引用本文： 劉思業, 陳茂山, 楊光倫. 老年乳腺癌的特征及診治研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(4): 518-524. doi: 10.7507/1007-9424.201607090 復制
目前乳腺癌發病率居女性惡性腫瘤之首，已成為最常見的惡性腫瘤之一。與西方國家相比，我國乳腺癌發病年齡提前約 10 年，主要集中于 45～55 歲的人群，即便如此，老年乳腺癌患者仍是一個不可忽視的群體。目前國內外對老年乳腺癌的年齡定義尚無統一標準，且老年女性因其特殊的生理及心理特征，常合并多種基礎疾病，其臨床病理特征及診治敏感性和預后均與中青年患者有明顯差異。現就老年乳腺癌疾病特點及治療方案做一綜述。
1 流行病學特點
隨著人口年齡結構的變化，老年人群比重逐漸增加，對應乳腺癌患者人群也相應升高。歐美國家新診乳腺癌病例中 65 歲及以上者約占一半，中年女性發病率處于穩定水平[1]。雖然我國老年乳腺癌發生率低于歐美國家，最近來自上海及北京的數據[2]顯示，我國乳腺癌發病的 2 個高峰年齡段為 45～55 歲和 70～74 歲，且中位診斷年齡呈增大趨勢，預計到 2030 年，65 歲以上乳腺癌患者的比例將從 16.4% 增至 27.0%，而年齡小于 65 歲的乳腺癌患者比例將從 83.6% 降至 73.0%。
2 老年乳腺癌臨床病理特征
2.1 病理類型和分化程度
老年乳腺癌患者的生物學行為通常比中青年患者好。有研究[3-4]發現，老年乳腺癌病理類型中約 90% 為浸潤性癌，其中 70% 為浸潤性導管癌，在浸潤性癌中，黏液癌和小葉浸潤癌的比例隨著年齡增大而有所升高；在腫瘤分化程度上，老年乳腺癌更傾向中、高分化，其比例占 65.3%～70.5%。
2.2 激素受體表達
2.2.1 雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達 老年乳腺癌患者 ER 和 PR 的表達率較中青年患者高，且表現出隨年齡增長而增高的趨勢。Griffith 等[5]對 1 268 例不同年齡段乳腺癌的病理特征進行分析，結果發現，相比于年齡<40 歲的乳腺癌患者，年齡>70 歲者的 ER 表達陽性率更高（83% 比 59%，P<0.000 5）。Grumpelt 等[6]也對年齡>75 歲患者與 50～70 歲患者進行了對比研究，結果發現，前者 ER 表達陽性率更高，其差異有統計學意義（P<0.001），同時，該研究發現老年乳腺癌患者 PR 陽性率也高達 71.1%。
2.2.2 表皮生長因子受體-2（HER-2）表達 總體而言，老年乳腺癌患者的 HER-2 表達陽性率相對較低，并隨年齡增大而降低。de Munck 等[7]分析了 14 934 例非轉移性乳腺癌患者的資料，年齡<40 歲組 HER-2 表達陽性率為 22%，而≥70 歲組的 HER-2 表達陽性率卻低至 10%。Diab 等[8]分析了超過 3 萬例患者的資料，在 55～64 歲、65～74 歲、75～84 歲和≥85 歲組中，HER-2 表達陽性率分別為 21%、15%、14% 和 10%。
2.3 細胞增殖活性
老年乳腺癌患者細胞增殖活性常較低，其主要原因為癌組織中 DNA 雙倍體及 S 期細胞比例較低、P53 突變較少、Ki-67 低表達或不表達[9]，加之老年人由于身體各器官組織自然老化，細胞新陳代謝過程變慢，組織功能逐漸衰退，新生血管少，無法為腫瘤細胞生長提供充分的營養。因此，老年乳腺癌患者腫瘤生長常較為緩慢。
2.4 原發灶大小與臨床分期
老年乳腺癌患者初診時腫瘤原發灶一般較大，在臨床上有 90% 以上的老年乳腺癌以乳腺腫塊為首發癥狀就診[10]。Vetter 等[11]對年齡≥80 歲和 56～66 歲患者進行對比研究發現，前者在診斷時的原發灶直徑更大（25 mm 比 18 mm，P<0.001），且臨床分期更高（Ⅰ期：31.1% 比 44.1%；Ⅳ期：11.9% 比 5.4%，P<0.001）。Ali 等[12]對 14 048 例患者的資料進行分析后發現，在年齡≥75 歲的患者中，11% 的患者在診斷時腫瘤直徑>5 cm。老年乳腺患者就診時臨床分期較晚可能與老年人缺乏醫學常識、腫瘤早期無癥狀及因經濟、家庭等因素有關。
2.5 淋巴結轉移
相比于年輕乳腺癌患者，老年患者腫瘤細胞增殖活性低，生長緩慢，且多為中、高分化腫瘤，侵襲性較低，故其早期發生淋巴結轉移的可能性較低。有研究顯示[13]，相比于中青年乳腺癌患者，老年乳腺癌患者淋巴結轉移率較低，分別為 72.4% 和 46.7%，而在腫瘤大小、病理分類、臨床分期等相同條件下，老年組的淋巴結轉移率亦明顯低于中青年組（P<0.05）。
3 老年乳腺癌的治療
由于老年人群有其自身特點，故在老年乳腺癌的治療上需綜合考慮其生理年齡、預期壽命、風險、獲益程度、治療耐受性、患者意愿、潛在的治療困難等諸多方面的因素。因此，運用多學科協作模式盡可能減少創傷與風險，獲得最佳的生存獲益是現如今進行精準醫療的必行之路。目前，乳腺癌的治療主要包括局部治療及全身系統綜合治療。局部治療包括：外科手術、放射治療和射頻消融治療；全身的系統綜合治療包括：化療、內分泌治療、靶向治療等。但對于老年患者，乳腺癌治療方案卻一直飽受爭議。有學者認為，老年患者腫瘤生長緩慢，遠處轉移出現較晚，且老年患者身體基礎條件差，可能在治療過程中因其他因素而導致死亡，不應過于積極治療。也有學者認為，乳腺癌嚴重影響老年患者身體健康及生活質量，威脅患者生命，且隨著醫學進步，人類壽命逐漸延長，老年乳腺癌應得到充分重視及治療。
3.1 外科手術治療
外科手術為乳腺癌根治的唯一手段，目前已被大部分患者所接受。對于可手術的老年乳腺癌患者應首先考慮手術治療。國際老年腫瘤學會（International Society of Geriatric Oncology，SIOG）和歐洲乳腺癌專科學會（European Society of Breast Cancer Specialists，EUSOMA）2012 年更新的老年乳腺癌治療指南[14]中提出，對年齡≥70 歲患者的手術方案與年輕患者相同。其標準治療方案為：① 保留乳房手術（breast conserving surgery，BCS）加術后放療；② 乳房切除術加或不加術后放療，對于原發灶較大或多發病灶不適合行 BCS 或因各種原因無法行胸部放射及不愿意行 BCS 加術后放療者應選擇乳房切除術；③ 淋巴結陽性或高度可疑者宜選擇腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），對淋巴結陰性患者可行前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB），SLNB 陽性者行 ALND。然而，目前亦有研究對老年乳腺癌患者是否需性前哨淋巴結清掃術提出了不同的觀點。Martelli 等[15]對 671 例老年乳腺癌患者進行回顧性研究發現，選擇行 ALND 的患者與未行 ALND 的患者死亡率無明顯差異（中位隨訪時間 15 年）。同時，Giuliano 等[16]對 445 例行 ALND（中位轉移淋巴結數 17 枚）和 446 例僅行 SLNB（中位轉移淋巴結數 2 枚）的老年患者進行隨機臨床研究發現，兩者 5 年無病生存率及總生存率差異無統計學意義。故對老年乳腺癌是否行 ALND，以及何種情況下行 ALND 仍需進一步的臨床研究來證實。
3.2 射頻消融治療（radiofrequency ablation，RFA）
目前有部分可行性研究結果顯示，對于身體情況較差、不能耐受手術的患者，可考慮采用 RFA。Chen 等[17]對 404 例乳腺癌患者進行薈萃分析發現，89%〔95%CI為（0.85，0.93）〕的患者可通過 RFA 獲得腫瘤完全消融。亦有研究[18-19]對 22 例因其他原因未行手術治療而行 RFA 的患者隨訪 1 年，僅有 1 例患者出現原位復發。但目前該方面的研究數據較少，樣本量較小，且其對老年乳腺癌患者的總體生存率（overall survival，OS）及無病生存率（disease-free survival，DFS）是否有益還有待大數據臨床研究來證實。
3.3 內分泌治療
內分泌治療因其療效確切，毒副反應小，在老年乳腺癌的治療中占有十分重要的地位。目前，用于治療老年乳腺癌患者的內分泌藥物主要為他莫昔芬和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）。一般來說，內分泌治療的時間為 18～24 個月，之后由于其耐藥的產生，繼續使用同一內分泌藥物效果不佳。Coombes 等[20]對 4 724 例絕經后乳腺癌患者進行隨機臨床研究發現，使用他莫昔芬 2～3 年后轉換成依西美坦繼續治療可改善患者的 DFS 及 OS；ARNO 95 研究[21]也發現，對于已使用他莫昔芬治療 2 年的乳腺癌患者，改用阿那曲唑治療比繼續使用他莫昔芬治療的患者具有更高的 DFS 和 OS。因此，對于老年乳腺癌患者，開始可選擇他莫昔芬或 AI 治療，使用他莫昔芬 2～3 年后可以改換成 AI。
臨床上部分老年患者往往因自身機體條件、經濟條件及思想程度的影響而無法或拒絕行手術治療，對于這類激素受體陽性、不適宜手術、手術風險過高或麻醉風險過高不能耐受手術以及拒絕手術的老年患者可推薦行內分泌治療。Morgan 等[22]對多篇關于老年乳腺癌治療的文獻進行系統評估后發現，單獨手術治療與單獨內分泌治療相比，其 OS 和 DFS 的差異均無統計學意義，HR 值分別為 0.98〔95%CI 為（0.81，1.20），P=0.85〕和 0.55〔95%CI 為（0.39，0.77），P=0.000 6〕，與單獨內分泌治療相比，手術治療加內分泌治療的 OS 與 FPS 的差異也無統計學意義，HR 值分別為 0.86〔95%CI 為（0.73，1.00），P=0.06〕和 0.65〔95%CI 為（0.53，0.81），P=0.000 1〕。而 SIOG/EUSOMA 老年乳腺癌治療指南（2012 年）[14]及 NCCN 指南（2016 年）[23]也推薦可將內分泌治療用于不適合手術治療的患者。而 CALGB 9343 研究的結果[24]提示，年齡≥70 歲、早期和 ER 陽性者僅用他莫茜芬而不行放射治療也是一種合理的選擇。
3.4 化學治療
化療在乳腺癌治療中占有及其重要的地位，是乳腺癌全身綜合治療的基礎，可顯著改善患者的預后，提高患者生存率。對于不同病理類型及臨床分期的老年乳腺癌患者，其治療效果有一定差異，Giordano 等[25]對 41 390 例接受化療的老年乳腺癌患者（年齡≥65 歲）進行了研究，其結果顯示：激素受體陽性者不管其淋巴結陽性還是陰性，接受化療不能改善其生存期；而對于激素受體陰性、淋巴結陽性者，化療可明顯降低乳腺癌患者的病死率。但由于老年患者特殊的生理特點，如預期壽命、身體器官功能情況、基礎疾病等，部分老年患者無法承受化療所致的副反應。因此，對于老年患者是否可行化療以及化療方案的選擇則需要對患者的自身情況以及化療藥物毒副反應進行綜合評估后慎重決定。有學者[26]進行了卡培他濱單藥與標準方案〔AC（多柔比星+環磷酰胺）或 CMF（環磷酰胺+甲氨蝶呤+5 氟尿嘧啶）〕對年齡≥65 歲的老年乳腺癌輔助化療相比較的隨機研究，其結果顯示，卡培他濱單藥組無復發生存率（relapse-free survival，RFS）及 OS 較低，但其毒副反應亦明顯低于聯合化療組。因此，在老年乳腺癌的治療過程中，除考慮藥物效果以外，更應充分關注藥物副反應及患者機體耐受程度。
化療藥物心臟毒性是較為常見化療不良反應之一，常見的心臟毒性主要包括：左心室收縮功能減低和心力衰竭、心肌缺血以及心律失常。Pinder 等[27]對 43 338 例接受化療的乳腺癌患者進行回顧性薈萃分析，結果發現，其中 66～70 歲接受含蒽環類藥物化療組與不含蒽環類藥物化療組相比發生心力衰竭的風險比為 1.26〔95%CI 為（1.12，1.42）〕。而 Du 等[28]也發現，接受蒽環類藥物輔助化療組與未化療組相比，其充血性心力衰竭的風險增加約 25%〔HR=1.25，95%CI 為（1.07，1.46）〕；且在老年患者中，其發生心力衰竭的比率更高。另一項對 9 438 例化療患者的研究[29]發現，接受阿霉素化療患者心力衰竭的比率增加 29%，且對于合并有高血壓疾病者這一風險更加明顯。由于蒽環類對心臟的毒性是累積的和不可逆的，必須慎重衡量其利弊。
3.5 分子靶向治療
對于乳腺癌患者，目前臨床上運用最多的分子靶向藥物為針對 HER-2 陽性的曲妥珠單抗、帕妥珠單克隆抗體等藥物。HERA 試驗、NSABP B31/N9831 試驗等多個大型多中心的研究結果顯示，年齡>60 歲的患者與年輕患者一樣，都能從術后輔助化療加曲妥珠單克隆抗體治療中獲益。有學者[30]對曲妥株單抗加多西他賽或帕妥珠單抗、曲妥株單抗、多西他賽治療 HER2 陽性的轉移性乳腺癌的療效和安全性進行了對比。其結果表明，多西他賽、帕妥珠單抗及曲妥株單抗聯用可延長老年患者的無進展生存期〔<65 歲：HR=0.65，95%CI 為（0.53，0.80）；≥65 歲：HR=0.52，95%CI 為（0.31，0.86）〕；≥65 歲的患者經過多西他賽、帕妥珠單抗及曲妥株單抗治療后，與≥65 歲的經多西他賽、安慰劑及曲妥株治療的患者相比，出現腹瀉、中性粒細胞減少、味覺障礙等不良反應者更多；65 歲及以上的患者與<65 歲的患者相比，更易發生腹瀉、食欲減退、嘔吐、疲勞、乏力及味覺障礙；曲妥珠單抗對于 HER-2 陽性的乳腺癌患者效果確切，但與此同時，其心臟毒性亦不能忽視。Chavez-MacGregor 等[31]分析了 66 歲及以上的確診為Ⅰ-Ⅲ期的乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療的療效，結果顯示，充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）發生率達 30%。在曲妥株單抗治療的患者中，CHF 發生率與以下因素相關：每周的曲妥株單抗給藥、蒽環類藥物的使用、高齡、高血壓、伴隨疾病的增加、冠狀動脈疾病等。因此，對于有心臟基礎疾病、心臟功能較差、合并有高血壓及聯合使用蒽環類藥物的患者，對于選擇曲妥珠單抗治療時必須謹慎，并應嚴格對心功能進行動態監測。
依維莫司（EVE）是哺乳動物中雷帕霉素作用靶點（mTOR）的抑制劑，主要用于治療 HR 陽性和 HER-2 陰性的絕經后晚期乳腺癌患者。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[32]，對比了依維莫司加依西美坦與依西美坦加安慰劑用于治療 HER-2 陰性、激素受體陽性的乳腺癌患者的療效和安全性，其結果表明，依維莫司加依西美坦治療可改善老年患者的無病生存率（≥65 歲：HR=0.59；≥70 歲：HR=0.45）；但老年患者更易發生治療相關性死亡，因此對老年患者需小心監測病情，并可適當地減少劑量或采取相應干預措施。在依維莫司治療期間，出現的主要不良反應包括口腔炎、厭食、心腦血管疾病、感染、皮疹、肺炎、高血糖、精神癥狀等。有研究[32]發現，有將近 25% 的患者在依維莫司與依西美坦治療過程中出現體重減輕，其主要原因為口腔炎及厭食癥。積極預防和治療這些不良反應將有助于改善患者的生活質量。
3.6 放射治療
3.6.1 全乳切除術后放射治療 從 1997 年開始，大量臨床研究[33-34]證實乳腺癌根治術后放療（PMRT）能提高絕經期患者的總生存率，并且絕經后患者也能從中獲益，因此多數臨床指南[35-37]開始推薦對高危患者〔T3-4 和（或）N2-3〕進行 PMRT。美國 SEER（1992–1999 年）的 11 594 例患者的資料顯示，年齡≥70 歲的浸潤性乳腺癌行術后放射治療者的生存率（中位隨訪時間 6.2 年）明顯優于未行放射治療者（HR=0.85，P=0.02），但放射治療受益者均為高危患者，而中、低危患者未見受益[38]。Truong 等[39]比較了 50～69 歲和≥70 歲的 2 組患者改良根治術后未做放療的局部區域復發率，在腫瘤預后特性和系統性全身治療相似的情況下，≥70 歲患者其局部復發率與 50～69 歲患者相似或更高，如腫瘤直徑>5 cm，50～69 歲和≥70 歲患者的 10 年局部區域復發率分別為 13.7% 和 30%；因此，對老年乳腺癌患者改良根治術后的放療方案應根據腫瘤復發風險和患者機體功能狀態來進行選擇。對復發高危患者〔T3-4 和（或）N2-3〕，如果患者功能狀態良好，應予術后放療，年齡不應成為禁忌因素。而對于中低危患者，目前尚無足夠證據證實術后放療能有效減少局部復發，提高患者無病生存率及總生存率。
3.6.2 保乳術后放射治療 目前，對于臨床分期較早的老年患者保乳術后是否進行局部放射治療存在一定分歧。大部分研究認為，保乳術后放療對于降低乳腺癌復發率具有重要作用。Hughes 等[40]調查了 636 例 pT1-2、pN0 及 ER/PR 陽性的老年女性患者保乳術后放療的必要性，對手術后行內分泌治療伴或不伴放療的病例隨訪 12.6 年后進行對比研究，結果發現，放療組與未放療組相比，其未出現局部復發的概率更高，分別為 98%〔95%CI 為（0.96，0.99）〕以及 90%〔95%CI 為（0.85，0.92）〕。而在此前的兩項隨機臨床研究[41-42]中也發現，沒有放療者的局部復發率顯著升高（1.0% 和 4.0%，7.7% 和 0.6%）。而另一項回顧性隊列研究[43]發現，在 4 836 例 50～85 歲腫瘤預后良好（pT1-2，pN0-1）的女性患者中，最大的差異是>75 歲（n=773）放棄放療的患者，其 OS 為 88%，接受放療者為 94%。然而，近年的另一項前瞻性臨床研究[44]卻得出了不同的結論，該研究對年齡>70 歲的保乳術后患者隨訪 15 年發現，對于 pT1 的患者，其放療組與未放療組 15 年同側乳房累積復發率差異無統計學意義；而對于 pT2 的患者，放療組的同側復發率明顯高于未放療組（14.6% 比 0.8%，P=0.004），但兩組患者的死亡率和遠處轉移率差異并無統計學意義。
4 老年乳腺癌的預后
目前，老年乳腺癌的治療及預后并不樂觀，老年人因缺乏醫學常識及受舊觀念影響，就診時往往已處于乳腺癌晚期。與中青年乳腺癌相比，老年乳腺癌患者因基礎疾病、預期壽命及個人因素影響而無法行根治性手術及系統性全身輔助治療。一項臨床對比研究[45]發現，年齡≤80 歲的乳腺癌患者外科手術治療率為 93%，年齡在 80～84 歲、85～89 歲及≥90 歲的患者，其外科手術率分別為 83%、64% 和 41%。在術后輔助放療中，年齡<75 歲的患者進行該項治療的比例大于 90%，年齡在 75～79 歲、80～84 歲、85～89 歲及≥90 歲患者的術后輔助放療率分別為 86%、71%、36% 及 15%。然而老年乳腺癌患者行內分泌治療的比例卻與中青年患者相似。
影響老年乳腺癌預后的主要因素包括：① 總體健康水平。隨著年齡增長，身體各器官自然老化，組織功能衰退，對外界各種刺激的耐受能力均有降低；而與此同時，伴隨疾病的發病率卻在增高，伴隨疾病的存在將對患者的生理及心理產生很大的影響，且在評估患者預期壽命及抗癌治療后生存率中占有重要地位。一項對 64 000 例中位年齡為 75 歲的乳腺癌患者的對比研究[46]發現，相對于沒有伴隨疾病的患者，有伴隨疾病的患者具有更低的 OS 及更高的死亡率；同時還對具有伴隨疾病的Ⅰ期老年乳腺癌患者與無伴隨疾病的Ⅱ期老年乳腺癌患者進行了比較，結果發現前者的總生存期更短。② 預期壽命，對于老年乳腺癌患者，乳腺癌并不一定是導致患者死亡的主要原因。Schonberg 等[47]對 66 000 例年齡≥67 歲乳腺癌患者進行長達 8 年的隨訪發現，導管內原位癌、Ⅰ期浸潤性乳腺癌及年齡≥80 歲的Ⅱ期浸潤性乳腺癌患者，心血管疾病仍是導致患者死亡的首要因素。因此，在制定最終治療方案時應將患者預期壽命納入考慮，對患者進行個體化評價將對治療用藥起著十分重要的作用。③ 個人觀念與經濟因素。許多老年人缺乏對乳腺癌的認識，加之警惕性不高，且受傳統思想影響，不愿意進行相應治療。而另一部分則是因為社會、家庭及經濟因素而放棄治療。
5 展望
老年乳腺癌因其特殊的生物學行為，患者常伴有諸多并發癥，因此對于如何評估患者情況，如何把握手術、化療、內分泌治療及放療指針仍是臨床實踐中的一大難題。與此同時，由于老年人特有的社會心理學特征，更加大了老年乳腺癌的診治難度。目前，對于身體狀況較好的，基礎疾病較少的老年患者，手術切除仍是乳腺癌根治的“金標準”，對保乳術患者推薦術后行局部放射治療。而對于激素受體陽性，一般情況較差，基礎疾病較多且嚴重的不能耐受手術的患者，推薦使用內分泌治療，但用藥同時應定期復查，注意藥物副反應。考慮到老年患者自身生理及心理特殊性，是否行化療、化療時機、化療方案以及化療用藥劑量目前仍存在爭議，需待大量臨床研究分析證實。
目前乳腺癌發病率居女性惡性腫瘤之首，已成為最常見的惡性腫瘤之一。與西方國家相比，我國乳腺癌發病年齡提前約 10 年，主要集中于 45～55 歲的人群，即便如此，老年乳腺癌患者仍是一個不可忽視的群體。目前國內外對老年乳腺癌的年齡定義尚無統一標準，且老年女性因其特殊的生理及心理特征，常合并多種基礎疾病，其臨床病理特征及診治敏感性和預后均與中青年患者有明顯差異。現就老年乳腺癌疾病特點及治療方案做一綜述。
1 流行病學特點
隨著人口年齡結構的變化，老年人群比重逐漸增加，對應乳腺癌患者人群也相應升高。歐美國家新診乳腺癌病例中 65 歲及以上者約占一半，中年女性發病率處于穩定水平[1]。雖然我國老年乳腺癌發生率低于歐美國家，最近來自上海及北京的數據[2]顯示，我國乳腺癌發病的 2 個高峰年齡段為 45～55 歲和 70～74 歲，且中位診斷年齡呈增大趨勢，預計到 2030 年，65 歲以上乳腺癌患者的比例將從 16.4% 增至 27.0%，而年齡小于 65 歲的乳腺癌患者比例將從 83.6% 降至 73.0%。
2 老年乳腺癌臨床病理特征
2.1 病理類型和分化程度
老年乳腺癌患者的生物學行為通常比中青年患者好。有研究[3-4]發現，老年乳腺癌病理類型中約 90% 為浸潤性癌，其中 70% 為浸潤性導管癌，在浸潤性癌中，黏液癌和小葉浸潤癌的比例隨著年齡增大而有所升高；在腫瘤分化程度上，老年乳腺癌更傾向中、高分化，其比例占 65.3%～70.5%。
2.2 激素受體表達
2.2.1 雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達 老年乳腺癌患者 ER 和 PR 的表達率較中青年患者高，且表現出隨年齡增長而增高的趨勢。Griffith 等[5]對 1 268 例不同年齡段乳腺癌的病理特征進行分析，結果發現，相比于年齡<40 歲的乳腺癌患者，年齡>70 歲者的 ER 表達陽性率更高（83% 比 59%，P<0.000 5）。Grumpelt 等[6]也對年齡>75 歲患者與 50～70 歲患者進行了對比研究，結果發現，前者 ER 表達陽性率更高，其差異有統計學意義（P<0.001），同時，該研究發現老年乳腺癌患者 PR 陽性率也高達 71.1%。
2.2.2 表皮生長因子受體-2（HER-2）表達 總體而言，老年乳腺癌患者的 HER-2 表達陽性率相對較低，并隨年齡增大而降低。de Munck 等[7]分析了 14 934 例非轉移性乳腺癌患者的資料，年齡<40 歲組 HER-2 表達陽性率為 22%，而≥70 歲組的 HER-2 表達陽性率卻低至 10%。Diab 等[8]分析了超過 3 萬例患者的資料，在 55～64 歲、65～74 歲、75～84 歲和≥85 歲組中，HER-2 表達陽性率分別為 21%、15%、14% 和 10%。
2.3 細胞增殖活性
老年乳腺癌患者細胞增殖活性常較低，其主要原因為癌組織中 DNA 雙倍體及 S 期細胞比例較低、P53 突變較少、Ki-67 低表達或不表達[9]，加之老年人由于身體各器官組織自然老化，細胞新陳代謝過程變慢，組織功能逐漸衰退，新生血管少，無法為腫瘤細胞生長提供充分的營養。因此，老年乳腺癌患者腫瘤生長常較為緩慢。
2.4 原發灶大小與臨床分期
老年乳腺癌患者初診時腫瘤原發灶一般較大，在臨床上有 90% 以上的老年乳腺癌以乳腺腫塊為首發癥狀就診[10]。Vetter 等[11]對年齡≥80 歲和 56～66 歲患者進行對比研究發現，前者在診斷時的原發灶直徑更大（25 mm 比 18 mm，P<0.001），且臨床分期更高（Ⅰ期：31.1% 比 44.1%；Ⅳ期：11.9% 比 5.4%，P<0.001）。Ali 等[12]對 14 048 例患者的資料進行分析后發現，在年齡≥75 歲的患者中，11% 的患者在診斷時腫瘤直徑>5 cm。老年乳腺患者就診時臨床分期較晚可能與老年人缺乏醫學常識、腫瘤早期無癥狀及因經濟、家庭等因素有關。
2.5 淋巴結轉移
相比于年輕乳腺癌患者，老年患者腫瘤細胞增殖活性低，生長緩慢，且多為中、高分化腫瘤，侵襲性較低，故其早期發生淋巴結轉移的可能性較低。有研究顯示[13]，相比于中青年乳腺癌患者，老年乳腺癌患者淋巴結轉移率較低，分別為 72.4% 和 46.7%，而在腫瘤大小、病理分類、臨床分期等相同條件下，老年組的淋巴結轉移率亦明顯低于中青年組（P<0.05）。
3 老年乳腺癌的治療
由于老年人群有其自身特點，故在老年乳腺癌的治療上需綜合考慮其生理年齡、預期壽命、風險、獲益程度、治療耐受性、患者意愿、潛在的治療困難等諸多方面的因素。因此，運用多學科協作模式盡可能減少創傷與風險，獲得最佳的生存獲益是現如今進行精準醫療的必行之路。目前，乳腺癌的治療主要包括局部治療及全身系統綜合治療。局部治療包括：外科手術、放射治療和射頻消融治療；全身的系統綜合治療包括：化療、內分泌治療、靶向治療等。但對于老年患者，乳腺癌治療方案卻一直飽受爭議。有學者認為，老年患者腫瘤生長緩慢，遠處轉移出現較晚，且老年患者身體基礎條件差，可能在治療過程中因其他因素而導致死亡，不應過于積極治療。也有學者認為，乳腺癌嚴重影響老年患者身體健康及生活質量，威脅患者生命，且隨著醫學進步，人類壽命逐漸延長，老年乳腺癌應得到充分重視及治療。
3.1 外科手術治療
外科手術為乳腺癌根治的唯一手段，目前已被大部分患者所接受。對于可手術的老年乳腺癌患者應首先考慮手術治療。國際老年腫瘤學會（International Society of Geriatric Oncology，SIOG）和歐洲乳腺癌專科學會（European Society of Breast Cancer Specialists，EUSOMA）2012 年更新的老年乳腺癌治療指南[14]中提出，對年齡≥70 歲患者的手術方案與年輕患者相同。其標準治療方案為：① 保留乳房手術（breast conserving surgery，BCS）加術后放療；② 乳房切除術加或不加術后放療，對于原發灶較大或多發病灶不適合行 BCS 或因各種原因無法行胸部放射及不愿意行 BCS 加術后放療者應選擇乳房切除術；③ 淋巴結陽性或高度可疑者宜選擇腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），對淋巴結陰性患者可行前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB），SLNB 陽性者行 ALND。然而，目前亦有研究對老年乳腺癌患者是否需性前哨淋巴結清掃術提出了不同的觀點。Martelli 等[15]對 671 例老年乳腺癌患者進行回顧性研究發現，選擇行 ALND 的患者與未行 ALND 的患者死亡率無明顯差異（中位隨訪時間 15 年）。同時，Giuliano 等[16]對 445 例行 ALND（中位轉移淋巴結數 17 枚）和 446 例僅行 SLNB（中位轉移淋巴結數 2 枚）的老年患者進行隨機臨床研究發現，兩者 5 年無病生存率及總生存率差異無統計學意義。故對老年乳腺癌是否行 ALND，以及何種情況下行 ALND 仍需進一步的臨床研究來證實。
3.2 射頻消融治療（radiofrequency ablation，RFA）
目前有部分可行性研究結果顯示，對于身體情況較差、不能耐受手術的患者，可考慮采用 RFA。Chen 等[17]對 404 例乳腺癌患者進行薈萃分析發現，89%〔95%CI為（0.85，0.93）〕的患者可通過 RFA 獲得腫瘤完全消融。亦有研究[18-19]對 22 例因其他原因未行手術治療而行 RFA 的患者隨訪 1 年，僅有 1 例患者出現原位復發。但目前該方面的研究數據較少，樣本量較小，且其對老年乳腺癌患者的總體生存率（overall survival，OS）及無病生存率（disease-free survival，DFS）是否有益還有待大數據臨床研究來證實。
3.3 內分泌治療
內分泌治療因其療效確切，毒副反應小，在老年乳腺癌的治療中占有十分重要的地位。目前，用于治療老年乳腺癌患者的內分泌藥物主要為他莫昔芬和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）。一般來說，內分泌治療的時間為 18～24 個月，之后由于其耐藥的產生，繼續使用同一內分泌藥物效果不佳。Coombes 等[20]對 4 724 例絕經后乳腺癌患者進行隨機臨床研究發現，使用他莫昔芬 2～3 年后轉換成依西美坦繼續治療可改善患者的 DFS 及 OS；ARNO 95 研究[21]也發現，對于已使用他莫昔芬治療 2 年的乳腺癌患者，改用阿那曲唑治療比繼續使用他莫昔芬治療的患者具有更高的 DFS 和 OS。因此，對于老年乳腺癌患者，開始可選擇他莫昔芬或 AI 治療，使用他莫昔芬 2～3 年后可以改換成 AI。
臨床上部分老年患者往往因自身機體條件、經濟條件及思想程度的影響而無法或拒絕行手術治療，對于這類激素受體陽性、不適宜手術、手術風險過高或麻醉風險過高不能耐受手術以及拒絕手術的老年患者可推薦行內分泌治療。Morgan 等[22]對多篇關于老年乳腺癌治療的文獻進行系統評估后發現，單獨手術治療與單獨內分泌治療相比，其 OS 和 DFS 的差異均無統計學意義，HR 值分別為 0.98〔95%CI 為（0.81，1.20），P=0.85〕和 0.55〔95%CI 為（0.39，0.77），P=0.000 6〕，與單獨內分泌治療相比，手術治療加內分泌治療的 OS 與 FPS 的差異也無統計學意義，HR 值分別為 0.86〔95%CI 為（0.73，1.00），P=0.06〕和 0.65〔95%CI 為（0.53，0.81），P=0.000 1〕。而 SIOG/EUSOMA 老年乳腺癌治療指南（2012 年）[14]及 NCCN 指南（2016 年）[23]也推薦可將內分泌治療用于不適合手術治療的患者。而 CALGB 9343 研究的結果[24]提示，年齡≥70 歲、早期和 ER 陽性者僅用他莫茜芬而不行放射治療也是一種合理的選擇。
3.4 化學治療
化療在乳腺癌治療中占有及其重要的地位，是乳腺癌全身綜合治療的基礎，可顯著改善患者的預后，提高患者生存率。對于不同病理類型及臨床分期的老年乳腺癌患者，其治療效果有一定差異，Giordano 等[25]對 41 390 例接受化療的老年乳腺癌患者（年齡≥65 歲）進行了研究，其結果顯示：激素受體陽性者不管其淋巴結陽性還是陰性，接受化療不能改善其生存期；而對于激素受體陰性、淋巴結陽性者，化療可明顯降低乳腺癌患者的病死率。但由于老年患者特殊的生理特點，如預期壽命、身體器官功能情況、基礎疾病等，部分老年患者無法承受化療所致的副反應。因此，對于老年患者是否可行化療以及化療方案的選擇則需要對患者的自身情況以及化療藥物毒副反應進行綜合評估后慎重決定。有學者[26]進行了卡培他濱單藥與標準方案〔AC（多柔比星+環磷酰胺）或 CMF（環磷酰胺+甲氨蝶呤+5 氟尿嘧啶）〕對年齡≥65 歲的老年乳腺癌輔助化療相比較的隨機研究，其結果顯示，卡培他濱單藥組無復發生存率（relapse-free survival，RFS）及 OS 較低，但其毒副反應亦明顯低于聯合化療組。因此，在老年乳腺癌的治療過程中，除考慮藥物效果以外，更應充分關注藥物副反應及患者機體耐受程度。
化療藥物心臟毒性是較為常見化療不良反應之一，常見的心臟毒性主要包括：左心室收縮功能減低和心力衰竭、心肌缺血以及心律失常。Pinder 等[27]對 43 338 例接受化療的乳腺癌患者進行回顧性薈萃分析，結果發現，其中 66～70 歲接受含蒽環類藥物化療組與不含蒽環類藥物化療組相比發生心力衰竭的風險比為 1.26〔95%CI 為（1.12，1.42）〕。而 Du 等[28]也發現，接受蒽環類藥物輔助化療組與未化療組相比，其充血性心力衰竭的風險增加約 25%〔HR=1.25，95%CI 為（1.07，1.46）〕；且在老年患者中，其發生心力衰竭的比率更高。另一項對 9 438 例化療患者的研究[29]發現，接受阿霉素化療患者心力衰竭的比率增加 29%，且對于合并有高血壓疾病者這一風險更加明顯。由于蒽環類對心臟的毒性是累積的和不可逆的，必須慎重衡量其利弊。
3.5 分子靶向治療
對于乳腺癌患者，目前臨床上運用最多的分子靶向藥物為針對 HER-2 陽性的曲妥珠單抗、帕妥珠單克隆抗體等藥物。HERA 試驗、NSABP B31/N9831 試驗等多個大型多中心的研究結果顯示，年齡>60 歲的患者與年輕患者一樣，都能從術后輔助化療加曲妥珠單克隆抗體治療中獲益。有學者[30]對曲妥株單抗加多西他賽或帕妥珠單抗、曲妥株單抗、多西他賽治療 HER2 陽性的轉移性乳腺癌的療效和安全性進行了對比。其結果表明，多西他賽、帕妥珠單抗及曲妥株單抗聯用可延長老年患者的無進展生存期〔<65 歲：HR=0.65，95%CI 為（0.53，0.80）；≥65 歲：HR=0.52，95%CI 為（0.31，0.86）〕；≥65 歲的患者經過多西他賽、帕妥珠單抗及曲妥株單抗治療后，與≥65 歲的經多西他賽、安慰劑及曲妥株治療的患者相比，出現腹瀉、中性粒細胞減少、味覺障礙等不良反應者更多；65 歲及以上的患者與<65 歲的患者相比，更易發生腹瀉、食欲減退、嘔吐、疲勞、乏力及味覺障礙；曲妥珠單抗對于 HER-2 陽性的乳腺癌患者效果確切，但與此同時，其心臟毒性亦不能忽視。Chavez-MacGregor 等[31]分析了 66 歲及以上的確診為Ⅰ-Ⅲ期的乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療的療效，結果顯示，充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）發生率達 30%。在曲妥株單抗治療的患者中，CHF 發生率與以下因素相關：每周的曲妥株單抗給藥、蒽環類藥物的使用、高齡、高血壓、伴隨疾病的增加、冠狀動脈疾病等。因此，對于有心臟基礎疾病、心臟功能較差、合并有高血壓及聯合使用蒽環類藥物的患者，對于選擇曲妥珠單抗治療時必須謹慎，并應嚴格對心功能進行動態監測。
依維莫司（EVE）是哺乳動物中雷帕霉素作用靶點（mTOR）的抑制劑，主要用于治療 HR 陽性和 HER-2 陰性的絕經后晚期乳腺癌患者。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[32]，對比了依維莫司加依西美坦與依西美坦加安慰劑用于治療 HER-2 陰性、激素受體陽性的乳腺癌患者的療效和安全性，其結果表明，依維莫司加依西美坦治療可改善老年患者的無病生存率（≥65 歲：HR=0.59；≥70 歲：HR=0.45）；但老年患者更易發生治療相關性死亡，因此對老年患者需小心監測病情，并可適當地減少劑量或采取相應干預措施。在依維莫司治療期間，出現的主要不良反應包括口腔炎、厭食、心腦血管疾病、感染、皮疹、肺炎、高血糖、精神癥狀等。有研究[32]發現，有將近 25% 的患者在依維莫司與依西美坦治療過程中出現體重減輕，其主要原因為口腔炎及厭食癥。積極預防和治療這些不良反應將有助于改善患者的生活質量。
3.6 放射治療
3.6.1 全乳切除術后放射治療 從 1997 年開始，大量臨床研究[33-34]證實乳腺癌根治術后放療（PMRT）能提高絕經期患者的總生存率，并且絕經后患者也能從中獲益，因此多數臨床指南[35-37]開始推薦對高危患者〔T3-4 和（或）N2-3〕進行 PMRT。美國 SEER（1992–1999 年）的 11 594 例患者的資料顯示，年齡≥70 歲的浸潤性乳腺癌行術后放射治療者的生存率（中位隨訪時間 6.2 年）明顯優于未行放射治療者（HR=0.85，P=0.02），但放射治療受益者均為高危患者，而中、低危患者未見受益[38]。Truong 等[39]比較了 50～69 歲和≥70 歲的 2 組患者改良根治術后未做放療的局部區域復發率，在腫瘤預后特性和系統性全身治療相似的情況下，≥70 歲患者其局部復發率與 50～69 歲患者相似或更高，如腫瘤直徑>5 cm，50～69 歲和≥70 歲患者的 10 年局部區域復發率分別為 13.7% 和 30%；因此，對老年乳腺癌患者改良根治術后的放療方案應根據腫瘤復發風險和患者機體功能狀態來進行選擇。對復發高危患者〔T3-4 和（或）N2-3〕，如果患者功能狀態良好，應予術后放療，年齡不應成為禁忌因素。而對于中低危患者，目前尚無足夠證據證實術后放療能有效減少局部復發，提高患者無病生存率及總生存率。
3.6.2 保乳術后放射治療 目前，對于臨床分期較早的老年患者保乳術后是否進行局部放射治療存在一定分歧。大部分研究認為，保乳術后放療對于降低乳腺癌復發率具有重要作用。Hughes 等[40]調查了 636 例 pT1-2、pN0 及 ER/PR 陽性的老年女性患者保乳術后放療的必要性，對手術后行內分泌治療伴或不伴放療的病例隨訪 12.6 年后進行對比研究，結果發現，放療組與未放療組相比，其未出現局部復發的概率更高，分別為 98%〔95%CI 為（0.96，0.99）〕以及 90%〔95%CI 為（0.85，0.92）〕。而在此前的兩項隨機臨床研究[41-42]中也發現，沒有放療者的局部復發率顯著升高（1.0% 和 4.0%，7.7% 和 0.6%）。而另一項回顧性隊列研究[43]發現，在 4 836 例 50～85 歲腫瘤預后良好（pT1-2，pN0-1）的女性患者中，最大的差異是>75 歲（n=773）放棄放療的患者，其 OS 為 88%，接受放療者為 94%。然而，近年的另一項前瞻性臨床研究[44]卻得出了不同的結論，該研究對年齡>70 歲的保乳術后患者隨訪 15 年發現，對于 pT1 的患者，其放療組與未放療組 15 年同側乳房累積復發率差異無統計學意義；而對于 pT2 的患者，放療組的同側復發率明顯高于未放療組（14.6% 比 0.8%，P=0.004），但兩組患者的死亡率和遠處轉移率差異并無統計學意義。
4 老年乳腺癌的預后
目前，老年乳腺癌的治療及預后并不樂觀，老年人因缺乏醫學常識及受舊觀念影響，就診時往往已處于乳腺癌晚期。與中青年乳腺癌相比，老年乳腺癌患者因基礎疾病、預期壽命及個人因素影響而無法行根治性手術及系統性全身輔助治療。一項臨床對比研究[45]發現，年齡≤80 歲的乳腺癌患者外科手術治療率為 93%，年齡在 80～84 歲、85～89 歲及≥90 歲的患者，其外科手術率分別為 83%、64% 和 41%。在術后輔助放療中，年齡<75 歲的患者進行該項治療的比例大于 90%，年齡在 75～79 歲、80～84 歲、85～89 歲及≥90 歲患者的術后輔助放療率分別為 86%、71%、36% 及 15%。然而老年乳腺癌患者行內分泌治療的比例卻與中青年患者相似。
影響老年乳腺癌預后的主要因素包括：① 總體健康水平。隨著年齡增長，身體各器官自然老化，組織功能衰退，對外界各種刺激的耐受能力均有降低；而與此同時，伴隨疾病的發病率卻在增高，伴隨疾病的存在將對患者的生理及心理產生很大的影響，且在評估患者預期壽命及抗癌治療后生存率中占有重要地位。一項對 64 000 例中位年齡為 75 歲的乳腺癌患者的對比研究[46]發現，相對于沒有伴隨疾病的患者，有伴隨疾病的患者具有更低的 OS 及更高的死亡率；同時還對具有伴隨疾病的Ⅰ期老年乳腺癌患者與無伴隨疾病的Ⅱ期老年乳腺癌患者進行了比較，結果發現前者的總生存期更短。② 預期壽命，對于老年乳腺癌患者，乳腺癌并不一定是導致患者死亡的主要原因。Schonberg 等[47]對 66 000 例年齡≥67 歲乳腺癌患者進行長達 8 年的隨訪發現，導管內原位癌、Ⅰ期浸潤性乳腺癌及年齡≥80 歲的Ⅱ期浸潤性乳腺癌患者，心血管疾病仍是導致患者死亡的首要因素。因此，在制定最終治療方案時應將患者預期壽命納入考慮，對患者進行個體化評價將對治療用藥起著十分重要的作用。③ 個人觀念與經濟因素。許多老年人缺乏對乳腺癌的認識，加之警惕性不高，且受傳統思想影響，不愿意進行相應治療。而另一部分則是因為社會、家庭及經濟因素而放棄治療。
5 展望
老年乳腺癌因其特殊的生物學行為，患者常伴有諸多并發癥，因此對于如何評估患者情況，如何把握手術、化療、內分泌治療及放療指針仍是臨床實踐中的一大難題。與此同時，由于老年人特有的社會心理學特征，更加大了老年乳腺癌的診治難度。目前，對于身體狀況較好的，基礎疾病較少的老年患者，手術切除仍是乳腺癌根治的“金標準”，對保乳術患者推薦術后行局部放射治療。而對于激素受體陽性，一般情況較差，基礎疾病較多且嚴重的不能耐受手術的患者，推薦使用內分泌治療，但用藥同時應定期復查，注意藥物副反應。考慮到老年患者自身生理及心理特殊性，是否行化療、化療時機、化療方案以及化療用藥劑量目前仍存在爭議，需待大量臨床研究分析證實。