引用本文： 金武勇, 彭靖淇, 史志濤, 胡悅, 孫昕. 體質量指數與結直腸癌死亡率 相關性的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 858-865. doi: 10.7507/1007-9424.201609075 復制
結腸直腸癌發病率居男性第 3 位和女性第 2 位，全世界每年約 1 200 000 人發病[1]。在發達國家，結腸癌的死亡率約為 33%[1]。隨著人口老齡化、飲食結構及生活習慣的改變，我國結直腸癌的發病率呈上升趨勢。截至 2015 年，我國不論是男性還是女性，結直腸癌都已成為發病率排名前 5 位的惡性腫瘤之一[2]。體質量指數（BMI）作為目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度的指標，一些調查 BMI 和癌癥之間關系的研究[3-4]表明，較高的 BMI 能增加癌癥死亡率。也有研究[5-18]發現，BMI 與結直腸癌患者的預后具有一定的關系。但目前各研究所得出的結論也不盡相同，還不清楚 BMI 是否對結直腸癌的預后產生影響。本研究就 BMI 對結直腸癌患者死亡率的影響做一 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準 ① 入選的文獻研究內容為結直腸癌患者死亡率與 BMI 的相關性分析。② BMI 采用世界衛生組織標準（低體質量：BMI≤20 kg/m2；正常體質量：20～25 kg/m2；超體質量：25～30 kg/m2；肥胖：≥30 kg/m2）或亞洲人分類標準（低體質量：≤18.5 kg/m2；正常體質量：18.5～23 kg/m2；超體質量：23～27.5 kg/m2；肥胖：≥27.5 kg/m2）[11]。③ 文獻可提供相對危險度（relative risk，RR）、95% 置信區間（95% confidence interval，95% CI）或提供數據可計算。④ 當多個 BMI 測量結果可用，如診斷前、診斷時和診斷后均測量了 BMI 時則避免選擇確診后測量的 BMI，以避免選擇偏倚，盡量選擇最接近結直腸癌診斷時間的測量值。⑤ 一項研究的樣本與另一項研究的樣本重合時取樣本量相對較大的文獻納入研究。⑥ 納入的研究類型主要包括病理對照研究、隊列研究及隨機對照研究。
1.1.2 排除標準 ① 無法獲取全文的摘要、會議記錄及綜述文獻。② 原文所提供數據無法計算 RR 和 95% CI。
1.2 干預措施
僅測量患者體質量，選擇患者距離患病時間上最為接近的測量值，不干預患者整個疾病的治療過程。
1.3 結局指標
提取各項研究的全因死亡率和特異性死亡率，隨訪時間為 3.5～11.2 年。
1.4 文獻檢索策略
從 Elsevier-Science Direct、PubMed 及 Web of Science 數據庫中搜索關鍵詞“BMI”“body mass index”“colorectal cancer”“colorectal carcinoma”。從建庫至 2016 年 9 月 1 日的相關文獻。通過閱讀標題和摘要選擇可能的入選文獻。重復閱讀全文，對納入研究的參考文獻和相關的研究進行全面篩選，以確定納入文獻。
1.5 數據提取
數據提取由 3 位作者重復進行，在數據提取存在分歧時通過協商解決。提取的數據包括研究人種，結直腸癌部位，腫瘤分期，隨訪時間，RR（或可計算的數據），全因死亡率和癌癥特異性死亡率。
1.6 文獻質量評價及風險偏倚評估
本研究入選文獻研究類型均為病例對照研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分對文獻進行質量評價。
1.7 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 進行統計學分析。有一些研究將 BMI 的分類較國際 BMI 的分類更加細化，此時，應用一般倒方差計算，由每個加權類別的樣本大小，以得到一個總的風險比。RR 被用來評估不同 BMI 分類與結直腸癌死亡率與 BMI 的關聯強度。在 meta 分析過程中，根據是否存在明顯的異質性來決定是采用固定效應模型還是隨機效應模型，通過 χ2 檢驗和 I2 值來評價異質性，當 P≥0.1、I2≤50% 時，則認為異質性可以接受，采用固定效應模型進行 meta 分析；當 P<0.1、I2>50% 時，則認為異質性不可以接受，采用隨機效應模型進行 meta 分析，并分析異質性可能產生的原因。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經檢索初步獲得相關文獻 1 821 篇，通過去除綜述、會議摘要及無法獲取全文排除 98 篇，再進一步去除 BMI 分類不匹配、結局指標不完整的文獻 67 篇，再去掉未提供且無法計算 RR 及 95% CI 的文獻 17 篇，最終納入符合研究條件的文獻 14 篇[5-18]。文獻的篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
經過嚴格的納入和排除標準篩選，最終納入 14 篇文獻[5-18]。共 53 804 例患者，其中低體質量患者 1 853 例，超體質量患者 9 088 例，肥胖患者4 463 例。納入研究的一般情況見表 1。對納入的文獻進行質量評價并分級，所納入文獻質量相對較高，見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 肥胖、低體質量及超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率比較 meta 分析結果顯示，肥胖結直腸癌患者〔RR=1.11，95% CI 為（1.06，1.16），P<0.000 01〕和低體質量患者〔RR=1.34，95% CI 為（1.11，1.61），P=0.002〕的全因死亡率較正常體質量結直腸癌患者高，差異具有統計學意義，見圖 2。超體質量結直腸癌患者的全因死亡率與正常體質量結直腸癌患者比較差異無統計學意義〔RR=0.96，95% CI 為（0.89，1.04），P=0.31〕，見圖 3。
圖2
肥胖、低體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率 meta 分析結果
圖3
超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率 meta 分析結果
2.3.2 肥胖、低體質量及超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率比較 meta 分析結果顯示，肥胖結直腸癌患者〔RR=1.15，95% CI 為（1.05，1.24），P=0.001〕和低體質量結直腸癌患者〔RR=1.33，95% CI 為（1.09，1.62），P=0.005〕的結直腸癌特異性死亡率較正常體質量結直腸癌患者高，差異具有統計學意義，見圖 4。超體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率與正常體質量結直腸癌患者比較差異無統計學意義〔RR=1.00，95% CI 為（0.90，1.12），P=0.98〕，見圖 5。
圖4
肥胖、低體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率 meta 分析結果
圖5
超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率 meta 分析結果
3 討論
本研究對 BMI 對結直腸癌患者死亡率的影響進行了 meta 分析，結果表明，肥胖和低體質量結直腸癌患者的全因死亡率〔RR=1.11，95% CI 為（1.06，1.16），P<0.000 01；RR=1.34，95% CI 為（1.11，1.61），P=0.002〕和結直腸癌特異性死亡率〔RR=1.33，95% CI 為（1.09，1.62），P=0.005〕均較正常體質量結直腸癌患者高，而超體質量結直腸癌患者的全因死亡率〔RR=0.96，95% CI（0.89，1.04），P=0.31〕和結直腸癌特異性死亡率〔RR =1.00，95% CI 為（0.90，1.12），P=0.98〕與正常體質量結直腸患者比較差異無統計學意義。
3.1 肥胖對結直腸癌患者死亡率的影響分析
有研究[19]表明，肥胖與胰島素升高、自由胰島素樣生長因子和脂肪細胞衍生因子（包括瘦素、腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6）有關。肥胖患者死亡率增加的主要原因是其心血管相關的死亡率增加[20]，術后死亡率增加[21]，呼吸衰竭[22]及營養不良對急性期蛋白的作用[23]。也有研究[24]報道，肥胖引起體內激素水平及相關因子的改變，可能增加結直腸癌的發病率甚至死亡率，且這些因素互相作用，互相影響，但具體哪種因素起主導作用尚不明確，目前此類研究也較少。Wolpin 等[25]的研究發現，肥胖患者的 C 肽水平較高，較高水平的 C 肽反映了胰島素分泌水平相對較高，可能是導致結直腸癌死亡率增加的因素〔HR 為1.87，95% CI為（1.04，0.36），P<0.05〕。一項薈萃分析[26]結果顯示，BMI 與腹腔鏡手術率相關，且高 BMI 者的總死亡率較低 BMI 者相對較高。
相關研究[27-28]結果提示，BMI≥30 kg/m2 使得 KRAS或 BRAF 突變風險增加和腫瘤微衛星不穩定性下降，肥胖可能增加結直腸癌患者基因突變的風險，從而影響預后。肥胖結直腸癌患者似乎按照不同的途徑激活腫瘤[29]，從而影響預后，然而，其具體機制仍然不明確。
肥胖患者死亡率增加還可能與更長的手術時間、圍手術期出血的增加及術后并發癥發生率增加有關[21]。肥胖患者死亡率增加也可能與化療劑量受最高劑量限制有關而減量，因為化療藥物的劑量是按照體表面積計算的，對于肥胖患者而言，可能不能給予足量的化療藥物。
3.2 低體質量對結直腸癌患者死亡率的影響分析
低體質量可能與患有其他疾病相關，如 2 型糖尿病[30]、心力衰竭[31]和肺部疾病相關，且癌癥進展通常也會導致體質量減輕，對于患病前或患病時低體質量的患者，在腫瘤的打擊下，可能出現進一步的體質量減輕。對于侵襲性更強的結直腸癌，在病程中可能導致更大程度的體質量下降[32]，具體機制有待進一步研究。
3.3 超體質量對結直腸癌患者死亡率的影響分析
本研究發現，超體質量并不增加結直腸癌患者的死亡率。然而本研究納入的超體質量患者中包括因罹患結直腸癌而導致體質量減輕后根據 BMI 劃分到超體質量組的肥胖患者，且超體質量患者可能因疾病進展而導致體質量減輕而劃分到正常體質量組，所以尚不能明確二者的關系，后續有待于進一步研究明確之間的關聯。
3.4 本研究的優勢與不足
3.4.1 優勢 首先，入選文獻數目相對較多，納入研究總樣本數量較大，盡可能地避免了選擇偏倚。其次，所納入的研究來自不同國家或地區，使結論更具普遍性。最后，系統評價是提取研究數據進行分析，而非簡單的總結數據，結論更加可靠。
3.4.2 不足 ① 入選的文獻中，有部分文獻所提取的 BMI 是根據患者自行測量結果計算得出，部分文獻采用罹患結直腸癌后測量的 BMI，可能存在選擇偏倚。② 對超體質量結直腸癌患者的全因死亡率和癌癥特異性死亡率的分析中，由于 P<0.1、I2>50%，說明存在異質性，本研究未做亞組分析，目前尚不能明確異質性的來源。③ BMI 單獨可能無法提供足夠的信息，BMI 在不同性別、年齡、不同種族及國家的分布可能不同[33]。④ 使用了調整的 RR，包括診斷疾病的嚴重程度、預后因素、性別、年齡等，但完全一樣的因素可能沒有均勻地遍及所有的研究中，未來研究可進行各種人群更多的分層分析，并研究調整因素的影響。
總之，本 meta 分析的結果表明，結直腸癌患者可保持正常體質量或超體質量，避免肥胖及低體質量。體力活動、鍛煉、減少身體脂肪及健康的生活方式包括運動和保持健康體質量，可能可以改善結直腸癌患者的預后[34]。后續的研究可能希望評估減肥和體育鍛煉是否能降低肥胖患者的死亡率[35-36]并且考慮使用其他人體測量，諸如腰圍進行評估[37]。
結腸直腸癌發病率居男性第 3 位和女性第 2 位，全世界每年約 1 200 000 人發病[1]。在發達國家，結腸癌的死亡率約為 33%[1]。隨著人口老齡化、飲食結構及生活習慣的改變，我國結直腸癌的發病率呈上升趨勢。截至 2015 年，我國不論是男性還是女性，結直腸癌都已成為發病率排名前 5 位的惡性腫瘤之一[2]。體質量指數（BMI）作為目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度的指標，一些調查 BMI 和癌癥之間關系的研究[3-4]表明，較高的 BMI 能增加癌癥死亡率。也有研究[5-18]發現，BMI 與結直腸癌患者的預后具有一定的關系。但目前各研究所得出的結論也不盡相同，還不清楚 BMI 是否對結直腸癌的預后產生影響。本研究就 BMI 對結直腸癌患者死亡率的影響做一 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準 ① 入選的文獻研究內容為結直腸癌患者死亡率與 BMI 的相關性分析。② BMI 采用世界衛生組織標準（低體質量：BMI≤20 kg/m2；正常體質量：20～25 kg/m2；超體質量：25～30 kg/m2；肥胖：≥30 kg/m2）或亞洲人分類標準（低體質量：≤18.5 kg/m2；正常體質量：18.5～23 kg/m2；超體質量：23～27.5 kg/m2；肥胖：≥27.5 kg/m2）[11]。③ 文獻可提供相對危險度（relative risk，RR）、95% 置信區間（95% confidence interval，95% CI）或提供數據可計算。④ 當多個 BMI 測量結果可用，如診斷前、診斷時和診斷后均測量了 BMI 時則避免選擇確診后測量的 BMI，以避免選擇偏倚，盡量選擇最接近結直腸癌診斷時間的測量值。⑤ 一項研究的樣本與另一項研究的樣本重合時取樣本量相對較大的文獻納入研究。⑥ 納入的研究類型主要包括病理對照研究、隊列研究及隨機對照研究。
1.1.2 排除標準 ① 無法獲取全文的摘要、會議記錄及綜述文獻。② 原文所提供數據無法計算 RR 和 95% CI。
1.2 干預措施
僅測量患者體質量，選擇患者距離患病時間上最為接近的測量值，不干預患者整個疾病的治療過程。
1.3 結局指標
提取各項研究的全因死亡率和特異性死亡率，隨訪時間為 3.5～11.2 年。
1.4 文獻檢索策略
從 Elsevier-Science Direct、PubMed 及 Web of Science 數據庫中搜索關鍵詞“BMI”“body mass index”“colorectal cancer”“colorectal carcinoma”。從建庫至 2016 年 9 月 1 日的相關文獻。通過閱讀標題和摘要選擇可能的入選文獻。重復閱讀全文，對納入研究的參考文獻和相關的研究進行全面篩選，以確定納入文獻。
1.5 數據提取
數據提取由 3 位作者重復進行，在數據提取存在分歧時通過協商解決。提取的數據包括研究人種，結直腸癌部位，腫瘤分期，隨訪時間，RR（或可計算的數據），全因死亡率和癌癥特異性死亡率。
1.6 文獻質量評價及風險偏倚評估
本研究入選文獻研究類型均為病例對照研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分對文獻進行質量評價。
1.7 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 進行統計學分析。有一些研究將 BMI 的分類較國際 BMI 的分類更加細化，此時，應用一般倒方差計算，由每個加權類別的樣本大小，以得到一個總的風險比。RR 被用來評估不同 BMI 分類與結直腸癌死亡率與 BMI 的關聯強度。在 meta 分析過程中，根據是否存在明顯的異質性來決定是采用固定效應模型還是隨機效應模型，通過 χ2 檢驗和 I2 值來評價異質性，當 P≥0.1、I2≤50% 時，則認為異質性可以接受，采用固定效應模型進行 meta 分析；當 P<0.1、I2>50% 時，則認為異質性不可以接受，采用隨機效應模型進行 meta 分析，并分析異質性可能產生的原因。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經檢索初步獲得相關文獻 1 821 篇，通過去除綜述、會議摘要及無法獲取全文排除 98 篇，再進一步去除 BMI 分類不匹配、結局指標不完整的文獻 67 篇，再去掉未提供且無法計算 RR 及 95% CI 的文獻 17 篇，最終納入符合研究條件的文獻 14 篇[5-18]。文獻的篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
經過嚴格的納入和排除標準篩選，最終納入 14 篇文獻[5-18]。共 53 804 例患者，其中低體質量患者 1 853 例，超體質量患者 9 088 例，肥胖患者4 463 例。納入研究的一般情況見表 1。對納入的文獻進行質量評價并分級，所納入文獻質量相對較高，見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 肥胖、低體質量及超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率比較 meta 分析結果顯示，肥胖結直腸癌患者〔RR=1.11，95% CI 為（1.06，1.16），P<0.000 01〕和低體質量患者〔RR=1.34，95% CI 為（1.11，1.61），P=0.002〕的全因死亡率較正常體質量結直腸癌患者高，差異具有統計學意義，見圖 2。超體質量結直腸癌患者的全因死亡率與正常體質量結直腸癌患者比較差異無統計學意義〔RR=0.96，95% CI 為（0.89，1.04），P=0.31〕，見圖 3。
圖2
肥胖、低體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率 meta 分析結果
圖3
超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的全因死亡率 meta 分析結果
2.3.2 肥胖、低體質量及超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率比較 meta 分析結果顯示，肥胖結直腸癌患者〔RR=1.15，95% CI 為（1.05，1.24），P=0.001〕和低體質量結直腸癌患者〔RR=1.33，95% CI 為（1.09，1.62），P=0.005〕的結直腸癌特異性死亡率較正常體質量結直腸癌患者高，差異具有統計學意義，見圖 4。超體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率與正常體質量結直腸癌患者比較差異無統計學意義〔RR=1.00，95% CI 為（0.90，1.12），P=0.98〕，見圖 5。
圖4
肥胖、低體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率 meta 分析結果
圖5
超體質量結直腸癌患者與正常體質量結直腸癌患者的結直腸癌特異性死亡率 meta 分析結果
3 討論
本研究對 BMI 對結直腸癌患者死亡率的影響進行了 meta 分析，結果表明，肥胖和低體質量結直腸癌患者的全因死亡率〔RR=1.11，95% CI 為（1.06，1.16），P<0.000 01；RR=1.34，95% CI 為（1.11，1.61），P=0.002〕和結直腸癌特異性死亡率〔RR=1.33，95% CI 為（1.09，1.62），P=0.005〕均較正常體質量結直腸癌患者高，而超體質量結直腸癌患者的全因死亡率〔RR=0.96，95% CI（0.89，1.04），P=0.31〕和結直腸癌特異性死亡率〔RR =1.00，95% CI 為（0.90，1.12），P=0.98〕與正常體質量結直腸患者比較差異無統計學意義。
3.1 肥胖對結直腸癌患者死亡率的影響分析
有研究[19]表明，肥胖與胰島素升高、自由胰島素樣生長因子和脂肪細胞衍生因子（包括瘦素、腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6）有關。肥胖患者死亡率增加的主要原因是其心血管相關的死亡率增加[20]，術后死亡率增加[21]，呼吸衰竭[22]及營養不良對急性期蛋白的作用[23]。也有研究[24]報道，肥胖引起體內激素水平及相關因子的改變，可能增加結直腸癌的發病率甚至死亡率，且這些因素互相作用，互相影響，但具體哪種因素起主導作用尚不明確，目前此類研究也較少。Wolpin 等[25]的研究發現，肥胖患者的 C 肽水平較高，較高水平的 C 肽反映了胰島素分泌水平相對較高，可能是導致結直腸癌死亡率增加的因素〔HR 為1.87，95% CI為（1.04，0.36），P<0.05〕。一項薈萃分析[26]結果顯示，BMI 與腹腔鏡手術率相關，且高 BMI 者的總死亡率較低 BMI 者相對較高。
相關研究[27-28]結果提示，BMI≥30 kg/m2 使得 KRAS或 BRAF 突變風險增加和腫瘤微衛星不穩定性下降，肥胖可能增加結直腸癌患者基因突變的風險，從而影響預后。肥胖結直腸癌患者似乎按照不同的途徑激活腫瘤[29]，從而影響預后，然而，其具體機制仍然不明確。
肥胖患者死亡率增加還可能與更長的手術時間、圍手術期出血的增加及術后并發癥發生率增加有關[21]。肥胖患者死亡率增加也可能與化療劑量受最高劑量限制有關而減量，因為化療藥物的劑量是按照體表面積計算的，對于肥胖患者而言，可能不能給予足量的化療藥物。
3.2 低體質量對結直腸癌患者死亡率的影響分析
低體質量可能與患有其他疾病相關，如 2 型糖尿病[30]、心力衰竭[31]和肺部疾病相關，且癌癥進展通常也會導致體質量減輕，對于患病前或患病時低體質量的患者，在腫瘤的打擊下，可能出現進一步的體質量減輕。對于侵襲性更強的結直腸癌，在病程中可能導致更大程度的體質量下降[32]，具體機制有待進一步研究。
3.3 超體質量對結直腸癌患者死亡率的影響分析
本研究發現，超體質量并不增加結直腸癌患者的死亡率。然而本研究納入的超體質量患者中包括因罹患結直腸癌而導致體質量減輕后根據 BMI 劃分到超體質量組的肥胖患者，且超體質量患者可能因疾病進展而導致體質量減輕而劃分到正常體質量組，所以尚不能明確二者的關系，后續有待于進一步研究明確之間的關聯。
3.4 本研究的優勢與不足
3.4.1 優勢 首先，入選文獻數目相對較多，納入研究總樣本數量較大，盡可能地避免了選擇偏倚。其次，所納入的研究來自不同國家或地區，使結論更具普遍性。最后，系統評價是提取研究數據進行分析，而非簡單的總結數據，結論更加可靠。
3.4.2 不足 ① 入選的文獻中，有部分文獻所提取的 BMI 是根據患者自行測量結果計算得出，部分文獻采用罹患結直腸癌后測量的 BMI，可能存在選擇偏倚。② 對超體質量結直腸癌患者的全因死亡率和癌癥特異性死亡率的分析中，由于 P<0.1、I2>50%，說明存在異質性，本研究未做亞組分析，目前尚不能明確異質性的來源。③ BMI 單獨可能無法提供足夠的信息，BMI 在不同性別、年齡、不同種族及國家的分布可能不同[33]。④ 使用了調整的 RR，包括診斷疾病的嚴重程度、預后因素、性別、年齡等，但完全一樣的因素可能沒有均勻地遍及所有的研究中，未來研究可進行各種人群更多的分層分析，并研究調整因素的影響。
總之，本 meta 分析的結果表明，結直腸癌患者可保持正常體質量或超體質量，避免肥胖及低體質量。體力活動、鍛煉、減少身體脂肪及健康的生活方式包括運動和保持健康體質量，可能可以改善結直腸癌患者的預后[34]。后續的研究可能希望評估減肥和體育鍛煉是否能降低肥胖患者的死亡率[35-36]并且考慮使用其他人體測量，諸如腰圍進行評估[37]。
