，ανβ6 的表達情況也與胃癌患者的預后有關。Lian 等[32]也發現了類似的結果，并認為聯合 ανβ6 和基質金屬蛋白酶-9 檢測對胃癌預后的判斷更為有效。同時，有學者[33]在研究 ανβ3 和 ανβ5 與胃癌的關系時發現，在胃癌血管內皮細胞中和腸型胃癌中整合素 ανβ3 表達陽性者和在腸型胃癌基質細胞中整合素 ανβ5 表達陰性者的生存時間更長，且進一步證實了腫瘤基質細胞中 ανβ5 可作為腸型胃癌的獨立預后因子。此外，Zhuang 等[31]在研究中發現，ανβ6 和平滑肌肌動蛋白 α 表達陽性的胃癌患者其總生存率明顯低于兩者表達陰性者，并認為 ανβ6 可作為一個判斷胃癌預后的有效標志物。
基于以上研究成果，我們可以看到，αν 亞系整合素成員 ανβ3、ανβ5 和 ανβ6 與胃癌的預后有關，且 ανβ6 可作為一個判斷胃癌預后的有效的獨立指標。
5 小結
整合素家族成員與胃癌關系密切，但其所涉及的機制如信號傳導通路尚不完全清楚，與其他跟胃癌相關的分子蛋白如氯離子通道蛋白、外泌體等是否存在關聯以及具體的相互作用關系仍需進一步研究。此外，盡管部分藥物可通過調節整合素作用于胃癌以及部分整合素家族成員與胃癌患者的預后有關，但整合素能否成為胃癌治療的靶點以及胃癌預后判斷的分子標志物仍需更多的證據支持。相信隨著對整合素研究的不斷深入，人們將逐漸闡明其中的分子機制，為胃癌的診療和預后的判斷提供新的思路和方法。