引用本文: 李龍, 展昊, 龍勃, 周輝年, 焦作義. 鹽酸帕洛諾司瓊注射液預防中重度化療所致惡心嘔吐療效和安全性的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(1): 48-58. doi: 10.7507/1007-9424.201607015 復制
全國腫瘤最新統計數據[1]顯示,僅占全國16.43%人口數的261個地區,2012年新發惡性腫瘤病例超63萬,死亡惡性腫瘤病例超38萬。靜脈化療是惡性腫瘤的重要治療手段,而化療引起的惡心、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是化療最常見的不良反應[2-3],嚴重影響患者的生活質量及治療依存性,甚至導致首選治療方案中斷或延遲[4-6]。雖然第 1 代 5 羥色胺抑制劑(5-hydroxytryptamine3 receptor antagonists,5-HT3RAS)[7]、神經激肽-1受體拮抗劑(neurokinin-1 receptor antagonists, NK-1RAS)[6]和地塞米松[8]均可有效預防和改善CINV,但仍有超過60%接受中度致吐性化療(moderately emetogenic chemotherapy, MEC)或重度致吐性化療(highly emetogenic chemotherapy, HEC)的患者在應用止吐藥后出現CINV[3]。歐洲臨床腫瘤協會(European Society for Medical Oncology, ESMO)[9]、美國臨床腫瘤協會(the American Society of Clinical Oncology, ASCO)[10]及NCCN[11]三大指南對于預防CINV,推薦方案多以5-HT3RAS為主,并輔以地塞米松治療[12]。帕洛諾司瓊是第 2 代5-HT3RAS,因其預防CINV的高效和高選擇性逐漸受到臨床工作者的青睞。董良等[13]和Popovic等[7]的meta分析均表明,帕洛諾司瓊預防CINV安全、有效。但后續研究結果并不完全相同,有研究報道,帕洛諾司瓊預防急性CINV的療效與格拉司瓊無明顯差異[14-16],甚至預防全程CINV的療效同樣無差異(完全控制率分別為44.54%和33.88%)[16]。因此,有必要對帕洛諾司瓊預防CINV有效性和安全性的研究進行系統更新,并對帕洛諾司瓊與格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊及預防MEC和HEC所致CINV的療效進行亞組分析,旨在為臨床用藥提供更多的指導依據。
1 資料和方法
1.1 納入及排除標準與結局指標
1.1.1 納入標準 ①研究類型:國內外公開發表的關于帕洛諾司瓊預防CINV的隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)。語種限定為中文和英文,種族、國籍不限。②研究對象:經病理組織學或細胞學檢查確診的惡性腫瘤;年齡≥18歲;血常規、心電圖、心臟彩超、肝腎功能等均未見明顯異常的患者。③用藥方案:實驗組,帕洛諾司瓊0.25 mg化療前靜脈注射(僅第 1 天用藥 1 次)和(或)地塞米松;對照組,第 1 代5-HT3RAS和(或)地塞米松。④評價指標:納入文獻的結局指標至少包括 3 項本研究的分析指標。
1.1.2 排除標準 ①年齡<18歲;②研究數據不全或無法獲取全文的研究;③無對照組或非隨機臨床試驗;④研究納入病例數少于60例;⑤缺少本研究分析指標數據的文獻;⑥重復發表文獻,納入最新、數據最全文獻。
1.1.3 中重度化療所致惡心嘔吐的劃分標準 依據Hesketh等[17]、ASCO[18]、日本臨床腫瘤協會(Japanese Society of Clinical Oncology, JSCO)[19]及NCCN指南[11]的致吐劃分標準進行分組。高度致吐化療方案:氮烯咪胺、順鉑≥50 mg/m2、蒽環類藥物聯合環磷酰胺方案或環磷酰胺≥1 500 mg/m2;中度致吐化療方案:卡鉑、表柔比星、異環磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、甲氨蝶呤≥250 mg/m2、阿霉素>25 mg/m2、環磷酰胺<1 500 mg/m2、順鉑<50 mg/m2。
1.1.4 分析指標 包括急性CINV控制率(用藥24 h)、延遲性CINV控制率(用藥25–120 h)、全程CINV控制率(用藥0–120 h)以及中度和重度化療所致CINV 3 階段的控制率及不良反應。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫,檢索時間截止2016年 5 月29日。中文檢索詞包括“帕洛諾司瓊”“化療”“惡心嘔吐”等;英文檢索詞包括“palonosetron”“chemotherapy”“randomized controlled trial”“randomized”“drug therapy”等。同時手工追查納入文獻的參考文獻,以期獲得檢索未發現的相關信息。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選,按納入和排除標準對文題和摘要進行評價,若難以評價,則閱讀全文,交叉核對,最后 2 位研究者共同商議決定;有分歧時由第 3 方最終決定。按設計好的資料提取表,2 位研究者獨立提取信息,包括:①納入研究文題、第一作者、發表年份、文獻來源等;②研究的樣本量、性別、年齡、腫瘤類型、用藥情況、國家等;③主要分析指標。納入文獻按Cochran Handbook 5.1進行文獻質量評價。資料提取和質量評價過程中如遇分歧則經討論或由第 3 方最終決定。
1.4 統計學方法
本研究采用RevMan 5.3軟件對提取的數據資料進行meta分析。通過森林圖顯示的異質性檢驗結果中P 值和I2值結果,判斷納入研究是否存在統計學異質性,若P>0.10,I2<50%,則表示各研究間無統計學異質性,采用固定效應模型進行分析;否則提示各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行分析。P<0.05表示差異有統計學意義。采用相對危險度(relative rate,RR)表示各指標的差異,各效應量之間采用95%置信區間(95%CI)表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與質量評價
全面檢索各文獻數據庫,初步共獲得中英文文獻1 445篇,通過Endnote軟件剔重后剩余774篇,經逐層篩選后,最終納入20項[14-16,20-33] RCTs。文獻篩選流程見圖 1。納入研究的一般特征見表 1,文獻質量評價見表 2。其中 1 篇英文文獻[15]含 4 個亞組,將中重度化療分組中不同劑量的格拉司瓊分組視為獨立研究納入分析,因此,共20個研究被納入,去除重復病例數,共4 919例患者。



2.2 meta分析結果
2.2.1 急性CINV完全控制率比較 20項RCT研究[14-16,20-33]報道了急性CINV的完全控制情況,共4 831例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.02,I2=45%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS預防急性CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.09,95%CI為(1.40,1.14),P=0.000 4〕;而亞組結果顯示,帕洛諾司瓊與格拉司瓊(RR=1.04,95%CI為(1.00,1.08),P=0.09)或昂丹司瓊〔RR=1.13,95%CI為(0.99,1.30),P=0.08〕在預防急性CINV上的差異無統計學意義。結果見圖 2。

2.2.2 延遲性CINV完全控制率比較 20項RCT研究[14-16,20-33]報道了延遲性CINV的完全控制情況,共4 831例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.000 1,I2=62%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第1代5-HT3RAS預防延遲性CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.26,95%CI為(1.15,1.37),P<0.000 01〕;亞組結果顯示,帕洛諾司瓊的延遲性CINV控制率優于格拉司瓊〔RR=1.14,95%CI為(1.03,1.26),P=0.008〕或昂丹司瓊〔RR=1.35,95%CI為(1.19,1.54),P<0.000 01〕或托烷司瓊〔RR=1.45,95%CI為(1.25,1.68),P<0.000 01〕。結果見圖 3。

2.2.3 全程CINV完全控制率比較 16項RCT研究[15-16,21-22,24,26-33]報道了全程CINV的完全控制情況,共4 296例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.010,I2=51%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS預防全程CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.19,95%CI為(1.10,1.30),P<0.000 1〕;亞組結果顯示,帕洛諾司瓊同樣優于格拉司瓊〔RR=1.09,95%CI為(1.00,1.18),P=0.04〕或昂丹司瓊〔RR=1.32,95%CI為(1.15,1.50),P<0.000 1〕或托烷司瓊〔RR=1.52,95%CI為(1.25,1.86),P<0.0001〕。結果見圖 4。

2.2.4 MEC和HEC中帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS作用的比較 6 項研究[15-16,24,26,32]采用MEC方案和11項研究[15-16,21,23-24,26-29,31]采用HEC方案。meta分析顯示,MEC亞組中,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS的急性CINV完全控制率差異無統計學意義〔RR=1.04,95%CI為(0.98,1.11),P=0.18〕,余分析指標差異均有統計學意義。結果見表 3。

2.2.5 不良反應 納入研究報道的不良反應不完全相同,選擇常見不良反應進行分析。異質性檢驗發現,各項不良反應的研究間均不存在統計學異質性,故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,在腹痛、便秘、腹瀉、疲乏、眩暈及腹脹事件發生率方面,帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS的差異均無統計學意義。結果見表 4。

2.2.6 發表偏倚評估 采用帕洛諾司瓊預防急性CINV療效的數據制定漏斗圖,如圖 5。結果顯示,各散點圖基本分布在直線兩側,但未完全散開,表明納入文獻可能存在一定的發表偏倚。

3 討論
有研究[34]報道,第 1 代5-HT3RAS(格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊及多拉司瓊)用于預防急性CINV的差異無明顯統計學意義,同時董良等[13]的循證證據表明,帕洛諾司瓊用于預防急性CINV優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.08,95%CI為(1.02,1.15),P=0.02〕。這可能與帕洛諾司瓊和5-HT3受體有更強的親和力及更長的半衰期(40 h比3~9 h)密切相關[2,35]。有研究[36]表明,0.25 mg帕洛諾司瓊和0.75 mg帕洛諾司瓊用于預防 3 個階段的CINV無明顯差異,即增加帕洛諾司瓊劑量并不增加CINV的控制率,且0.75 mg帕洛諾司瓊的便秘發生率更高(P=0.04)。因此,本研究選擇0.25 mg帕洛諾司瓊預防CINV的研究更新數據,同時比較帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS之間療效的差異。
本研究共納入20項帕洛諾司瓊對比第 1 代5-HT3RAS預防CINV的RCTs,其質量評價結果顯示均為質量較好、結果可靠的臨床研究,且一般特征差異均無統計學意義,故結局指標具有可比性。在急性CINV控制方面,15項研究[14-16,22-27,29-31]提示帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS之間無明顯差異,5 項研究[20-21,28,32-33]顯示帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,而meta分析顯示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.09, 95%CI為(1.40,1.14),P=0.000 4〕,這可能與單個RCT的入組病例過少相關;在延遲性CINV控制方面,14項研究[14-16,20-25,27-28,30,32-33]結果提示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,本meta分析結果證實了同樣的結論〔RR=1.26,95%CI為(1.15,1.37),P<0.000 01〕;在全程CINV控制方面,6 項研究[15,21,30-33]認為帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,6 項研究[15-16,24,26-27,29]認為兩者無差別,本meta分析結果顯示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.19,95%CI為(1.10,1.30),P<0.000 1〕。上述結果與董良等[13]和Popovic等[7]的meta分析結果相同,表明帕洛諾司瓊在預防CINV方面較第 1 代5-HT3RAS具有明顯優勢。亞組分析顯示,在預防急性CINV方面,帕洛諾司瓊并不優于格拉司瓊〔RR=1.04,95%CI為(1.00,1.08),P=0.09〕或昂丹司瓊〔RR=1.13,95%CI為(0.99,1.30),P=0.08〕;在預防延遲性和全程CINV方面,帕洛諾司瓊具有明顯控制優勢;有趣的是,帕洛諾司瓊較托烷司瓊具有明顯的控制CINV優勢(急性P=0.03,延遲性P<0.000 01,全程P<0.000 1),但入組病例數有限,僅占總病例數的17.1%,有待進一步的研究驗證。因納入帕洛諾司瓊與多拉司瓊對比的研究[33]較少,未能對其進行meta分析。
MEC[15-16,24,26,32]和HEC[15-16,21,23-24,26-29,31]的亞組分析顯示,帕洛諾司瓊較第 1 代5-HT3RAS在MEC所致急性CINV控制上未見明顯優勢〔RR=1.04, 95%CI為(0.98,1.11),P=0.18〕,與van der Vorst等[37]的meta分析結果相似;而在延遲性和全程CINV及HEC所致CINV 3個階段的控制上均具有明顯優勢,提示預防MEC所致延遲性和全程CINV及HEC所致CIVN時選擇帕洛諾司瓊具有明顯的控制優勢。
安全性方面,便秘和頭痛是最常見的不良應,其次是腹瀉、疲乏、眩暈和腹脹,本研究顯示,上述不良反應在帕洛諾司瓊和第1代5-HT3RAS之間均未見明顯差異。有研究[38]表明,5-HT3RAS可引起患者QT間期延長,進而導致心律失常,甚至心跳驟停;Popovic等[7]的研究顯示,帕洛諾司瓊較第 1 代5-HT3RAS更安全(QT間期延長加權平均數,2.45 ms比5.13 ms,P=0.002),而最近的系統分析[39]未發現在用藥期間心率失常的發生存在顯著差異,并認為心電圖監測所有用藥患者的臨床價值尚不清楚,值得進一步研究。重要的是,臨床醫師需提高警惕,以防5-HT3RAS引起嚴重不良事件的發生。
本研究的局限性:①納入文獻中有 6 篇未報道是否采用雙盲法,同時有 6 篇隨機方法未明確,因此可能存在一定的選擇偏倚;②未能對學位論文等灰色文獻檢索,且語種限定為中文和英文,可能會遺漏陰性結果的研究;③入組患者接受的化療方案不一致,且對藥物耐受性差異較大,可能導致實施偏倚的發生。
綜上所述,本meta分析表明,鹽酸帕洛諾司瓊注射液預防中重度化療所致急性、延遲性及全程CINV療效確切,且不增加不良反應,尤其在預防重度化療所致CINV方面,鹽酸帕洛諾司瓊注射液更優于第 1 代5-HT3RAS,可顯著提高急性、延遲和全程CINV的控制率。總之,鹽酸帕洛諾司瓊注射液可作為預防中重度化療所致CINV的一線用藥。由于納入文獻存在一定偏倚,因此,仍需大樣本的高質量臨床研究來驗證鹽酸帕洛諾司瓊注射液預防中重度化療所致惡心嘔吐的療效和安全性。
全國腫瘤最新統計數據[1]顯示,僅占全國16.43%人口數的261個地區,2012年新發惡性腫瘤病例超63萬,死亡惡性腫瘤病例超38萬。靜脈化療是惡性腫瘤的重要治療手段,而化療引起的惡心、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是化療最常見的不良反應[2-3],嚴重影響患者的生活質量及治療依存性,甚至導致首選治療方案中斷或延遲[4-6]。雖然第 1 代 5 羥色胺抑制劑(5-hydroxytryptamine3 receptor antagonists,5-HT3RAS)[7]、神經激肽-1受體拮抗劑(neurokinin-1 receptor antagonists, NK-1RAS)[6]和地塞米松[8]均可有效預防和改善CINV,但仍有超過60%接受中度致吐性化療(moderately emetogenic chemotherapy, MEC)或重度致吐性化療(highly emetogenic chemotherapy, HEC)的患者在應用止吐藥后出現CINV[3]。歐洲臨床腫瘤協會(European Society for Medical Oncology, ESMO)[9]、美國臨床腫瘤協會(the American Society of Clinical Oncology, ASCO)[10]及NCCN[11]三大指南對于預防CINV,推薦方案多以5-HT3RAS為主,并輔以地塞米松治療[12]。帕洛諾司瓊是第 2 代5-HT3RAS,因其預防CINV的高效和高選擇性逐漸受到臨床工作者的青睞。董良等[13]和Popovic等[7]的meta分析均表明,帕洛諾司瓊預防CINV安全、有效。但后續研究結果并不完全相同,有研究報道,帕洛諾司瓊預防急性CINV的療效與格拉司瓊無明顯差異[14-16],甚至預防全程CINV的療效同樣無差異(完全控制率分別為44.54%和33.88%)[16]。因此,有必要對帕洛諾司瓊預防CINV有效性和安全性的研究進行系統更新,并對帕洛諾司瓊與格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊及預防MEC和HEC所致CINV的療效進行亞組分析,旨在為臨床用藥提供更多的指導依據。
1 資料和方法
1.1 納入及排除標準與結局指標
1.1.1 納入標準 ①研究類型:國內外公開發表的關于帕洛諾司瓊預防CINV的隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)。語種限定為中文和英文,種族、國籍不限。②研究對象:經病理組織學或細胞學檢查確診的惡性腫瘤;年齡≥18歲;血常規、心電圖、心臟彩超、肝腎功能等均未見明顯異常的患者。③用藥方案:實驗組,帕洛諾司瓊0.25 mg化療前靜脈注射(僅第 1 天用藥 1 次)和(或)地塞米松;對照組,第 1 代5-HT3RAS和(或)地塞米松。④評價指標:納入文獻的結局指標至少包括 3 項本研究的分析指標。
1.1.2 排除標準 ①年齡<18歲;②研究數據不全或無法獲取全文的研究;③無對照組或非隨機臨床試驗;④研究納入病例數少于60例;⑤缺少本研究分析指標數據的文獻;⑥重復發表文獻,納入最新、數據最全文獻。
1.1.3 中重度化療所致惡心嘔吐的劃分標準 依據Hesketh等[17]、ASCO[18]、日本臨床腫瘤協會(Japanese Society of Clinical Oncology, JSCO)[19]及NCCN指南[11]的致吐劃分標準進行分組。高度致吐化療方案:氮烯咪胺、順鉑≥50 mg/m2、蒽環類藥物聯合環磷酰胺方案或環磷酰胺≥1 500 mg/m2;中度致吐化療方案:卡鉑、表柔比星、異環磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、甲氨蝶呤≥250 mg/m2、阿霉素>25 mg/m2、環磷酰胺<1 500 mg/m2、順鉑<50 mg/m2。
1.1.4 分析指標 包括急性CINV控制率(用藥24 h)、延遲性CINV控制率(用藥25–120 h)、全程CINV控制率(用藥0–120 h)以及中度和重度化療所致CINV 3 階段的控制率及不良反應。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫,檢索時間截止2016年 5 月29日。中文檢索詞包括“帕洛諾司瓊”“化療”“惡心嘔吐”等;英文檢索詞包括“palonosetron”“chemotherapy”“randomized controlled trial”“randomized”“drug therapy”等。同時手工追查納入文獻的參考文獻,以期獲得檢索未發現的相關信息。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選,按納入和排除標準對文題和摘要進行評價,若難以評價,則閱讀全文,交叉核對,最后 2 位研究者共同商議決定;有分歧時由第 3 方最終決定。按設計好的資料提取表,2 位研究者獨立提取信息,包括:①納入研究文題、第一作者、發表年份、文獻來源等;②研究的樣本量、性別、年齡、腫瘤類型、用藥情況、國家等;③主要分析指標。納入文獻按Cochran Handbook 5.1進行文獻質量評價。資料提取和質量評價過程中如遇分歧則經討論或由第 3 方最終決定。
1.4 統計學方法
本研究采用RevMan 5.3軟件對提取的數據資料進行meta分析。通過森林圖顯示的異質性檢驗結果中P 值和I2值結果,判斷納入研究是否存在統計學異質性,若P>0.10,I2<50%,則表示各研究間無統計學異質性,采用固定效應模型進行分析;否則提示各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行分析。P<0.05表示差異有統計學意義。采用相對危險度(relative rate,RR)表示各指標的差異,各效應量之間采用95%置信區間(95%CI)表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與質量評價
全面檢索各文獻數據庫,初步共獲得中英文文獻1 445篇,通過Endnote軟件剔重后剩余774篇,經逐層篩選后,最終納入20項[14-16,20-33] RCTs。文獻篩選流程見圖 1。納入研究的一般特征見表 1,文獻質量評價見表 2。其中 1 篇英文文獻[15]含 4 個亞組,將中重度化療分組中不同劑量的格拉司瓊分組視為獨立研究納入分析,因此,共20個研究被納入,去除重復病例數,共4 919例患者。



2.2 meta分析結果
2.2.1 急性CINV完全控制率比較 20項RCT研究[14-16,20-33]報道了急性CINV的完全控制情況,共4 831例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.02,I2=45%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS預防急性CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.09,95%CI為(1.40,1.14),P=0.000 4〕;而亞組結果顯示,帕洛諾司瓊與格拉司瓊(RR=1.04,95%CI為(1.00,1.08),P=0.09)或昂丹司瓊〔RR=1.13,95%CI為(0.99,1.30),P=0.08〕在預防急性CINV上的差異無統計學意義。結果見圖 2。

2.2.2 延遲性CINV完全控制率比較 20項RCT研究[14-16,20-33]報道了延遲性CINV的完全控制情況,共4 831例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.000 1,I2=62%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第1代5-HT3RAS預防延遲性CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.26,95%CI為(1.15,1.37),P<0.000 01〕;亞組結果顯示,帕洛諾司瓊的延遲性CINV控制率優于格拉司瓊〔RR=1.14,95%CI為(1.03,1.26),P=0.008〕或昂丹司瓊〔RR=1.35,95%CI為(1.19,1.54),P<0.000 01〕或托烷司瓊〔RR=1.45,95%CI為(1.25,1.68),P<0.000 01〕。結果見圖 3。

2.2.3 全程CINV完全控制率比較 16項RCT研究[15-16,21-22,24,26-33]報道了全程CINV的完全控制情況,共4 296例患者,各項研究間有統計學異質性(P=0.010,I2=51%),故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS預防全程CINV間的差異有統計學意義〔RR=1.19,95%CI為(1.10,1.30),P<0.000 1〕;亞組結果顯示,帕洛諾司瓊同樣優于格拉司瓊〔RR=1.09,95%CI為(1.00,1.18),P=0.04〕或昂丹司瓊〔RR=1.32,95%CI為(1.15,1.50),P<0.000 1〕或托烷司瓊〔RR=1.52,95%CI為(1.25,1.86),P<0.0001〕。結果見圖 4。

2.2.4 MEC和HEC中帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS作用的比較 6 項研究[15-16,24,26,32]采用MEC方案和11項研究[15-16,21,23-24,26-29,31]采用HEC方案。meta分析顯示,MEC亞組中,帕洛諾司瓊與第 1 代5-HT3RAS的急性CINV完全控制率差異無統計學意義〔RR=1.04,95%CI為(0.98,1.11),P=0.18〕,余分析指標差異均有統計學意義。結果見表 3。

2.2.5 不良反應 納入研究報道的不良反應不完全相同,選擇常見不良反應進行分析。異質性檢驗發現,各項不良反應的研究間均不存在統計學異質性,故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,在腹痛、便秘、腹瀉、疲乏、眩暈及腹脹事件發生率方面,帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS的差異均無統計學意義。結果見表 4。

2.2.6 發表偏倚評估 采用帕洛諾司瓊預防急性CINV療效的數據制定漏斗圖,如圖 5。結果顯示,各散點圖基本分布在直線兩側,但未完全散開,表明納入文獻可能存在一定的發表偏倚。

3 討論
有研究[34]報道,第 1 代5-HT3RAS(格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊及多拉司瓊)用于預防急性CINV的差異無明顯統計學意義,同時董良等[13]的循證證據表明,帕洛諾司瓊用于預防急性CINV優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.08,95%CI為(1.02,1.15),P=0.02〕。這可能與帕洛諾司瓊和5-HT3受體有更強的親和力及更長的半衰期(40 h比3~9 h)密切相關[2,35]。有研究[36]表明,0.25 mg帕洛諾司瓊和0.75 mg帕洛諾司瓊用于預防 3 個階段的CINV無明顯差異,即增加帕洛諾司瓊劑量并不增加CINV的控制率,且0.75 mg帕洛諾司瓊的便秘發生率更高(P=0.04)。因此,本研究選擇0.25 mg帕洛諾司瓊預防CINV的研究更新數據,同時比較帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS之間療效的差異。
本研究共納入20項帕洛諾司瓊對比第 1 代5-HT3RAS預防CINV的RCTs,其質量評價結果顯示均為質量較好、結果可靠的臨床研究,且一般特征差異均無統計學意義,故結局指標具有可比性。在急性CINV控制方面,15項研究[14-16,22-27,29-31]提示帕洛諾司瓊和第 1 代5-HT3RAS之間無明顯差異,5 項研究[20-21,28,32-33]顯示帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,而meta分析顯示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.09, 95%CI為(1.40,1.14),P=0.000 4〕,這可能與單個RCT的入組病例過少相關;在延遲性CINV控制方面,14項研究[14-16,20-25,27-28,30,32-33]結果提示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,本meta分析結果證實了同樣的結論〔RR=1.26,95%CI為(1.15,1.37),P<0.000 01〕;在全程CINV控制方面,6 項研究[15,21,30-33]認為帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS,6 項研究[15-16,24,26-27,29]認為兩者無差別,本meta分析結果顯示,帕洛諾司瓊優于第 1 代5-HT3RAS〔RR=1.19,95%CI為(1.10,1.30),P<0.000 1〕。上述結果與董良等[13]和Popovic等[7]的meta分析結果相同,表明帕洛諾司瓊在預防CINV方面較第 1 代5-HT3RAS具有明顯優勢。亞組分析顯示,在預防急性CINV方面,帕洛諾司瓊并不優于格拉司瓊〔RR=1.04,95%CI為(1.00,1.08),P=0.09〕或昂丹司瓊〔RR=1.13,95%CI為(0.99,1.30),P=0.08〕;在預防延遲性和全程CINV方面,帕洛諾司瓊具有明顯控制優勢;有趣的是,帕洛諾司瓊較托烷司瓊具有明顯的控制CINV優勢(急性P=0.03,延遲性P<0.000 01,全程P<0.000 1),但入組病例數有限,僅占總病例數的17.1%,有待進一步的研究驗證。因納入帕洛諾司瓊與多拉司瓊對比的研究[33]較少,未能對其進行meta分析。
MEC[15-16,24,26,32]和HEC[15-16,21,23-24,26-29,31]的亞組分析顯示,帕洛諾司瓊較第 1 代5-HT3RAS在MEC所致急性CINV控制上未見明顯優勢〔RR=1.04, 95%CI為(0.98,1.11),P=0.18〕,與van der Vorst等[37]的meta分析結果相似;而在延遲性和全程CINV及HEC所致CINV 3個階段的控制上均具有明顯優勢,提示預防MEC所致延遲性和全程CINV及HEC所致CIVN時選擇帕洛諾司瓊具有明顯的控制優勢。
安全性方面,便秘和頭痛是最常見的不良應,其次是腹瀉、疲乏、眩暈和腹脹,本研究顯示,上述不良反應在帕洛諾司瓊和第1代5-HT3RAS之間均未見明顯差異。有研究[38]表明,5-HT3RAS可引起患者QT間期延長,進而導致心律失常,甚至心跳驟停;Popovic等[7]的研究顯示,帕洛諾司瓊較第 1 代5-HT3RAS更安全(QT間期延長加權平均數,2.45 ms比5.13 ms,P=0.002),而最近的系統分析[39]未發現在用藥期間心率失常的發生存在顯著差異,并認為心電圖監測所有用藥患者的臨床價值尚不清楚,值得進一步研究。重要的是,臨床醫師需提高警惕,以防5-HT3RAS引起嚴重不良事件的發生。
本研究的局限性:①納入文獻中有 6 篇未報道是否采用雙盲法,同時有 6 篇隨機方法未明確,因此可能存在一定的選擇偏倚;②未能對學位論文等灰色文獻檢索,且語種限定為中文和英文,可能會遺漏陰性結果的研究;③入組患者接受的化療方案不一致,且對藥物耐受性差異較大,可能導致實施偏倚的發生。
綜上所述,本meta分析表明,鹽酸帕洛諾司瓊注射液預防中重度化療所致急性、延遲性及全程CINV療效確切,且不增加不良反應,尤其在預防重度化療所致CINV方面,鹽酸帕洛諾司瓊注射液更優于第 1 代5-HT3RAS,可顯著提高急性、延遲和全程CINV的控制率。總之,鹽酸帕洛諾司瓊注射液可作為預防中重度化療所致CINV的一線用藥。由于納入文獻存在一定偏倚,因此,仍需大樣本的高質量臨床研究來驗證鹽酸帕洛諾司瓊注射液預防中重度化療所致惡心嘔吐的療效和安全性。