引用本文： 于淼, 陳進, 董偉, 秦文哲, 呂青. 對 1～3 個淋巴結轉移乳腺癌患者放療的系統評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(1): 85-91. doi: 10.7507/1007-9424.201605075 復制
乳腺癌的治療包括手術治療、放療、化療、內分泌治療及分子靶向治療。術后放療的主要目的是降低局部復發率，提高總生存率。放療多作為高危患者的常規治療，但對低危患者則不然。從2008年起的NCCN乳腺癌臨床實踐指南中[1]，就對伴 1～3 個淋巴結轉移患者在行乳腺癌改良根治術后從“考慮放療”變為“強烈考慮放療”，但仍有很多相關研究[2-5]不建議對這部分患者行放療，所以目前對于 1～3 個淋巴結轉移乳腺癌患者是否應該進行放療仍存在爭議[6]。筆者采用meta分析方法對既往研究進行綜合分析，旨在評價術后放療對于伴有 1～3 個腋淋巴結轉移的乳腺癌根治性手術患者的局部控制率和遠期生存率的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型 前瞻性隨機對照試驗；無論是否盲法；語言無限制。
1.1.2 研究對象 伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌女性患者。以病理學檢查結果為確診乳腺癌及淋巴結轉移標準，并要求無腫瘤遠處轉移。無年齡、種族、腫瘤大小及腫瘤病理類型限制。
1.1.3 干預措施 手術或加術后化療或加分子靶向治療或加術后內分泌治療+術后放療；手術或加術后化療或加分子靶向治療或加術后內分泌治療。①手術：手術方式可為乳腺癌根治術或乳腺癌改良根治術，但必須滿足在同一試驗中試驗組與對照組所實施的手術方式相同，其中包括腋窩淋巴結清掃到相同的水平。②化療：乳腺癌手術后的化療方案，必須滿足在同一試驗中試驗組與對照組所實施的化療方案相同，因為試驗參與者在分層處理后的基線情況（如年齡、腫瘤大小等）及復發轉移風險相似，所以應該確保化療周期盡量相同。③放療：乳腺癌手術后放療要求胸壁+主要淋巴引流區域（包括腋窩、內乳淋巴結或及鎖骨上區），照射總劑量、放療次數及放療時間根據需照射的體表面積及淋巴結轉移數量的不同而有差異，未予限定，但對于同一亞組的人群應該盡量確保照射總劑量、放療次數及放療時間相同。④內分泌治療：乳腺癌手術后的內分泌治療，因為試驗參與者的基線情況相似，所以在同一試驗中試驗組與對照組實施的內分泌治療方案及治療時間應該確保相同。⑤分子靶向治療：乳腺癌手術后的分子靶向治療，因為試驗參與者的基線情況相似，所以在同一試驗中試驗組與對照組實施的治療方案及治療時間應該確保相同。
1.1.4 結局指標 ①主要指標：A.局部復發率，是指在乳腺癌術后，腫瘤出現于患側胸壁和同側腋窩、鎖骨上及內乳淋巴結區域的發生率；B.總體生存率，是指乳腺癌在首次診斷及治療后，到患者因各種原因死亡前的生存率；C.無遠處轉移率，是指腫瘤在乳腺癌初次診斷并治療后出現于患側胸壁或乳房及患側淋巴結引流區域以外的器官的發生率，或因乳腺癌死亡卻沒有發現全身性復發的發生率；D.無病生存率，是指乳腺癌患者從初次診斷及治療后到首次腫瘤復發、轉移的發生率。 ②次要指標：A.不良反應，短期不良反應包括易疲勞以及皮疹，長期不良反應包括淋巴水腫、心臟和肺毒性以及臂叢神經病變；B.生命質量；C.成本效果。
1.2 排除標準
①非前瞻性隨機對照試驗。②試驗組及對照組基本干預措施不同。③重復發表文獻。
1.3 檢索策略
以“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”“breast tumor”“post-mastectomy radiotherapy”等為英文檢索詞，并遵循Cochrane Reviewer’s Handbook對隨機對照試驗的檢索策略[7]，對PubMed數據庫（截止至2015-12-31）、EBM Reviews-Cochrane中心注冊的對照試驗（截止至2015-12-31）、Embase數據庫（截止至2015-12-31）和ICTRP平臺進行檢索；以“乳腺癌”“淋巴轉移”“術后放療”為中文檢索詞對中國生物醫學文獻數據庫（CBM，截止至2015-12-31）、中國知識資源總庫（CNKI，截止至2015-12-31）、中文科技期刊數據庫（VIP，截止至2015-12-31）和中國腫瘤數據庫（截止至2015-12-31）進行檢索。
1.4 文獻篩選
兩名研究者根據文獻納入標準，分別對計算機檢索結果進行獨立篩選。通過對題目以及摘要的閱讀后，初步確定納入文獻；閱讀全文后排除不符合納入標準的研究。上述過程若有分歧時，則通過討論決定，若仍不確定，則通過請教專家決定最終結果。
1.5 質量評價
1.5.1 評價標準 本研究使用Cochrane手冊[7]中提供的質量評價標準對納入的隨機對照試驗進行方法學評價，包括以下幾個方面：①是否使用隨機分配方法；②是否使用分配隱藏；③是否使用盲法（分為參與者的盲法與結果評估的盲法）；④是否對缺失值處理；⑤是否存在選擇性報道；⑥其他偏倚。評價分級如下：第 1—第 4 條中是為低風險偏倚，否為高風險偏倚，不清楚為偏倚風險不確定；第 5 和第 6 條則反之。
1.5.2 分配序列產生方法（sequence generation）納入患者之前采用計算機法、隨機數字表法或擲骰子、拋硬幣、抽簽法等方法產生隨機序列。
1.5.3 隱蔽分組（allocation sequence concealment）產生隨機序列者不參與納入受試對象，并采用密封不透光的信封保管隨機分配方案。是對選擇性偏倚的評估，隨機分組的實施者可為課題設計者、統計師或藥房工作人員，他們不知道誰將成為受試對象，并且不能參與納入受試對象和以后的試驗過程。
1.5.4 盲法（blinding or masking） 對照組患者使用陽性藥物的試驗采用雙模擬，對照組患者使用安慰劑的試驗采用單模擬；具體指出盲的對象，如實施者、測量結果者或分析者等。
1.5.5 隨訪完整性（incomplete outcome data） 沒有或僅有個別失訪/退出患者，對失訪/退出患者可采用意向性分析方法，并清楚描述失訪/退出的原因。
1.5.6 選擇性結果報道（selective outcome reporting）是指對納入原始數據的選擇性，可使試驗發表結果存在偏倚。
1.5.7 其他重要偏倚（other potential threats to validity） 基線極端不平衡、利益相關等其他重要偏倚。
1.6 數據提取
兩名研究者采用統一的數據提取表分別進行數據提取，如有分歧，通過討論解決。數據提取表根據納入標準具體內容制定，包括試驗隨訪時間、納入對象數目及特征、干預措施及測量指標等。通過聯系原作者獲取未發表數據。
1.7 統計學方法
使用RevMan 5.3軟件進行數據分析。采用風險比（hazard ratio，HR）的95%置信區間（confi-dence interval，CI）表示。采用I2 對異質性進行定量分析，＜50%時不考慮存在明顯異質性，＞50％時要評估統計學異質性及臨床異質性。采用O-E方法（observed minus expected）進行分析。如果需要則采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）。
如果樣本量足夠，將進行下列亞組分析：①腫瘤大小；②腫瘤類型；③免疫組化結果如雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（proges-terone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）等。
根據研究方法學質量的高低，將進行敏感性分析；根據質量評價的內容，采用漏斗圖測量發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過上述檢索策略，檢索到1 886條相關標題，通過閱讀題目剔除不相關文獻及去重后剩下98篇文獻；進一步閱讀摘要后擬納入符合文獻27篇；仔細閱讀全文后，根據納入標準排除23篇文獻，其中17篇未對 1～3 個淋巴結陽性的乳腺癌患者進行分析，5 篇為非隨機對照試驗，1 篇為重復報道的文獻，最終納入 4 篇研究。文獻篩選過程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征
通過篩選，最終納入 4 篇研究[8-11]，其基線特征見表 1。
表1
納入試驗的基線特征
2.3 納入研究的質量
表2
納入試驗的質量
2.4 干預措施的meta分析結果
納入的 4 篇文獻[8-11]中共有1 254例患者符合納入標準而被納入本系統評價。在評價治療效果的過程中，對于正性評價指標，當P＜0.05即差異存在統計學意義時，則干預措施有效。
2.4.1 局部復發率 3 個試驗[8-9,11]報道了該結果（圖 2），共納入患者460例，其中試驗組（放療組）與對照組（未放療組）的發病率分別為4.9%（11/224）和19.1%（45/236），HR值為0.23，95%CI為（0.15，0.37），差異有統計學意義（P＜0.000 01），但存在異質性（P=0.09，I2=59%）。
圖2
示放療組與未放療組局部復發率的meta分析結果
2.4.2 總生存率 4 個試驗[8-11]均報道了該結果（圖 3），共納入患者1 254例，其中放療組與未放療組的發病率分別為50.6%（311/615）和41.0%（262/639），HR值為0.82，95%CI為（0.71，0.93），結果有統計學意義（P=0.002），且無異質性（P=0.65，I2=0%）。
圖3
示放療組與未放療組總生存率meta分析結果
2.4.3 無遠處轉移率 3 個試驗[8-9,11]報道了該結果（圖 4），共納入患者460例，其中放療組與未放療組的發病率分別為62.1%（139/224）和50.4%（119/236），HR值為0.71，95%CI 為（0.56，0.90），結果有統計學意義（P=0.005），且無異質性（P=0.63，I2=0%）。
圖4
示放療組與未放療組無遠處轉移率的meta分析結果
2.4.4 無病生存率 2 個試驗[10-11]報道了該結果（圖 5），共納入患者977例，其中放療組與未放療組的發病率分別為46.7%（225/482）和33.1%（164/495），HR值為0.74，95%CI 為（0.66，0.85），結果有統計學意義（P＜0.000 01），且無異質性（P=0.49，I2=0%）。
圖5
示放療組與未放療組無病生存率的meta分析結果
2.4.5 不良反應 4 個試驗[8-11]均報道了長期不良反應的發生，包括患側上肢水腫、心臟毒性、肺纖維化和臂叢神經病變，但并未對 1～3 個淋巴結轉移的患者進行單獨報道。
2.4.6 敏感性分析、亞組分析及發表偏倚 納入的 4 個試驗[8-11]的質量都很高，故本研究未進行敏感性分析；因納入人群均為伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者，且為納入試驗中的 1 個亞組分析，沒有提供納入人群的腫瘤大小期腫瘤類型的比例，納入研究也沒有提及免疫組化結果，故本研究沒有進行亞組分析；因納入研究數量較少，未進行發表偏倚研究。
3 討論
本研究納入的 4 個試驗都是大型多中心隨機對照試驗，試驗的質量比較高，納入樣本量較大（1 254例），隨訪時間長（20年），在進行meta分析后，可得到術后遠期局部復發率及總生存率有改善的結論。局部復發率存在明顯統計學異質性（I2=59%），為不降低此結論的真實性，仔細分析在數據收集和分析過程，發現統計分析方法學上不存在明顯異質性；臨床因素上不同納入試驗對于局部復發率的定義有細微差別，其他納入基線情況較為相似，故不影響數據的同質性，可以進行數據合并，所以雖然降低了結論的真實性，但仍可認為其結果有效。唐金海[12]在《乳腺癌綜合治療》一書中指出，全乳切除術后放療患者的患側上肢水腫發生率約為36%，而未放療者僅為12%；放射性肺炎發生在放療后 1—3 個月，有5%～15%的患者會出現；患者在化療后即進行左乳腺內乳區放療更易引起心臟損害；臂叢神經病變發生率很低，但是卻是很嚴重的長期不良反應。本研究納入的 4 個研究[8-11]均未針對 1～3 個淋巴結轉移的患者報道近期和遠期不良反應的數據。
一些回顧性研究[13-17]認為，放療雖然可以降低乳腺癌的局部復發率，但總生存率卻無明顯獲益。在MA.20試驗[18]中，對1 832 例 1～3 個陽性淋巴結的保乳患者進行術后放療后，也得到同樣的結論。從美國國立癌癥研究所SEER數據庫查找美國的這部分患者的數據，對2 648例術后放療的患者（T1—2, N1）進行了中位時間8.1年的隨訪，5–10年的總生存率沒有明顯的改善（P=0.9）。對于這部分患者而言，總生存率似乎并不受局部復發的影響。我們可以明確患者的總生存率與遠處轉移率更有相關性[19]。Yildirim等[20]在對術后患者的隨訪結果進行時間依賴協變量的回顧性隊列研究中進行Cox比例風險分析后認為，遠處轉移率與局部復發率在發生的時間上有密切關系，通常前者的發生時間要晚于后者，但是隨著病程的延長，這種時間相關性變得越來越小。所以筆者認為，放療可能是通過控制局部復發率來降低遠處轉移率，進而提高總生存率的。因放療是局部治療，很多回顧性研究并未報道放療是否會降低遠處轉移率。而且，近年的乳腺癌治療強調綜合治療，行放療患者的復發率也因全身治療而降低，所以放療能否提高總生存率存在爭議。
但也有研究[14]支持放療可以降低局部復發率并同時提高總生存率的觀點。在2014年，早期乳腺癌試驗協作組（Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG）發表了 1 篇關于放療的系統評價[21]，納入了1964—1986年期間的22個試驗，對1 133例 1～3 個陽性淋巴結的乳腺癌患者進行分析，其研究結論同樣也認為，對于這部分患者進行術后放療后，可以使局部復發率及總生存率獲益。EBCTCG是將 1～3 個陽性淋巴結的患者作為 1 個亞組進行分析，但是在22個試驗中，到底納入了哪些試驗進行這個亞組分析是沒有說明的，而且也沒有對納入的試驗進行質量評價。而本研究納入的試驗時間是從1978—1990年，所以與其納入的試驗是不同的，且本研究對納入的試驗有質量分析，可靠性更高。雖然結論相同，但是納入試驗不同，分析的數據也不同。
有研究[22-25]認為，術后放療還與是否有淋巴管癌栓、雌激素受體情況、組織學分型及年齡有關。但是在本研究中，因為缺乏原始數據沒有進行這方面的亞組分析。
綜上，本研究結果表明，術后放療可以降低伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者的遠期局部復發率，提高遠期生存率。但是局部復發率的結果有明顯的異質性，所以更多符合標準的試驗需要被納入。伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者從術后放療中獲益的趨勢較明顯；但其不良反應、生命質量和成本效果目前還無法分析；雖然本研究納入的試驗質量很高，但仍有一些原始數據無法獲取，且現有的可納入的試驗年代較久，放療技術、全身治療等情況與現在比較，都存在很多差異，更有必要進行設計更規范的大規模多中心隨機對照試驗來進一步論證。
乳腺癌的治療包括手術治療、放療、化療、內分泌治療及分子靶向治療。術后放療的主要目的是降低局部復發率，提高總生存率。放療多作為高危患者的常規治療，但對低危患者則不然。從2008年起的NCCN乳腺癌臨床實踐指南中[1]，就對伴 1～3 個淋巴結轉移患者在行乳腺癌改良根治術后從“考慮放療”變為“強烈考慮放療”，但仍有很多相關研究[2-5]不建議對這部分患者行放療，所以目前對于 1～3 個淋巴結轉移乳腺癌患者是否應該進行放療仍存在爭議[6]。筆者采用meta分析方法對既往研究進行綜合分析，旨在評價術后放療對于伴有 1～3 個腋淋巴結轉移的乳腺癌根治性手術患者的局部控制率和遠期生存率的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型 前瞻性隨機對照試驗；無論是否盲法；語言無限制。
1.1.2 研究對象 伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌女性患者。以病理學檢查結果為確診乳腺癌及淋巴結轉移標準，并要求無腫瘤遠處轉移。無年齡、種族、腫瘤大小及腫瘤病理類型限制。
1.1.3 干預措施 手術或加術后化療或加分子靶向治療或加術后內分泌治療+術后放療；手術或加術后化療或加分子靶向治療或加術后內分泌治療。①手術：手術方式可為乳腺癌根治術或乳腺癌改良根治術，但必須滿足在同一試驗中試驗組與對照組所實施的手術方式相同，其中包括腋窩淋巴結清掃到相同的水平。②化療：乳腺癌手術后的化療方案，必須滿足在同一試驗中試驗組與對照組所實施的化療方案相同，因為試驗參與者在分層處理后的基線情況（如年齡、腫瘤大小等）及復發轉移風險相似，所以應該確保化療周期盡量相同。③放療：乳腺癌手術后放療要求胸壁+主要淋巴引流區域（包括腋窩、內乳淋巴結或及鎖骨上區），照射總劑量、放療次數及放療時間根據需照射的體表面積及淋巴結轉移數量的不同而有差異，未予限定，但對于同一亞組的人群應該盡量確保照射總劑量、放療次數及放療時間相同。④內分泌治療：乳腺癌手術后的內分泌治療，因為試驗參與者的基線情況相似，所以在同一試驗中試驗組與對照組實施的內分泌治療方案及治療時間應該確保相同。⑤分子靶向治療：乳腺癌手術后的分子靶向治療，因為試驗參與者的基線情況相似，所以在同一試驗中試驗組與對照組實施的治療方案及治療時間應該確保相同。
1.1.4 結局指標 ①主要指標：A.局部復發率，是指在乳腺癌術后，腫瘤出現于患側胸壁和同側腋窩、鎖骨上及內乳淋巴結區域的發生率；B.總體生存率，是指乳腺癌在首次診斷及治療后，到患者因各種原因死亡前的生存率；C.無遠處轉移率，是指腫瘤在乳腺癌初次診斷并治療后出現于患側胸壁或乳房及患側淋巴結引流區域以外的器官的發生率，或因乳腺癌死亡卻沒有發現全身性復發的發生率；D.無病生存率，是指乳腺癌患者從初次診斷及治療后到首次腫瘤復發、轉移的發生率。 ②次要指標：A.不良反應，短期不良反應包括易疲勞以及皮疹，長期不良反應包括淋巴水腫、心臟和肺毒性以及臂叢神經病變；B.生命質量；C.成本效果。
1.2 排除標準
①非前瞻性隨機對照試驗。②試驗組及對照組基本干預措施不同。③重復發表文獻。
1.3 檢索策略
以“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”“breast tumor”“post-mastectomy radiotherapy”等為英文檢索詞，并遵循Cochrane Reviewer’s Handbook對隨機對照試驗的檢索策略[7]，對PubMed數據庫（截止至2015-12-31）、EBM Reviews-Cochrane中心注冊的對照試驗（截止至2015-12-31）、Embase數據庫（截止至2015-12-31）和ICTRP平臺進行檢索；以“乳腺癌”“淋巴轉移”“術后放療”為中文檢索詞對中國生物醫學文獻數據庫（CBM，截止至2015-12-31）、中國知識資源總庫（CNKI，截止至2015-12-31）、中文科技期刊數據庫（VIP，截止至2015-12-31）和中國腫瘤數據庫（截止至2015-12-31）進行檢索。
1.4 文獻篩選
兩名研究者根據文獻納入標準，分別對計算機檢索結果進行獨立篩選。通過對題目以及摘要的閱讀后，初步確定納入文獻；閱讀全文后排除不符合納入標準的研究。上述過程若有分歧時，則通過討論決定，若仍不確定，則通過請教專家決定最終結果。
1.5 質量評價
1.5.1 評價標準 本研究使用Cochrane手冊[7]中提供的質量評價標準對納入的隨機對照試驗進行方法學評價，包括以下幾個方面：①是否使用隨機分配方法；②是否使用分配隱藏；③是否使用盲法（分為參與者的盲法與結果評估的盲法）；④是否對缺失值處理；⑤是否存在選擇性報道；⑥其他偏倚。評價分級如下：第 1—第 4 條中是為低風險偏倚，否為高風險偏倚，不清楚為偏倚風險不確定；第 5 和第 6 條則反之。
1.5.2 分配序列產生方法（sequence generation）納入患者之前采用計算機法、隨機數字表法或擲骰子、拋硬幣、抽簽法等方法產生隨機序列。
1.5.3 隱蔽分組（allocation sequence concealment）產生隨機序列者不參與納入受試對象，并采用密封不透光的信封保管隨機分配方案。是對選擇性偏倚的評估，隨機分組的實施者可為課題設計者、統計師或藥房工作人員，他們不知道誰將成為受試對象，并且不能參與納入受試對象和以后的試驗過程。
1.5.4 盲法（blinding or masking） 對照組患者使用陽性藥物的試驗采用雙模擬，對照組患者使用安慰劑的試驗采用單模擬；具體指出盲的對象，如實施者、測量結果者或分析者等。
1.5.5 隨訪完整性（incomplete outcome data） 沒有或僅有個別失訪/退出患者，對失訪/退出患者可采用意向性分析方法，并清楚描述失訪/退出的原因。
1.5.6 選擇性結果報道（selective outcome reporting）是指對納入原始數據的選擇性，可使試驗發表結果存在偏倚。
1.5.7 其他重要偏倚（other potential threats to validity） 基線極端不平衡、利益相關等其他重要偏倚。
1.6 數據提取
兩名研究者采用統一的數據提取表分別進行數據提取，如有分歧，通過討論解決。數據提取表根據納入標準具體內容制定，包括試驗隨訪時間、納入對象數目及特征、干預措施及測量指標等。通過聯系原作者獲取未發表數據。
1.7 統計學方法
使用RevMan 5.3軟件進行數據分析。采用風險比（hazard ratio，HR）的95%置信區間（confi-dence interval，CI）表示。采用I2 對異質性進行定量分析，＜50%時不考慮存在明顯異質性，＞50％時要評估統計學異質性及臨床異質性。采用O-E方法（observed minus expected）進行分析。如果需要則采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）。
如果樣本量足夠，將進行下列亞組分析：①腫瘤大小；②腫瘤類型；③免疫組化結果如雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（proges-terone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）等。
根據研究方法學質量的高低，將進行敏感性分析；根據質量評價的內容，采用漏斗圖測量發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過上述檢索策略，檢索到1 886條相關標題，通過閱讀題目剔除不相關文獻及去重后剩下98篇文獻；進一步閱讀摘要后擬納入符合文獻27篇；仔細閱讀全文后，根據納入標準排除23篇文獻，其中17篇未對 1～3 個淋巴結陽性的乳腺癌患者進行分析，5 篇為非隨機對照試驗，1 篇為重復報道的文獻，最終納入 4 篇研究。文獻篩選過程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征
通過篩選，最終納入 4 篇研究[8-11]，其基線特征見表 1。
表1
納入試驗的基線特征
2.3 納入研究的質量
表2
納入試驗的質量
2.4 干預措施的meta分析結果
納入的 4 篇文獻[8-11]中共有1 254例患者符合納入標準而被納入本系統評價。在評價治療效果的過程中，對于正性評價指標，當P＜0.05即差異存在統計學意義時，則干預措施有效。
2.4.1 局部復發率 3 個試驗[8-9,11]報道了該結果（圖 2），共納入患者460例，其中試驗組（放療組）與對照組（未放療組）的發病率分別為4.9%（11/224）和19.1%（45/236），HR值為0.23，95%CI為（0.15，0.37），差異有統計學意義（P＜0.000 01），但存在異質性（P=0.09，I2=59%）。
圖2
示放療組與未放療組局部復發率的meta分析結果
2.4.2 總生存率 4 個試驗[8-11]均報道了該結果（圖 3），共納入患者1 254例，其中放療組與未放療組的發病率分別為50.6%（311/615）和41.0%（262/639），HR值為0.82，95%CI為（0.71，0.93），結果有統計學意義（P=0.002），且無異質性（P=0.65，I2=0%）。
圖3
示放療組與未放療組總生存率meta分析結果
2.4.3 無遠處轉移率 3 個試驗[8-9,11]報道了該結果（圖 4），共納入患者460例，其中放療組與未放療組的發病率分別為62.1%（139/224）和50.4%（119/236），HR值為0.71，95%CI 為（0.56，0.90），結果有統計學意義（P=0.005），且無異質性（P=0.63，I2=0%）。
圖4
示放療組與未放療組無遠處轉移率的meta分析結果
2.4.4 無病生存率 2 個試驗[10-11]報道了該結果（圖 5），共納入患者977例，其中放療組與未放療組的發病率分別為46.7%（225/482）和33.1%（164/495），HR值為0.74，95%CI 為（0.66，0.85），結果有統計學意義（P＜0.000 01），且無異質性（P=0.49，I2=0%）。
圖5
示放療組與未放療組無病生存率的meta分析結果
2.4.5 不良反應 4 個試驗[8-11]均報道了長期不良反應的發生，包括患側上肢水腫、心臟毒性、肺纖維化和臂叢神經病變，但并未對 1～3 個淋巴結轉移的患者進行單獨報道。
2.4.6 敏感性分析、亞組分析及發表偏倚 納入的 4 個試驗[8-11]的質量都很高，故本研究未進行敏感性分析；因納入人群均為伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者，且為納入試驗中的 1 個亞組分析，沒有提供納入人群的腫瘤大小期腫瘤類型的比例，納入研究也沒有提及免疫組化結果，故本研究沒有進行亞組分析；因納入研究數量較少，未進行發表偏倚研究。
3 討論
本研究納入的 4 個試驗都是大型多中心隨機對照試驗，試驗的質量比較高，納入樣本量較大（1 254例），隨訪時間長（20年），在進行meta分析后，可得到術后遠期局部復發率及總生存率有改善的結論。局部復發率存在明顯統計學異質性（I2=59%），為不降低此結論的真實性，仔細分析在數據收集和分析過程，發現統計分析方法學上不存在明顯異質性；臨床因素上不同納入試驗對于局部復發率的定義有細微差別，其他納入基線情況較為相似，故不影響數據的同質性，可以進行數據合并，所以雖然降低了結論的真實性，但仍可認為其結果有效。唐金海[12]在《乳腺癌綜合治療》一書中指出，全乳切除術后放療患者的患側上肢水腫發生率約為36%，而未放療者僅為12%；放射性肺炎發生在放療后 1—3 個月，有5%～15%的患者會出現；患者在化療后即進行左乳腺內乳區放療更易引起心臟損害；臂叢神經病變發生率很低，但是卻是很嚴重的長期不良反應。本研究納入的 4 個研究[8-11]均未針對 1～3 個淋巴結轉移的患者報道近期和遠期不良反應的數據。
一些回顧性研究[13-17]認為，放療雖然可以降低乳腺癌的局部復發率，但總生存率卻無明顯獲益。在MA.20試驗[18]中，對1 832 例 1～3 個陽性淋巴結的保乳患者進行術后放療后，也得到同樣的結論。從美國國立癌癥研究所SEER數據庫查找美國的這部分患者的數據，對2 648例術后放療的患者（T1—2, N1）進行了中位時間8.1年的隨訪，5–10年的總生存率沒有明顯的改善（P=0.9）。對于這部分患者而言，總生存率似乎并不受局部復發的影響。我們可以明確患者的總生存率與遠處轉移率更有相關性[19]。Yildirim等[20]在對術后患者的隨訪結果進行時間依賴協變量的回顧性隊列研究中進行Cox比例風險分析后認為，遠處轉移率與局部復發率在發生的時間上有密切關系，通常前者的發生時間要晚于后者，但是隨著病程的延長，這種時間相關性變得越來越小。所以筆者認為，放療可能是通過控制局部復發率來降低遠處轉移率，進而提高總生存率的。因放療是局部治療，很多回顧性研究并未報道放療是否會降低遠處轉移率。而且，近年的乳腺癌治療強調綜合治療，行放療患者的復發率也因全身治療而降低，所以放療能否提高總生存率存在爭議。
但也有研究[14]支持放療可以降低局部復發率并同時提高總生存率的觀點。在2014年，早期乳腺癌試驗協作組（Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG）發表了 1 篇關于放療的系統評價[21]，納入了1964—1986年期間的22個試驗，對1 133例 1～3 個陽性淋巴結的乳腺癌患者進行分析，其研究結論同樣也認為，對于這部分患者進行術后放療后，可以使局部復發率及總生存率獲益。EBCTCG是將 1～3 個陽性淋巴結的患者作為 1 個亞組進行分析，但是在22個試驗中，到底納入了哪些試驗進行這個亞組分析是沒有說明的，而且也沒有對納入的試驗進行質量評價。而本研究納入的試驗時間是從1978—1990年，所以與其納入的試驗是不同的，且本研究對納入的試驗有質量分析，可靠性更高。雖然結論相同，但是納入試驗不同，分析的數據也不同。
有研究[22-25]認為，術后放療還與是否有淋巴管癌栓、雌激素受體情況、組織學分型及年齡有關。但是在本研究中，因為缺乏原始數據沒有進行這方面的亞組分析。
綜上，本研究結果表明，術后放療可以降低伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者的遠期局部復發率，提高遠期生存率。但是局部復發率的結果有明顯的異質性，所以更多符合標準的試驗需要被納入。伴 1～3 個淋巴結轉移的乳腺癌患者從術后放療中獲益的趨勢較明顯；但其不良反應、生命質量和成本效果目前還無法分析；雖然本研究納入的試驗質量很高，但仍有一些原始數據無法獲取，且現有的可納入的試驗年代較久，放療技術、全身治療等情況與現在比較，都存在很多差異，更有必要進行設計更規范的大規模多中心隨機對照試驗來進一步論證。
