引用本文： 鄒龍, 劉洪, 馬霖杰, 陳曉, 陳剛. 非生物型人工肝的治療新進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(5): 634-637. doi: 10.7507/1007-9424.201607025 復制
肝功能衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄、生物轉化等功能發生嚴重障礙，出現以黃疸、肝性腦病、腹水、凝血功能障礙等表現的臨床癥候群[1-2]。各種原因所致的肝功能衰竭或重型肝炎，因其內科治療手段療效欠佳，病死率較高，肝移植成為根治的最終方案[3]。但因肝源緊缺、費用昂貴、技術要求高、術后長期免疫抑制劑的應用等原因，限制了其在臨床上的應用。為了緩解該臨床矛盾，受“人工腎”血液透析的啟發，開展了治療肝功能衰竭的新方法——“人工肝”。現就非生物人工肝的發展及現狀結合國內外最新文獻做一綜述。
1 人工肝的產生及發展
早在 1955 年機械裝置就已應用于治療肝功能衰竭。隨后 Kiley 等[4]率先使用的 Kolff 旋鼓式血液透析機改善了 4 例患者的肝性腦病。而人工肝則是以 Norman 等[5]證明了新鮮肝臟組織勻漿具有類似正常肝細胞的解毒能力為基礎條件下首次被提出的。在此之后，人工肝發展較為迅速，分別提出了Ⅰ型非生物人工肝、Ⅱ型生物型人工肝和Ⅲ型混合型人工肝的概念[6-8]。生物型人工肝及混合型人工肝目前仍處于臨床試驗階段，沒有成熟的臨床產品。目前應用于臨床的主要以非生物型人工肝為主。非生物型人工肝發展至今，其耐受性及安全性已被證實[9]，其不良反應主要包括過敏、感染、出血等，但這些不良反應大多與適應證選擇不當或操作不當有關，及時采取預防及相關應對措施多可避免。
2 非生物型人工肝的種類及新進展
2.1 血漿置換
血漿置換是將需行人工肝治療患者的血液引入一個血漿置換裝置，通過離心或模式濾過的方式將含致病物質或毒素的血漿分離出來棄去，再補充一定的新鮮血漿或者代用品，以此來幫助患者達到“凈化”血液的目的。血漿置換是近 30 年來中國人工肝治療的主流[10-11]。血漿置換在清除體內代謝毒素、免疫復合物等的同時，也補充了體內所缺乏的凝血因子、白蛋白等機體所必需物質，能較好地代替肝臟某些功能[12]。但是采用此種方法的不足有：一是清除血液中的物質沒有選擇性，部分人體需要的物質也同有害物質一起被清除，因此血漿置換的間隔時間需較長；二是此種方法需要大量血漿，且大量多次輸入血漿等血制品，有感染各種新的血液疾病的可能[13]。
為此，近年來出現了一些新的選擇性血漿置換技術，利用不同血液成分的特點，選用特定孔徑的濾過膜特異性地分離出需要清除的致病因子，而選擇性地保留血漿中球蛋白、凝血因子等有用成分，如雙重濾過法、冷濾過法等[14]。選擇性血漿置換較好地解決了普通血漿置換的局限性，有效地減少了臨床用血的同時最大限度地為患者保留了血液中的部分有用物質。有相關研究[15]表明，血漿置換對晚期重型肝炎療效較差者以及對早中期病例能有效地提高其療效。選擇性血漿置換已成為目前臨床應用最多的非生物型人工肝[16]。
2.2 血液濾過
血液濾過是模仿腎小球濾過原理，靠液體靜壓力差作為跨過高通量膜的跨膜壓，使血液中的毒性物質隨水經膜濾過而被清除，同時補充與血漿液體成分相似的置換液，以達到血液凈化的目的。血液濾過主要對中分子及部分大分子物質的清除有效[17]。較血漿置換而言，血液濾過能較有效地糾正水、電解質紊亂，減輕腦水腫，改善腎功能，同時能清除促炎癥因子，提高抗炎癥因子活性，阻斷病情進展。由于臨床病例的個體化，以致對治療方案的設計也提出了個體化的要求，現臨床上血液濾過多以聯合其他非生物型人工肝的治療形式出現[16]。
2.3 血液灌流
血液灌流是將患者血液引入裝有固態吸附劑的灌流器中，利用吸附劑的特殊孔徑結構，清除某些外源性或內源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法。在人工肝發展的早期，血液灌流應用的吸附劑主要有活性炭和樹脂。血液灌流能有效地吸附血液中的白細胞抑制因子、芳香族氨基酸、酚、吲哚、短鏈脂肪氨基酸及其他細胞毒性物質。血液灌流是早期人工肝常用的方法，但是也存在著一定的局限性：其一，早期的吸附劑由于材料本身選擇性較差，在“凈化”血液的同時，也吸附了不少如白蛋白、肝細胞生長因子等機體有用物質；其二，吸附劑活性炭和樹脂與血液相容性差，易引起血小板和白細胞的減少，并且炭微粒脫落會引起栓塞。由于使用活性炭作為吸附劑不良反應較大，后經改良成炭微囊，將其固定于氨基甲酸乙醋膜以減少其不良反應。
3 非生物型人工肝的聯合治療新進展
隨著人們對疾病的不斷認識及對臨床治療效果的期望值越來越高，非生物型人工肝的單項治療已不能滿足臨床的需要，人們把越來越多的眼光投向非生物型人工肝的聯合治療，以適應臨床不同病因的病患要求而設計出“個體化”的治療方案，以求患者獲取最大臨床利益。
3.1 分子吸附再循環系統（MARS）
MARS 是目前最先進的人工肝技術[18]。血液自體內泵出以后，通過一個白蛋白包被的高通量濾過器，血液在濾過器中與富含蛋白的透析液逆流，血液中的有害代謝產物被轉移到透析液中。隨后透析液通過離子交換樹脂或活性炭的吸附柱后，其中的有害代謝產物被清除，透析液重新回到濾過器中再次與血液進行交換[19-21]。MARS 結合了血液透析和血液灌流吸附技術，它具有高度的選擇性和生物相容性，特異性地清除肝功能衰竭患者體內堆積的水溶性物質如血氨、尿素、肌酸等，也可清除與蛋白結合的中、小分子毒素如膽汁酸、膽紅素、一氧化氮等[22-23]。國外的一項前瞻性研究[24]結果顯示，MARS 在降低膽汁酸、肌酐和尿素氮以及增加白蛋白結合能力上明顯優于單次通過白蛋白透析。國內外相關文獻[25-27]報道，MARS 也可改善單核細胞的免疫功能，使單核細胞分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 和白細胞介素-10 減少，抗原呈遞功能改善。在各種類型的肝功能衰竭中均發揮了積極的作用。MARS 可改善淤膽型患者的頑固性瘙癢癥狀[28]以及肝功能衰竭患者的肝性腦病癥狀[29]。與此同時，MARS 不丟失免疫球蛋白、支鏈氨基酸、補體等有益物質，血流動力學穩定，患者耐受性良好。MARS 已成為歐美目前使用最廣的非生物型人工肝[16]。而國內也有運用非生物型人工肝治療終末期肝病的報道，部分報道提示其可改善療效但不能提高患者生存率[30]。
3.2 持續白蛋白凈化系統
患者雖然受益于 MARS，但是其治療費用較高。基于 MARS 的原理，采用高通量聚砜膜血液濾過器替代 MARS 的主透析器；此外，在白蛋白透析液循環回路中，采用 HA330 灌流器或 BL300 膽紅素吸附器等血液灌流器作為凈化白蛋白的吸附介質，有效地清除蛋白合毒素和水溶性毒素，糾正水、電解質、酸堿失衡的同時也有效地降低了治療成本。持續白蛋白凈化系統結合了血液濾過和血液灌流吸附技術。有相關臨床研究[31-32]證明，持續白蛋白凈化系統能顯著改善肝功能衰竭患者的臨床癥狀和肝腎功能，對痊愈好轉率的影響與 MARS 比較差異無統計學意義。MARS 與持續白蛋白凈化系統相比較，共同的局限性在于都缺乏了補充凝血因子、蛋白質等肝臟合成功能的替代[33]。
3.3 普羅米修斯系統
普羅米修斯系統是一個基于成分血漿分離吸附系統以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統，其機制和療效與 MARS 類似。但較 MARS 而言，普羅米修斯系統可以減少外源性白蛋白的運用，且在解毒方面效果也更優[34-35]。國外有相關研究[36-37]結果顯示，患者在等待肝移植的過程中，使用普羅米修斯系統作為過渡治療手段，能有效地降低患者在等待過程中的病死率。與 MARS 和持續白蛋白凈化系統一樣，普羅米修斯系統也不能為機體補充蛋白質、凝血因子等物質。
3.4 血漿置換聯合血漿吸附
在目前臨床用血緊張的情況下，由于血漿置換的治療過程中需較大量的臨床用血，在血漿緊缺的地區，大大限制了其應用。然而，血漿吸附雖然能吸附血漿中的大、中、小分子毒素，但同時也能吸附一些有益物質。有臨床研究[38]表明，應用血漿吸附聯合少量新鮮冰凍血漿進行人工肝治療，取長補短，既能有效地降低膽紅素、緩解臨床癥狀，還能節約臨床用血及減少并發癥的發生。
3.5 血漿置換聯合血液透析和血液濾過
根據不同病因、不同病情的患者，可選擇性地使用血漿置換聯合血液透析或血液濾過中的一種或兩種。血液透析或血液濾過可以清除血漿中移動較慢的中分子和下分子溶質，其中包括膽紅素、炎癥因子、內毒素等[39]，能有效地維持機體內環境的平衡和血流動力學的穩定。在血液透析或血液濾過的過程中丟失的部分機體有益物質也可以從血漿置換的過程中得到補充，且通過聯合治療，血漿的用量也可減少至單純血漿置換用量的一半，為此，血漿置換所帶來的風險及對血漿的需求也相應減少。聯合治療，優勢互補，患者能獲得最大臨床效益[40]。
3.6 雙重血漿分子吸附系統
雙重血漿分子吸附系統在血漿膽紅素吸附治療的基礎上增加了一個可以吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑，采用廣譜型吸附和離子交換性吸附兩種吸附原理相結合，既可以清除相應分子量的毒素如膽紅素，又可以清除負電性的毒素如部分炎性介質，廣譜作用與特異性相結合，清除更徹底，血液更凈化。不耗費血漿的同時又彌補了特異性吸附膽紅素的不足[41]。
4 小結與展望
除以上聯合治療方案外，應根據臨床病情的不同需要設計出更多的個體化治療方案，如血漿置換聯合持續血液濾過、血漿濾過、透析等，以期讓患者臨床最大獲益。也有研究[42]報道，在血漿置換的過程中可低比例（≤25%）應用羥乙基淀粉代替血漿，以期一定程度上緩解臨床用血的壓力。更多個性化的治療方案需進一步探討與研究，其療效需要更多的前瞻性研究加以驗證。
隨著對肝功能衰竭與肝再生認識的不斷深入，人工肝支持治療的目的也發生了觀念上的變化。對于不可逆性肝功能衰竭，人工肝是通向肝移植的橋梁；對于可逆性肝功能衰竭，治愈患者則是人工肝的治療目的。從遠期而言，人工肝的發展方向為生物型人工肝或混合型人工肝，但在不短的一段時間內，人工肝這個平臺應用最廣的仍將是非生物型人工肝。根據不同患者的病情特點和程度，結合每一種人工肝的原理和特點，建立針對不同病情進行個體化治療的方案，進一步提高療效，將會是近期非生物型人工肝的發展方向。
肝功能衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄、生物轉化等功能發生嚴重障礙，出現以黃疸、肝性腦病、腹水、凝血功能障礙等表現的臨床癥候群[1-2]。各種原因所致的肝功能衰竭或重型肝炎，因其內科治療手段療效欠佳，病死率較高，肝移植成為根治的最終方案[3]。但因肝源緊缺、費用昂貴、技術要求高、術后長期免疫抑制劑的應用等原因，限制了其在臨床上的應用。為了緩解該臨床矛盾，受“人工腎”血液透析的啟發，開展了治療肝功能衰竭的新方法——“人工肝”。現就非生物人工肝的發展及現狀結合國內外最新文獻做一綜述。
1 人工肝的產生及發展
早在 1955 年機械裝置就已應用于治療肝功能衰竭。隨后 Kiley 等[4]率先使用的 Kolff 旋鼓式血液透析機改善了 4 例患者的肝性腦病。而人工肝則是以 Norman 等[5]證明了新鮮肝臟組織勻漿具有類似正常肝細胞的解毒能力為基礎條件下首次被提出的。在此之后，人工肝發展較為迅速，分別提出了Ⅰ型非生物人工肝、Ⅱ型生物型人工肝和Ⅲ型混合型人工肝的概念[6-8]。生物型人工肝及混合型人工肝目前仍處于臨床試驗階段，沒有成熟的臨床產品。目前應用于臨床的主要以非生物型人工肝為主。非生物型人工肝發展至今，其耐受性及安全性已被證實[9]，其不良反應主要包括過敏、感染、出血等，但這些不良反應大多與適應證選擇不當或操作不當有關，及時采取預防及相關應對措施多可避免。
2 非生物型人工肝的種類及新進展
2.1 血漿置換
血漿置換是將需行人工肝治療患者的血液引入一個血漿置換裝置，通過離心或模式濾過的方式將含致病物質或毒素的血漿分離出來棄去，再補充一定的新鮮血漿或者代用品，以此來幫助患者達到“凈化”血液的目的。血漿置換是近 30 年來中國人工肝治療的主流[10-11]。血漿置換在清除體內代謝毒素、免疫復合物等的同時，也補充了體內所缺乏的凝血因子、白蛋白等機體所必需物質，能較好地代替肝臟某些功能[12]。但是采用此種方法的不足有：一是清除血液中的物質沒有選擇性，部分人體需要的物質也同有害物質一起被清除，因此血漿置換的間隔時間需較長；二是此種方法需要大量血漿，且大量多次輸入血漿等血制品，有感染各種新的血液疾病的可能[13]。
為此，近年來出現了一些新的選擇性血漿置換技術，利用不同血液成分的特點，選用特定孔徑的濾過膜特異性地分離出需要清除的致病因子，而選擇性地保留血漿中球蛋白、凝血因子等有用成分，如雙重濾過法、冷濾過法等[14]。選擇性血漿置換較好地解決了普通血漿置換的局限性，有效地減少了臨床用血的同時最大限度地為患者保留了血液中的部分有用物質。有相關研究[15]表明，血漿置換對晚期重型肝炎療效較差者以及對早中期病例能有效地提高其療效。選擇性血漿置換已成為目前臨床應用最多的非生物型人工肝[16]。
2.2 血液濾過
血液濾過是模仿腎小球濾過原理，靠液體靜壓力差作為跨過高通量膜的跨膜壓，使血液中的毒性物質隨水經膜濾過而被清除，同時補充與血漿液體成分相似的置換液，以達到血液凈化的目的。血液濾過主要對中分子及部分大分子物質的清除有效[17]。較血漿置換而言，血液濾過能較有效地糾正水、電解質紊亂，減輕腦水腫，改善腎功能，同時能清除促炎癥因子，提高抗炎癥因子活性，阻斷病情進展。由于臨床病例的個體化，以致對治療方案的設計也提出了個體化的要求，現臨床上血液濾過多以聯合其他非生物型人工肝的治療形式出現[16]。
2.3 血液灌流
血液灌流是將患者血液引入裝有固態吸附劑的灌流器中，利用吸附劑的特殊孔徑結構，清除某些外源性或內源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法。在人工肝發展的早期，血液灌流應用的吸附劑主要有活性炭和樹脂。血液灌流能有效地吸附血液中的白細胞抑制因子、芳香族氨基酸、酚、吲哚、短鏈脂肪氨基酸及其他細胞毒性物質。血液灌流是早期人工肝常用的方法，但是也存在著一定的局限性：其一，早期的吸附劑由于材料本身選擇性較差，在“凈化”血液的同時，也吸附了不少如白蛋白、肝細胞生長因子等機體有用物質；其二，吸附劑活性炭和樹脂與血液相容性差，易引起血小板和白細胞的減少，并且炭微粒脫落會引起栓塞。由于使用活性炭作為吸附劑不良反應較大，后經改良成炭微囊，將其固定于氨基甲酸乙醋膜以減少其不良反應。
3 非生物型人工肝的聯合治療新進展
隨著人們對疾病的不斷認識及對臨床治療效果的期望值越來越高，非生物型人工肝的單項治療已不能滿足臨床的需要，人們把越來越多的眼光投向非生物型人工肝的聯合治療，以適應臨床不同病因的病患要求而設計出“個體化”的治療方案，以求患者獲取最大臨床利益。
3.1 分子吸附再循環系統（MARS）
MARS 是目前最先進的人工肝技術[18]。血液自體內泵出以后，通過一個白蛋白包被的高通量濾過器，血液在濾過器中與富含蛋白的透析液逆流，血液中的有害代謝產物被轉移到透析液中。隨后透析液通過離子交換樹脂或活性炭的吸附柱后，其中的有害代謝產物被清除，透析液重新回到濾過器中再次與血液進行交換[19-21]。MARS 結合了血液透析和血液灌流吸附技術，它具有高度的選擇性和生物相容性，特異性地清除肝功能衰竭患者體內堆積的水溶性物質如血氨、尿素、肌酸等，也可清除與蛋白結合的中、小分子毒素如膽汁酸、膽紅素、一氧化氮等[22-23]。國外的一項前瞻性研究[24]結果顯示，MARS 在降低膽汁酸、肌酐和尿素氮以及增加白蛋白結合能力上明顯優于單次通過白蛋白透析。國內外相關文獻[25-27]報道，MARS 也可改善單核細胞的免疫功能，使單核細胞分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 和白細胞介素-10 減少，抗原呈遞功能改善。在各種類型的肝功能衰竭中均發揮了積極的作用。MARS 可改善淤膽型患者的頑固性瘙癢癥狀[28]以及肝功能衰竭患者的肝性腦病癥狀[29]。與此同時，MARS 不丟失免疫球蛋白、支鏈氨基酸、補體等有益物質，血流動力學穩定，患者耐受性良好。MARS 已成為歐美目前使用最廣的非生物型人工肝[16]。而國內也有運用非生物型人工肝治療終末期肝病的報道，部分報道提示其可改善療效但不能提高患者生存率[30]。
3.2 持續白蛋白凈化系統
患者雖然受益于 MARS，但是其治療費用較高。基于 MARS 的原理，采用高通量聚砜膜血液濾過器替代 MARS 的主透析器；此外，在白蛋白透析液循環回路中，采用 HA330 灌流器或 BL300 膽紅素吸附器等血液灌流器作為凈化白蛋白的吸附介質，有效地清除蛋白合毒素和水溶性毒素，糾正水、電解質、酸堿失衡的同時也有效地降低了治療成本。持續白蛋白凈化系統結合了血液濾過和血液灌流吸附技術。有相關臨床研究[31-32]證明，持續白蛋白凈化系統能顯著改善肝功能衰竭患者的臨床癥狀和肝腎功能，對痊愈好轉率的影響與 MARS 比較差異無統計學意義。MARS 與持續白蛋白凈化系統相比較，共同的局限性在于都缺乏了補充凝血因子、蛋白質等肝臟合成功能的替代[33]。
3.3 普羅米修斯系統
普羅米修斯系統是一個基于成分血漿分離吸附系統以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統，其機制和療效與 MARS 類似。但較 MARS 而言，普羅米修斯系統可以減少外源性白蛋白的運用，且在解毒方面效果也更優[34-35]。國外有相關研究[36-37]結果顯示，患者在等待肝移植的過程中，使用普羅米修斯系統作為過渡治療手段，能有效地降低患者在等待過程中的病死率。與 MARS 和持續白蛋白凈化系統一樣，普羅米修斯系統也不能為機體補充蛋白質、凝血因子等物質。
3.4 血漿置換聯合血漿吸附
在目前臨床用血緊張的情況下，由于血漿置換的治療過程中需較大量的臨床用血，在血漿緊缺的地區，大大限制了其應用。然而，血漿吸附雖然能吸附血漿中的大、中、小分子毒素，但同時也能吸附一些有益物質。有臨床研究[38]表明，應用血漿吸附聯合少量新鮮冰凍血漿進行人工肝治療，取長補短，既能有效地降低膽紅素、緩解臨床癥狀，還能節約臨床用血及減少并發癥的發生。
3.5 血漿置換聯合血液透析和血液濾過
根據不同病因、不同病情的患者，可選擇性地使用血漿置換聯合血液透析或血液濾過中的一種或兩種。血液透析或血液濾過可以清除血漿中移動較慢的中分子和下分子溶質，其中包括膽紅素、炎癥因子、內毒素等[39]，能有效地維持機體內環境的平衡和血流動力學的穩定。在血液透析或血液濾過的過程中丟失的部分機體有益物質也可以從血漿置換的過程中得到補充，且通過聯合治療，血漿的用量也可減少至單純血漿置換用量的一半，為此，血漿置換所帶來的風險及對血漿的需求也相應減少。聯合治療，優勢互補，患者能獲得最大臨床效益[40]。
3.6 雙重血漿分子吸附系統
雙重血漿分子吸附系統在血漿膽紅素吸附治療的基礎上增加了一個可以吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑，采用廣譜型吸附和離子交換性吸附兩種吸附原理相結合，既可以清除相應分子量的毒素如膽紅素，又可以清除負電性的毒素如部分炎性介質，廣譜作用與特異性相結合，清除更徹底，血液更凈化。不耗費血漿的同時又彌補了特異性吸附膽紅素的不足[41]。
4 小結與展望
除以上聯合治療方案外，應根據臨床病情的不同需要設計出更多的個體化治療方案，如血漿置換聯合持續血液濾過、血漿濾過、透析等，以期讓患者臨床最大獲益。也有研究[42]報道，在血漿置換的過程中可低比例（≤25%）應用羥乙基淀粉代替血漿，以期一定程度上緩解臨床用血的壓力。更多個性化的治療方案需進一步探討與研究，其療效需要更多的前瞻性研究加以驗證。
隨著對肝功能衰竭與肝再生認識的不斷深入，人工肝支持治療的目的也發生了觀念上的變化。對于不可逆性肝功能衰竭，人工肝是通向肝移植的橋梁；對于可逆性肝功能衰竭，治愈患者則是人工肝的治療目的。從遠期而言，人工肝的發展方向為生物型人工肝或混合型人工肝，但在不短的一段時間內，人工肝這個平臺應用最廣的仍將是非生物型人工肝。根據不同患者的病情特點和程度，結合每一種人工肝的原理和特點，建立針對不同病情進行個體化治療的方案，進一步提高療效，將會是近期非生物型人工肝的發展方向。