引用本文： 林延延, 曹潔, 羅治文, 白冰, 岳平, 孟文勃, 李汛. 自然殺傷細胞是 T 細胞免疫反應的調節器. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(6): 770-774. doi: 10.7507/1007-9424.201609047 復制
自然殺傷細胞（natural killer cells）即 NK 細胞源自骨髓淋巴樣干細胞，其分化和發育取決于骨髓及胸腺微環境，主要分布于外周血、肝臟及脾臟，少量分布于淋巴結及其他組織中[1]。在正常肝臟中NK細胞的數量比較豐富，約占肝內淋巴細胞的 30%～50%[2]。根據 NK 細胞表面分子標志物 CD16 及 CD56 的表達情況，其可分為 2 個亞群：CD56bright/CD16dim NK 細胞，其細胞毒性低但能分泌較多的干擾素-γ（IFN-γ）；CD16bright/CD56dim NK 細胞，其細胞毒性高但分泌 IFN-γ 的量較低[3-4]。NK 細胞是機體重要的固有免疫細胞之一，參與構成機體抗腫瘤、抗病毒的第一道防線。NK 細胞與 T 細胞和 B 細胞具有不同的作用特征——不表達特異性抗原識別受體，無主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制，不依賴抗體，預先無需抗原致敏即可對某些腫瘤細胞或病毒感染的細胞起直接殺傷作用。由此可見，NK 細胞在機體抗病毒和抗腫瘤的免疫反應中發揮重要的作用[4-5]。近年來，隨著對 NK 細胞研究的深入，越來越多的研究證實，在病毒感染及其模型中 NK 細胞除了是重要的固有免疫細胞外，還是一個重要的免疫調節器——具有調節 T 細胞免疫反應的功能[6]。筆者現就 NK 細胞在病毒感染疾病中的免疫調節功能進行綜述。
1 NK 細胞調節 T 細胞的免疫反應
NK 細胞從多個方面影響適應性免疫反應，其可通過細胞溶解、分泌細胞因子、改變抗原遞呈等途徑影響 CD4+T 和 CD8+T 細胞對不同抗原的免疫反應[7-14]。
在感染鼠巨細胞病毒（murine cytomegalovirus，MCMV）的刪除 NK 細胞或 NK 細胞缺陷的小鼠模型中，NK 細胞具有抑制適應性 T 細胞對 MCMV 的免疫反應的能力[15-17]。Su 等[18]通過刪除感染 MCMV 的 C57BL/6 小鼠的 NK 細胞后發現，T 細胞的增殖能力增強，表達 IFN-γ 的 T 細胞數量增加。Andrews 等[15]進一步證實，NK細胞可通過清除MCMV感染模型的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs），從而限制病毒特異性T細胞的功能，刪除 NK 細胞可以導致病毒特異性 T 細胞的活性增強，可加速對 MCMV 感染的控制。另有文獻[16]報道，通過過表達 NK 細胞活化性受體 NKp46，可增強 NK 細胞的活化程度，導致 T 細胞抗 MCMV 的作用明顯降低。在感染 MCMV 小鼠的唾液腺中，抑制 NK 細胞腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）的表達可以增加抗病毒 CD4+T 細胞的數量及增強其抗病毒能力[19]。
在淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）動物模型[20]中同樣發現 NK 細胞對適應性免疫具有調節作用，LCMV 慢性感染導致病毒特異性 T 細胞耗竭，病毒持續感染，但是在 NK 細胞缺陷小鼠中由于病毒特異性 T 細胞的免疫反應得到增強，病毒清除使機體不能形成病毒持續感染狀態。NK 細胞被刪除后 CD4+T 和 CD8+T 細胞分泌細胞因子的功能也有所增強[16-17, 21-22]。一項關于 NK 細胞抑制性受體 2B4 的研究[20]表明，在 2B4 缺陷小鼠中活化的 CD8+T 細胞數目明顯減少，并導致病毒的持續感染，然而刪除 NK 細胞后這一現象得到逆轉，表明抑制性受體 2B4 的缺失可導致 NK 細胞介導的 LCMV- 特異性 CD8+T 細胞的耗竭。在 LCMV 感染過程中，NK 細胞發揮強大的細胞毒效應，可清除活化的 T 細胞，然而在 NK 細胞缺失時，LCMV 的感染可引起 LCMV- 特異性 CD8+T 細胞的活化增殖，顯著降低病毒滴度及減輕病毒引起的肝臟炎癥反應，可見 NK 細胞是導致感染慢性化的因素之一[23]。Waggoner 等[6]在對 LCMV 動物模型（C57BL/6 小鼠）的研究中發現，NK 細胞在小鼠感染不同滴度的病毒時具有不同的作用，在小鼠感染病毒滴度較高時，NK 細胞通過耗竭病毒特異性 T 細胞而減輕免疫炎癥反應，避免機體死亡，刪除 NK 細胞后病毒特異性 T 細胞數量得到恢復，耗竭減少，但因明顯的炎癥反應而導致死亡率增加，可見 NK 細胞在高病毒滴度時具有保護機體的作用；在中等病毒載量時，NK 細胞刪除既可避免嚴重的病理反應又能及時清除 LCMV，相反 NK 細胞的存在會導致嚴重的炎癥反應，而且死亡率較高。NK 細胞這種耗竭病毒特異性 T 細胞的作用是通過清除 CD4+T 細胞、間接抑制 CD8+T 細胞的免疫反應來實現的。
在肝炎病毒感染相關疾病中，NK 細胞對病毒的清除和感染的慢性化同樣具有重要的調節作用[24-25]。NK 細胞表面有多種調節性受體，包括活化性受體及抑制性受體，這些受體在丙型肝炎病毒持續感染患者 NK 細胞表面的表達明顯多于感染得到控制的患者[26]。NK 細胞表面的抑制性受體——重組人殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 2DL3（recombinant human killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains long cytoplasmic tail 3，KIR2DL3）和它的配體人類白細胞抗原-C1（human leukocyte antigen-c1，HLA-C1）均與丙型肝炎病毒的清除相關，然而活化性受體——殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 2DS3（killer cell immunoglobulin-like receptor，two domains，short cytoplas mic tail 3，KIR2DS3）及其配體與轉氨酶的升高及丙型肝炎病毒感染的慢性化相關[26]。NK 細胞表面受體及相應 T 細胞表面配體的表達上調對丙型病毒性肝炎患者病毒的控制具有直接影響[27]。另外對接受干擾素治療的丙型病毒性肝炎患者，干擾素可誘導 NK 細胞的活化，同時 CD4+T 細胞分泌的 IFN-γ 減少[24, 27]。筆者的前期研究[28]表明，在乙型肝炎病毒感染的患者中，提取外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），刪除 NK 細胞后，病毒特異性 CD8+IFN-γ+T 細胞的比例可得到恢復。在利用 C57BL/6 小鼠構建的乙型病毒性肝炎動物模型中，使用 Anti-NK1.1 單克隆抗體阻斷 NK 細胞的活性后，乙型肝炎病毒的 DNA 載量和 HBsAg 水平均出現不同程度地下降，而血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平并沒有出現明顯波動[28]。
另外 NK 細胞在促進免疫抑制耐受和預防自身免疫性疾病上也具有一定作用。在器官移植中，刪除 NK 細胞或阻斷 NK 細胞的細胞毒效應可阻斷免疫耐受甚至使免疫排異增強[29-32]。在自身免疫性疾病中，NK 細胞刪除或數量減少與自身免疫性疾病導致免疫反應的時間幾乎同步，刪除 NK 細胞可增強小鼠的自身免疫反應，而小鼠 NK 細胞數量增加可延遲免疫反應[33]。和慢性病毒感染一樣，NK 細胞可抑制 T 細胞介導的自身免疫反應，因此 NK 細胞在自身免疫性疾病和器官移植中同樣具有調節 T 細胞免疫反應的作用[34-35]。
綜上可見，不管是對小鼠還是對人的研究均表明，NK 細胞具有限制 T 細胞免疫反應的作用。這些研究為我們提供了不同的角度，以便進一步認識 NK 細胞對 T 細胞的調控機制。
2 NK 細胞調控 T 細胞的作用機制
2.1 NK 細胞影響抗原遞呈
NK 細胞可直接殺傷或裂解抗原遞呈靶細胞（如 DCs）而減少抗原遞呈，進而抑制 CD4+T 和 CD8+T 細胞的活性[8, 25]。在感染 LCMV 的 C57BL/6 小鼠模型中，刪除 NK 細胞可明顯增強抗原遞呈，由此可見 NK 細胞是通過調控抗原遞呈細胞從而實現對 T 細胞的調控，這是它調控免疫反應的一個重要作用途徑[8]。
2.2 NK 細胞通過分泌細胞因子調控 T 細胞
NK 細胞特別是高表達 CD56+ 而低表達 CD16+ 的 NK 細胞，可以分泌多種細胞因子，通過這些細胞因子進而影響 T 細胞的免疫應答[8, 36]。NK 細胞分泌的 IFN-γ 可限制 T 細胞的增殖和抑制 CD4+T 細胞的分化[36-38]。NK 細胞也可分泌免疫抑制性細胞因子白介素-10（IL-10），其可抑制抗原特異性 T 細胞的增殖及其細胞因子白介素-13（IL-13）和 IFN-γ 的分泌，進而導致 T 細胞的耗竭及外周免疫耐受[39-40]。這些由 NK 細胞分泌的細胞因子是如何調節 T 細胞免疫反應的，其具體作用途徑及機制仍需要進一步的研究探索。
2.3 NK 細胞直接裂解 T 細胞而改變免疫反應
有研究[9, 20, 25, 41-42]表明，NK 細胞通過裂解活化的 T 細胞而直接發揮調控 T 細胞的作用。在 LCMV 感染過程中，選擇性地刪除 NK 細胞可以恢復活化 CD8+T 的數量，進而促進病毒的清除，并且 CD8+T 細胞可進一步分化為記憶 T 細胞[41]。阻斷 NK 細胞表達的抑制性或凋亡性受體如 NK 細胞活化性受體凝集素樣同型二聚體（NKG2D）、NK 細胞 p46 受體（NKp46）、淋巴細胞功能相關抗原（lymphocyte function-associated antigen，LFA）、2B4（CD244）和 FAS（CD95）與 CD4+ 或 CD8+T 細胞結合，可誘導強勁的病毒特異性 T 細胞的免疫反應[8, 25, 36]。穿孔素/顆粒酶途徑是 NK 細胞另一個重要的殺傷靶細胞的途徑[43]，NK 細胞可通過穿孔素直接清除 CD4+T 細胞，致使 CD8+T 細胞因缺乏 CD4+T 細胞的輔助而不能發揮抗病毒作用，使其處于無能狀態[6]。在穿孔素缺失的動物模型中，未發現 NK 細胞直接殺傷或清除 CD4+ 或 CD8+T 細胞的現象，而且病毒特異性 T 細胞能分泌更多的 IFN-γ[6, 23]。
綜上可見 NK 細胞對 T 細胞的調節涉及到不同的作用機制，但是 NK 細胞是同時利用多種機制對 T 細胞進行調節，還是不同的 NK 細胞亞型通過不同的策略進行調節，目前尚不清楚，需要進一步探索。
3 小結和展望
在傳統的認識中 NK 細胞是構成固有免疫系統的重要組成部分，但隨著研究的深入，NK 細胞在適應性免疫中的作用不斷地被展現。目前雖然有大量的文獻[9, 20, 25, 34-35, 41-42, 44]報道，NK 細胞在病毒感染性疾病、移植免疫及自身免疫性疾病中通過多種不同的途徑調控 CD4+ 或 CD8+T 細胞的免疫反應，其作用也不斷地得到完善，但是目前還有很多問題無法解釋，特別是在乙型肝炎病毒感染早期、感染慢性化及藥物治療的過程中 NK 細胞扮演什么樣的角色，以及其直接抗病毒作用與通過調節 T 細胞影響機體免疫系統對病毒的免疫應答之間如何轉換尚不明確。乙型肝炎病毒感染之所以慢性化，可能與病毒特異性 T 細胞的耗竭有關，本課題組前期研究[28]表明，刪除慢性乙型肝炎患者 PBMC 中的 NK 細胞后，再使用乙型肝炎病毒的特異性抗原刺激，則可恢復病毒特異性 CD8+IFN-γ+T 細胞的比例；另外在動物（C57BL/6 小鼠）模型中刪除 NK 細胞后，小鼠的乙型肝炎病毒 DNA 載量和 HBsAg 水平均明顯下降。可見在慢性乙型病毒性肝炎患者中，NK 細胞在一定情況下具有抑制病毒特異性 T 細胞的抗病毒作用。所以伴隨 NK 細胞免疫調節機制研究的不斷更新和完善，可能為感染性疾病的免疫治療帶來新的希望。在慢性乙型病毒性肝炎的治療藥物開發中，通過阻斷 NK 細胞表面受體而抑制 NK 細胞活性或刪除 NK 細胞，來恢復 T 細胞的抗病毒作用，這一途徑為乙型病毒性肝炎的免疫治療開辟了新的思路。目前治療慢性乙型病毒性肝炎的傳統藥物是干擾素、核苷類似物等，它們對乙型肝炎病毒具有一定的控制作用，但是不能將病毒完全從機體中清除。通過直接刪除 NK 細胞或阻斷 NK 細胞的活化過程，達到恢復病毒特異性 T 細胞的抗病毒作用，可用于抗病毒的治療，其與傳統的藥物完全不同，兩者間可能存在互補性。進一步探討 NK 細胞的具體作用機制及具體的作用靶點，可為慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及器官移植相關排異反應的治療提供新的策略。
自然殺傷細胞（natural killer cells）即 NK 細胞源自骨髓淋巴樣干細胞，其分化和發育取決于骨髓及胸腺微環境，主要分布于外周血、肝臟及脾臟，少量分布于淋巴結及其他組織中[1]。在正常肝臟中NK細胞的數量比較豐富，約占肝內淋巴細胞的 30%～50%[2]。根據 NK 細胞表面分子標志物 CD16 及 CD56 的表達情況，其可分為 2 個亞群：CD56bright/CD16dim NK 細胞，其細胞毒性低但能分泌較多的干擾素-γ（IFN-γ）；CD16bright/CD56dim NK 細胞，其細胞毒性高但分泌 IFN-γ 的量較低[3-4]。NK 細胞是機體重要的固有免疫細胞之一，參與構成機體抗腫瘤、抗病毒的第一道防線。NK 細胞與 T 細胞和 B 細胞具有不同的作用特征——不表達特異性抗原識別受體，無主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制，不依賴抗體，預先無需抗原致敏即可對某些腫瘤細胞或病毒感染的細胞起直接殺傷作用。由此可見，NK 細胞在機體抗病毒和抗腫瘤的免疫反應中發揮重要的作用[4-5]。近年來，隨著對 NK 細胞研究的深入，越來越多的研究證實，在病毒感染及其模型中 NK 細胞除了是重要的固有免疫細胞外，還是一個重要的免疫調節器——具有調節 T 細胞免疫反應的功能[6]。筆者現就 NK 細胞在病毒感染疾病中的免疫調節功能進行綜述。
1 NK 細胞調節 T 細胞的免疫反應
NK 細胞從多個方面影響適應性免疫反應，其可通過細胞溶解、分泌細胞因子、改變抗原遞呈等途徑影響 CD4+T 和 CD8+T 細胞對不同抗原的免疫反應[7-14]。
在感染鼠巨細胞病毒（murine cytomegalovirus，MCMV）的刪除 NK 細胞或 NK 細胞缺陷的小鼠模型中，NK 細胞具有抑制適應性 T 細胞對 MCMV 的免疫反應的能力[15-17]。Su 等[18]通過刪除感染 MCMV 的 C57BL/6 小鼠的 NK 細胞后發現，T 細胞的增殖能力增強，表達 IFN-γ 的 T 細胞數量增加。Andrews 等[15]進一步證實，NK細胞可通過清除MCMV感染模型的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs），從而限制病毒特異性T細胞的功能，刪除 NK 細胞可以導致病毒特異性 T 細胞的活性增強，可加速對 MCMV 感染的控制。另有文獻[16]報道，通過過表達 NK 細胞活化性受體 NKp46，可增強 NK 細胞的活化程度，導致 T 細胞抗 MCMV 的作用明顯降低。在感染 MCMV 小鼠的唾液腺中，抑制 NK 細胞腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）的表達可以增加抗病毒 CD4+T 細胞的數量及增強其抗病毒能力[19]。
在淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）動物模型[20]中同樣發現 NK 細胞對適應性免疫具有調節作用，LCMV 慢性感染導致病毒特異性 T 細胞耗竭，病毒持續感染，但是在 NK 細胞缺陷小鼠中由于病毒特異性 T 細胞的免疫反應得到增強，病毒清除使機體不能形成病毒持續感染狀態。NK 細胞被刪除后 CD4+T 和 CD8+T 細胞分泌細胞因子的功能也有所增強[16-17, 21-22]。一項關于 NK 細胞抑制性受體 2B4 的研究[20]表明，在 2B4 缺陷小鼠中活化的 CD8+T 細胞數目明顯減少，并導致病毒的持續感染，然而刪除 NK 細胞后這一現象得到逆轉，表明抑制性受體 2B4 的缺失可導致 NK 細胞介導的 LCMV- 特異性 CD8+T 細胞的耗竭。在 LCMV 感染過程中，NK 細胞發揮強大的細胞毒效應，可清除活化的 T 細胞，然而在 NK 細胞缺失時，LCMV 的感染可引起 LCMV- 特異性 CD8+T 細胞的活化增殖，顯著降低病毒滴度及減輕病毒引起的肝臟炎癥反應，可見 NK 細胞是導致感染慢性化的因素之一[23]。Waggoner 等[6]在對 LCMV 動物模型（C57BL/6 小鼠）的研究中發現，NK 細胞在小鼠感染不同滴度的病毒時具有不同的作用，在小鼠感染病毒滴度較高時，NK 細胞通過耗竭病毒特異性 T 細胞而減輕免疫炎癥反應，避免機體死亡，刪除 NK 細胞后病毒特異性 T 細胞數量得到恢復，耗竭減少，但因明顯的炎癥反應而導致死亡率增加，可見 NK 細胞在高病毒滴度時具有保護機體的作用；在中等病毒載量時，NK 細胞刪除既可避免嚴重的病理反應又能及時清除 LCMV，相反 NK 細胞的存在會導致嚴重的炎癥反應，而且死亡率較高。NK 細胞這種耗竭病毒特異性 T 細胞的作用是通過清除 CD4+T 細胞、間接抑制 CD8+T 細胞的免疫反應來實現的。
在肝炎病毒感染相關疾病中，NK 細胞對病毒的清除和感染的慢性化同樣具有重要的調節作用[24-25]。NK 細胞表面有多種調節性受體，包括活化性受體及抑制性受體，這些受體在丙型肝炎病毒持續感染患者 NK 細胞表面的表達明顯多于感染得到控制的患者[26]。NK 細胞表面的抑制性受體——重組人殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 2DL3（recombinant human killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains long cytoplasmic tail 3，KIR2DL3）和它的配體人類白細胞抗原-C1（human leukocyte antigen-c1，HLA-C1）均與丙型肝炎病毒的清除相關，然而活化性受體——殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 2DS3（killer cell immunoglobulin-like receptor，two domains，short cytoplas mic tail 3，KIR2DS3）及其配體與轉氨酶的升高及丙型肝炎病毒感染的慢性化相關[26]。NK 細胞表面受體及相應 T 細胞表面配體的表達上調對丙型病毒性肝炎患者病毒的控制具有直接影響[27]。另外對接受干擾素治療的丙型病毒性肝炎患者，干擾素可誘導 NK 細胞的活化，同時 CD4+T 細胞分泌的 IFN-γ 減少[24, 27]。筆者的前期研究[28]表明，在乙型肝炎病毒感染的患者中，提取外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），刪除 NK 細胞后，病毒特異性 CD8+IFN-γ+T 細胞的比例可得到恢復。在利用 C57BL/6 小鼠構建的乙型病毒性肝炎動物模型中，使用 Anti-NK1.1 單克隆抗體阻斷 NK 細胞的活性后，乙型肝炎病毒的 DNA 載量和 HBsAg 水平均出現不同程度地下降，而血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平并沒有出現明顯波動[28]。
另外 NK 細胞在促進免疫抑制耐受和預防自身免疫性疾病上也具有一定作用。在器官移植中，刪除 NK 細胞或阻斷 NK 細胞的細胞毒效應可阻斷免疫耐受甚至使免疫排異增強[29-32]。在自身免疫性疾病中，NK 細胞刪除或數量減少與自身免疫性疾病導致免疫反應的時間幾乎同步，刪除 NK 細胞可增強小鼠的自身免疫反應，而小鼠 NK 細胞數量增加可延遲免疫反應[33]。和慢性病毒感染一樣，NK 細胞可抑制 T 細胞介導的自身免疫反應，因此 NK 細胞在自身免疫性疾病和器官移植中同樣具有調節 T 細胞免疫反應的作用[34-35]。
綜上可見，不管是對小鼠還是對人的研究均表明，NK 細胞具有限制 T 細胞免疫反應的作用。這些研究為我們提供了不同的角度，以便進一步認識 NK 細胞對 T 細胞的調控機制。
2 NK 細胞調控 T 細胞的作用機制
2.1 NK 細胞影響抗原遞呈
NK 細胞可直接殺傷或裂解抗原遞呈靶細胞（如 DCs）而減少抗原遞呈，進而抑制 CD4+T 和 CD8+T 細胞的活性[8, 25]。在感染 LCMV 的 C57BL/6 小鼠模型中，刪除 NK 細胞可明顯增強抗原遞呈，由此可見 NK 細胞是通過調控抗原遞呈細胞從而實現對 T 細胞的調控，這是它調控免疫反應的一個重要作用途徑[8]。
2.2 NK 細胞通過分泌細胞因子調控 T 細胞
NK 細胞特別是高表達 CD56+ 而低表達 CD16+ 的 NK 細胞，可以分泌多種細胞因子，通過這些細胞因子進而影響 T 細胞的免疫應答[8, 36]。NK 細胞分泌的 IFN-γ 可限制 T 細胞的增殖和抑制 CD4+T 細胞的分化[36-38]。NK 細胞也可分泌免疫抑制性細胞因子白介素-10（IL-10），其可抑制抗原特異性 T 細胞的增殖及其細胞因子白介素-13（IL-13）和 IFN-γ 的分泌，進而導致 T 細胞的耗竭及外周免疫耐受[39-40]。這些由 NK 細胞分泌的細胞因子是如何調節 T 細胞免疫反應的，其具體作用途徑及機制仍需要進一步的研究探索。
2.3 NK 細胞直接裂解 T 細胞而改變免疫反應
有研究[9, 20, 25, 41-42]表明，NK 細胞通過裂解活化的 T 細胞而直接發揮調控 T 細胞的作用。在 LCMV 感染過程中，選擇性地刪除 NK 細胞可以恢復活化 CD8+T 的數量，進而促進病毒的清除，并且 CD8+T 細胞可進一步分化為記憶 T 細胞[41]。阻斷 NK 細胞表達的抑制性或凋亡性受體如 NK 細胞活化性受體凝集素樣同型二聚體（NKG2D）、NK 細胞 p46 受體（NKp46）、淋巴細胞功能相關抗原（lymphocyte function-associated antigen，LFA）、2B4（CD244）和 FAS（CD95）與 CD4+ 或 CD8+T 細胞結合，可誘導強勁的病毒特異性 T 細胞的免疫反應[8, 25, 36]。穿孔素/顆粒酶途徑是 NK 細胞另一個重要的殺傷靶細胞的途徑[43]，NK 細胞可通過穿孔素直接清除 CD4+T 細胞，致使 CD8+T 細胞因缺乏 CD4+T 細胞的輔助而不能發揮抗病毒作用，使其處于無能狀態[6]。在穿孔素缺失的動物模型中，未發現 NK 細胞直接殺傷或清除 CD4+ 或 CD8+T 細胞的現象，而且病毒特異性 T 細胞能分泌更多的 IFN-γ[6, 23]。
綜上可見 NK 細胞對 T 細胞的調節涉及到不同的作用機制，但是 NK 細胞是同時利用多種機制對 T 細胞進行調節，還是不同的 NK 細胞亞型通過不同的策略進行調節，目前尚不清楚，需要進一步探索。
3 小結和展望
在傳統的認識中 NK 細胞是構成固有免疫系統的重要組成部分，但隨著研究的深入，NK 細胞在適應性免疫中的作用不斷地被展現。目前雖然有大量的文獻[9, 20, 25, 34-35, 41-42, 44]報道，NK 細胞在病毒感染性疾病、移植免疫及自身免疫性疾病中通過多種不同的途徑調控 CD4+ 或 CD8+T 細胞的免疫反應，其作用也不斷地得到完善，但是目前還有很多問題無法解釋，特別是在乙型肝炎病毒感染早期、感染慢性化及藥物治療的過程中 NK 細胞扮演什么樣的角色，以及其直接抗病毒作用與通過調節 T 細胞影響機體免疫系統對病毒的免疫應答之間如何轉換尚不明確。乙型肝炎病毒感染之所以慢性化，可能與病毒特異性 T 細胞的耗竭有關，本課題組前期研究[28]表明，刪除慢性乙型肝炎患者 PBMC 中的 NK 細胞后，再使用乙型肝炎病毒的特異性抗原刺激，則可恢復病毒特異性 CD8+IFN-γ+T 細胞的比例；另外在動物（C57BL/6 小鼠）模型中刪除 NK 細胞后，小鼠的乙型肝炎病毒 DNA 載量和 HBsAg 水平均明顯下降。可見在慢性乙型病毒性肝炎患者中，NK 細胞在一定情況下具有抑制病毒特異性 T 細胞的抗病毒作用。所以伴隨 NK 細胞免疫調節機制研究的不斷更新和完善，可能為感染性疾病的免疫治療帶來新的希望。在慢性乙型病毒性肝炎的治療藥物開發中，通過阻斷 NK 細胞表面受體而抑制 NK 細胞活性或刪除 NK 細胞，來恢復 T 細胞的抗病毒作用，這一途徑為乙型病毒性肝炎的免疫治療開辟了新的思路。目前治療慢性乙型病毒性肝炎的傳統藥物是干擾素、核苷類似物等，它們對乙型肝炎病毒具有一定的控制作用，但是不能將病毒完全從機體中清除。通過直接刪除 NK 細胞或阻斷 NK 細胞的活化過程，達到恢復病毒特異性 T 細胞的抗病毒作用，可用于抗病毒的治療，其與傳統的藥物完全不同，兩者間可能存在互補性。進一步探討 NK 細胞的具體作用機制及具體的作用靶點，可為慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及器官移植相關排異反應的治療提供新的策略。