引用本文： 晉國權, 李淼. 血清血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子-Ⅰ水平對進展期胃癌行FOLFOX化療臨床結局的預測意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(12): 1470-1476. doi: 10.7507/1007-9424.20160372 復制
胃癌是臨床上較為常見的一種致死率極高的惡性腫瘤，進展期胃癌患者的5年生存率低于5% [1-2]。早期胃癌可手術根治，但大多數胃癌患者初診時即已為進展期或已發生遠處廣泛轉移，對于此類患者臨床上多采用化療姑息治療[3-4]。5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是目前治療胃癌的基礎化療藥物，已被證實可改善胃癌患者的臨床預后。5-FU聯合順鉑可明顯改善胃癌患者的臨床結局，但其毒副反應也不容忽視[5]。與順鉑比較，奧沙利鉑具有更好的耐受性。目前奧沙利鉑聯合5-FU或奧沙利鉑聯合卡培他濱已被確定為臨床上治療進展期胃癌的一線或二線用藥[6]。如何早期預測化療效果對于進展期胃癌患者顯得尤為重要。血管內皮生長因子（VEGF）是一種已被廣泛認知的促血管源性生長因子，對于腫瘤的生長、侵襲及轉移均發揮關鍵作用。胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）可以通過促細胞分裂原活化蛋白激酶（MAP Kinase）信號轉導通路促進腫瘤細胞增殖，它還可以通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）途徑發揮抗凋亡作用[7]。有研究[8]表明，IGF-Ⅰ可能通過增加VEGF的生成來誘導新生物的轉化和血管生成。但目前少有采用血清VEGF和IGF-Ⅰ水平預測胃癌化療臨床預后的文獻報道。因此，筆者進行了回顧性研究，旨在分析進展期胃癌患者血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與化療效果之間的關系，并評估該2種指標對于胃癌化療效果的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：①組織學和影像學檢查證實為進展期胃癌；②接受FOLFOX化療作為其一線治療方案；③體力狀況ECOG評分標準（PS評分）≤2分；④肝、腎、骨髓等主要臟器/組織功能良好；⑤年齡 > 18歲；⑥入院前3個月以上未接受放化療和其他治療；⑦預計生存期 > 3個月。排除標準：①發生中樞神經系統轉移；②合并嚴重感染、組織創傷、出血等疾病；③合并其他不可控制的嚴重疾病；④合并其他惡性腫瘤。回顧性收集2007年3月至2010年8月期間在青海省第五人民醫院接受治療的96例進展期胃癌患者為研究對象，其臨床特征見表 1。本研究所有患者均簽署了知情同意書，且研究通過筆者所在醫院倫理委員會批準。
表1
96例進展期胃癌患者的臨床病理學特征
1.2 治療方案
本組患者于化療第1天給予奧沙利鉑（85 mg/m2，批號：H20000337，江蘇恒瑞醫藥公司）加入至500 mL生理鹽水或葡萄糖溶液中靜脈輸注，輸注時間不短于2 h。在第1天和第2天分別給予甲酰四氫葉酸（20 mg/m2）靜脈推注，而后立即給予5-FU（400 mg/m2）靜脈推注，推注時間約為10 min，緊接著給予5-FU（600 mg/m2）持續靜脈滴注且維持22 h。2周為1個周期，共4個周期。奧沙利鉑和5-FU用藥調整依據第一治療周期內對患者的血液學、胃腸道癥狀及神經的最嚴重毒性分級而定。如中毒癥狀持續時間超過2周，或中性粒細胞絕對值 < 1.5×109/L，或血小板計數 < 100×109/L，治療可延遲。如接下來的周期中出現達到日本學者[9]改良的美國國家癌癥協會通用毒性標準2.0（NCI-CTC 2.0）分級中3級的腹瀉、口腔炎或皮炎情況，則將5-FU劑量降低25%。如接下來的周期中出現持續的感覺異常或者感覺異常伴有功能減退超過7 d，則應將奧沙利鉑劑量減少25%。如出現疾病有進展趨勢、不可接受的毒性反應或者患者拒絕進一步治療的情況，則考慮終止治療。
1.3 觀察指標和化療療效評定標準
在每個化療周期開始前，對每例患者進行體能測試、血常規、生化指標以及胸部X線檢查。在化療4個周期后或者病情變化時進行CT檢查評估腫瘤進展情況。化療療效的評估采用實體腫瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）[10]：完全緩解（CR）定義為所有的靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）定義為靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增長未達PD；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和增長≥20%，或出現新病灶。
1.4 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平的測定
在化療前進行靜脈抽血留取血液標本，標本在-4 ℃條件下混勻后按離心力3 000×g離心10 min后分離血清，提取血清。采用酶標儀進行雙抗體夾心ELISA法檢測血清VEGF和IGF-Ⅰ水平，測量方法和操作步驟嚴格按說明書進行。
1.5 隨訪及相關定義
術后采用門診復查方式進行隨訪。隨訪內容包括血常規、肝腎功能，血清CEA、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）等癌性標志物水平，胸部X線平片、全腹部CT或腹部彩超等檢查。隨訪頻率：治療3年內每3個月隨訪1次，3~5年內每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。本組患者的隨訪截止時間為2016年3月31日。疾病進展時間（time to progression，TTP）和總生存時間（overall survival，OS）分別定義為開始治療至疾病進展的時間和開始治療至死亡的時間。
1.6 統計學方法
采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量數據以均數±標準差（x±s）表示，2組間均數比較采用成組t檢驗，多組均數比較采用單因素方差分析（兩兩比較采用LSD法）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存分析單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與患者臨床病理學特征的關系
本組患者化療前的血清VEGF與IGF-Ⅰ水平分別為（464.4±57.4）pg/mL和（33.5±7.3）ng/mL。血清VEGF水平與年齡、性別、其他化療藥物輔助化療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑、血清CEA水平及轉移的器官數量均無關（P > 0.05），而與手術史、Lauren’s分型、治療前腫瘤TNM分期及病理學類型均相關（P < 0.05），既往無手術史者的血清VEGF水平高于有手術史者，彌漫型、腸內型、混合型及不確定型者的血清VEGF水平逐漸升高；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清VEGF水平逐漸升高，高、中及低分化腺癌者的血清VEGF水平逐漸升高。血清IGF-Ⅰ水平與年齡、性別、手術史、Lauren’s分型、其他化療藥物輔助化療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑、腫瘤病理學類型及血清CEA水平均無關（P > 0.05），而與治療前腫瘤TNM分期以及轉移的器官數目均有關（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清IGF-Ⅰ水平逐漸升高，轉移器官數量為1、2及≥3個者的血清IGF-Ⅰ水平逐漸增高，見表 2。
表2
血清VEGF與IGF-Ⅰ水平與患者臨床病理學特征的關系（x±s）
2.2 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與患者化療療效的關系
本組96例患者中有18例患者因化療不良反應或其他原因中途退出FOLFOX化療方案，共78例患者完成該化療方案，其中CR 4例，PR 28例，PD 12例，SD 34例。SD+PD組患者化療前的血清VEGF水平和IGF-Ⅰ水平均高于CR+PR組患者（P < 0.05），見圖 1和圖 2。
圖1
示SD+PD組患者和CR+PR組患者化療前的血清VEGF水平比較??圖 2?示SD+PD組患者和CR+PR組患者化療前的血清IGF-Ⅰ水平比較
2.3 TTP和OS的影響因素分析
本組78例患者獲訪，隨訪時間1.0~47.8個月，中位數為18.7個月，中位TTP為9.4個月，中位OS為16.1個月。
2.3.1 單因素分析
①單因素分析結果表明，TTP與患者的年齡、性別、手術史、其他化療藥物輔助治療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑及血清CEA水平均無關（P > 0.05），而與Lauren’s分型、治療前TNM分期、病理學類型、轉移的器官數量、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平以及化療療效均有關（P < 0.05），彌漫型、腸內型、混合型及不確定型患者的中位TTP逐漸縮短，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者的中位TTP逐漸縮短，高、中及低分化腺癌患者的中位TTP逐漸縮短，存在1、2及3個器官轉移患者的中位TTP逐漸縮短；血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位TPP長于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位TTP長于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位TTP長于SD+PD患者（表 3）。②單因素分析結果表明，OS與患者的年齡、性別、手術史、Lauren’s分型、其他化療藥物輔助治療、腫瘤部位、病理學類型、最大腫瘤直徑、血清CEA水平及轉移的器官數量均無關（P > 0.05），而與治療前TNM分期、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平及化療療效均有關（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及Ⅳ期患者的中位OS逐漸縮短，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位OS長于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位OS長于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位OS長于SD+PD患者（表 3）。
表3
TTP和OS影響因素的單因素分析
2.3.2 多因素分析
將表 3中有統計學意義的變量和專業上認為有意義的變量均納入多因素模型。Cox比例風險模型結果顯示：化療療效、轉移的器官數目、血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均為TTP的預測因素，CR+PR患者的TTP情況優于PD+SD患者，存在3個器官轉移患者的TTP情況差于存在1或2個器官轉移患者；血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的TTP情況優于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的TPP情況優于≥464.4 pg/mL患者。此外，血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均為OS的預測因素，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的OS情況優于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的OS情況優于≥464.4 pg/mL患者。見表 4。
表4
TTP與OS影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
臨床上常采用FOLFOX化療方案作為胃癌的有效姑息治療方法[11]。Noh等[12]的研究表明：奧沙利鉑+低劑量甲酰四氫葉酸+5-FU聯合化療方案（改良FOLFOX4方案）可以作為進展期胃癌的一線治療方案，其化療有效率為50.0%，中位TTP為7.7個月，中位OS為11.2個月。Wang等[13]的研究表明：免疫組織化學染色法所示的切除修復交叉互補基因1（ERCC1）的表達情況可能在預測改良FOLFOX4化療方案治療進展期胃癌的臨床結局中具有重要意義。另有研究[14]顯示，GSTM1基因型陽性能很好地預測FOLFOX治療進展期胃癌的TTP。
本研究的目的在于觀察血清VEGF和IGF-Ⅰ水平對于接受FOLFOX化療方案治療的進展期胃癌患者預后的評估價值。VEGF在腫瘤血管生成中起到關鍵作用，且腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲及轉移過程中的重要環節。胃癌患者的血清VEGF水平較高，并與胃癌患者的預后和治療反應相關[15]。以往有研究[16]報道，血清VEGF水平對于胃癌患者的預后評估有意義，進展期胃癌患者的血清VEGF水平高于局限性胃癌患者。Villarejo-Campos等[17]的研究表明：手術前患者的VEGF水平與OS之間存在顯著相關性，且多因素分析結果表明，VGEF水平是OS的影響因素。一項大樣本[18]研究結果也表明，術前VEGF高濃度與短OS之間存在相關性，提示血清VEGF水平對胃癌患者的預后具有預測意義。Yin等[19]關于胃癌的研究顯示，化療后病情緩解患者的血清VEGF水平下降，而化療后病情進展患者的血清VEGF水平則較化療前升高。本組資料結果也表明，SD+PD患者化療前的血清VEGF水平高于CR+PR患者，提示化療前的高水平血清VEGF水平與患者的不佳化療結局相關；此外，Cox比例風險模型結果顯示，血清VEGF水平與TPP和OS均相關，提示血清VEGF水平可作為預后的預測因素。
IGF-Ⅰ是一種調節細胞生長和分化的細胞因子，可與其受體（IGF-IR）特異性結合，在胃癌的發生、發展中具有重要作用[20]。IGF-Ⅰ是多種細胞的有絲分裂原和抗凋亡因子，其通過與IGF-IR結合而發揮調節細胞增殖、分化和凋亡的作用。正常情況下，細胞表面的IGF-Ⅰ對細胞凋亡無明顯影響，但胃癌患者由于細胞內各種癌基因和抑癌基因的突變及相互作用，導致IGF-Ⅰ基因激活，之后表達IGF-Ⅰ基因的腫瘤細胞通過合成和分泌內源性IGF-Ⅰ，刺激腫瘤細胞無限增殖，保護腫瘤細胞避免凋亡，并維持其惡性表型[21]。IGF-Ⅰ能抑制細胞凋亡，PI3K/AKT信號通路被認為是其抑制細胞凋亡的經典途徑[22]。因此，在多類腫瘤組織如肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及前列腺癌組織中IGF-Ⅰ呈異常表達。已有研究[23-25]表明，胃癌組織中IGF-Ⅰ呈高表達，且與組織中胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）的表達呈負相關。筆者評估了血清IGF-Ⅰ水平與接受FOLFOX化療的進展期胃癌患者化療效果及預后的相關性，結果表明，SD+PD患者化療前的IGF-Ⅰ水平高于CR+PR患者，提示化療前的高水平血清IGF-Ⅰ水平與患者的不佳化療結局相關；多因素分析結果表明，IGF-Ⅰ < 33.5 ng/mL患者的TTP和OS均優于IGF-Ⅰ≥33.5 ng/mL患者（P < 0.05），表明血清IGF-Ⅰ水平是TTP和OS的預測因素。
綜上得知，進展期胃癌患者化療前的血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與其預后存在相關性，故筆者推測，血清VEGF和IGF-Ⅰ水平可預測接受FOFLOX化療的進展期胃癌患者的臨床結局及預后。但是本研究存在樣本量較小的局限性，仍需大樣本對照試驗進一步證實本組結果。
胃癌是臨床上較為常見的一種致死率極高的惡性腫瘤，進展期胃癌患者的5年生存率低于5% [1-2]。早期胃癌可手術根治，但大多數胃癌患者初診時即已為進展期或已發生遠處廣泛轉移，對于此類患者臨床上多采用化療姑息治療[3-4]。5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是目前治療胃癌的基礎化療藥物，已被證實可改善胃癌患者的臨床預后。5-FU聯合順鉑可明顯改善胃癌患者的臨床結局，但其毒副反應也不容忽視[5]。與順鉑比較，奧沙利鉑具有更好的耐受性。目前奧沙利鉑聯合5-FU或奧沙利鉑聯合卡培他濱已被確定為臨床上治療進展期胃癌的一線或二線用藥[6]。如何早期預測化療效果對于進展期胃癌患者顯得尤為重要。血管內皮生長因子（VEGF）是一種已被廣泛認知的促血管源性生長因子，對于腫瘤的生長、侵襲及轉移均發揮關鍵作用。胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）可以通過促細胞分裂原活化蛋白激酶（MAP Kinase）信號轉導通路促進腫瘤細胞增殖，它還可以通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）途徑發揮抗凋亡作用[7]。有研究[8]表明，IGF-Ⅰ可能通過增加VEGF的生成來誘導新生物的轉化和血管生成。但目前少有采用血清VEGF和IGF-Ⅰ水平預測胃癌化療臨床預后的文獻報道。因此，筆者進行了回顧性研究，旨在分析進展期胃癌患者血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與化療效果之間的關系，并評估該2種指標對于胃癌化療效果的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：①組織學和影像學檢查證實為進展期胃癌；②接受FOLFOX化療作為其一線治療方案；③體力狀況ECOG評分標準（PS評分）≤2分；④肝、腎、骨髓等主要臟器/組織功能良好；⑤年齡 > 18歲；⑥入院前3個月以上未接受放化療和其他治療；⑦預計生存期 > 3個月。排除標準：①發生中樞神經系統轉移；②合并嚴重感染、組織創傷、出血等疾病；③合并其他不可控制的嚴重疾病；④合并其他惡性腫瘤。回顧性收集2007年3月至2010年8月期間在青海省第五人民醫院接受治療的96例進展期胃癌患者為研究對象，其臨床特征見表 1。本研究所有患者均簽署了知情同意書，且研究通過筆者所在醫院倫理委員會批準。
表1
96例進展期胃癌患者的臨床病理學特征
1.2 治療方案
本組患者于化療第1天給予奧沙利鉑（85 mg/m2，批號：H20000337，江蘇恒瑞醫藥公司）加入至500 mL生理鹽水或葡萄糖溶液中靜脈輸注，輸注時間不短于2 h。在第1天和第2天分別給予甲酰四氫葉酸（20 mg/m2）靜脈推注，而后立即給予5-FU（400 mg/m2）靜脈推注，推注時間約為10 min，緊接著給予5-FU（600 mg/m2）持續靜脈滴注且維持22 h。2周為1個周期，共4個周期。奧沙利鉑和5-FU用藥調整依據第一治療周期內對患者的血液學、胃腸道癥狀及神經的最嚴重毒性分級而定。如中毒癥狀持續時間超過2周，或中性粒細胞絕對值 < 1.5×109/L，或血小板計數 < 100×109/L，治療可延遲。如接下來的周期中出現達到日本學者[9]改良的美國國家癌癥協會通用毒性標準2.0（NCI-CTC 2.0）分級中3級的腹瀉、口腔炎或皮炎情況，則將5-FU劑量降低25%。如接下來的周期中出現持續的感覺異常或者感覺異常伴有功能減退超過7 d，則應將奧沙利鉑劑量減少25%。如出現疾病有進展趨勢、不可接受的毒性反應或者患者拒絕進一步治療的情況，則考慮終止治療。
1.3 觀察指標和化療療效評定標準
在每個化療周期開始前，對每例患者進行體能測試、血常規、生化指標以及胸部X線檢查。在化療4個周期后或者病情變化時進行CT檢查評估腫瘤進展情況。化療療效的評估采用實體腫瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）[10]：完全緩解（CR）定義為所有的靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）定義為靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增長未達PD；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和增長≥20%，或出現新病灶。
1.4 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平的測定
在化療前進行靜脈抽血留取血液標本，標本在-4 ℃條件下混勻后按離心力3 000×g離心10 min后分離血清，提取血清。采用酶標儀進行雙抗體夾心ELISA法檢測血清VEGF和IGF-Ⅰ水平，測量方法和操作步驟嚴格按說明書進行。
1.5 隨訪及相關定義
術后采用門診復查方式進行隨訪。隨訪內容包括血常規、肝腎功能，血清CEA、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）等癌性標志物水平，胸部X線平片、全腹部CT或腹部彩超等檢查。隨訪頻率：治療3年內每3個月隨訪1次，3~5年內每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。本組患者的隨訪截止時間為2016年3月31日。疾病進展時間（time to progression，TTP）和總生存時間（overall survival，OS）分別定義為開始治療至疾病進展的時間和開始治療至死亡的時間。
1.6 統計學方法
采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量數據以均數±標準差（x±s）表示，2組間均數比較采用成組t檢驗，多組均數比較采用單因素方差分析（兩兩比較采用LSD法）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存分析單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與患者臨床病理學特征的關系
本組患者化療前的血清VEGF與IGF-Ⅰ水平分別為（464.4±57.4）pg/mL和（33.5±7.3）ng/mL。血清VEGF水平與年齡、性別、其他化療藥物輔助化療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑、血清CEA水平及轉移的器官數量均無關（P > 0.05），而與手術史、Lauren’s分型、治療前腫瘤TNM分期及病理學類型均相關（P < 0.05），既往無手術史者的血清VEGF水平高于有手術史者，彌漫型、腸內型、混合型及不確定型者的血清VEGF水平逐漸升高；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清VEGF水平逐漸升高，高、中及低分化腺癌者的血清VEGF水平逐漸升高。血清IGF-Ⅰ水平與年齡、性別、手術史、Lauren’s分型、其他化療藥物輔助化療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑、腫瘤病理學類型及血清CEA水平均無關（P > 0.05），而與治療前腫瘤TNM分期以及轉移的器官數目均有關（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清IGF-Ⅰ水平逐漸升高，轉移器官數量為1、2及≥3個者的血清IGF-Ⅰ水平逐漸增高，見表 2。
表2
血清VEGF與IGF-Ⅰ水平與患者臨床病理學特征的關系（x±s）
2.2 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與患者化療療效的關系
本組96例患者中有18例患者因化療不良反應或其他原因中途退出FOLFOX化療方案，共78例患者完成該化療方案，其中CR 4例，PR 28例，PD 12例，SD 34例。SD+PD組患者化療前的血清VEGF水平和IGF-Ⅰ水平均高于CR+PR組患者（P < 0.05），見圖 1和圖 2。
圖1
示SD+PD組患者和CR+PR組患者化療前的血清VEGF水平比較??圖 2?示SD+PD組患者和CR+PR組患者化療前的血清IGF-Ⅰ水平比較
2.3 TTP和OS的影響因素分析
本組78例患者獲訪，隨訪時間1.0~47.8個月，中位數為18.7個月，中位TTP為9.4個月，中位OS為16.1個月。
2.3.1 單因素分析
①單因素分析結果表明，TTP與患者的年齡、性別、手術史、其他化療藥物輔助治療、腫瘤部位、最大腫瘤直徑及血清CEA水平均無關（P > 0.05），而與Lauren’s分型、治療前TNM分期、病理學類型、轉移的器官數量、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平以及化療療效均有關（P < 0.05），彌漫型、腸內型、混合型及不確定型患者的中位TTP逐漸縮短，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者的中位TTP逐漸縮短，高、中及低分化腺癌患者的中位TTP逐漸縮短，存在1、2及3個器官轉移患者的中位TTP逐漸縮短；血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位TPP長于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位TTP長于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位TTP長于SD+PD患者（表 3）。②單因素分析結果表明，OS與患者的年齡、性別、手術史、Lauren’s分型、其他化療藥物輔助治療、腫瘤部位、病理學類型、最大腫瘤直徑、血清CEA水平及轉移的器官數量均無關（P > 0.05），而與治療前TNM分期、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平及化療療效均有關（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及Ⅳ期患者的中位OS逐漸縮短，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位OS長于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位OS長于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位OS長于SD+PD患者（表 3）。
表3
TTP和OS影響因素的單因素分析
2.3.2 多因素分析
將表 3中有統計學意義的變量和專業上認為有意義的變量均納入多因素模型。Cox比例風險模型結果顯示：化療療效、轉移的器官數目、血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均為TTP的預測因素，CR+PR患者的TTP情況優于PD+SD患者，存在3個器官轉移患者的TTP情況差于存在1或2個器官轉移患者；血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的TTP情況優于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的TPP情況優于≥464.4 pg/mL患者。此外，血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均為OS的預測因素，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的OS情況優于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的OS情況優于≥464.4 pg/mL患者。見表 4。
表4
TTP與OS影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
臨床上常采用FOLFOX化療方案作為胃癌的有效姑息治療方法[11]。Noh等[12]的研究表明：奧沙利鉑+低劑量甲酰四氫葉酸+5-FU聯合化療方案（改良FOLFOX4方案）可以作為進展期胃癌的一線治療方案，其化療有效率為50.0%，中位TTP為7.7個月，中位OS為11.2個月。Wang等[13]的研究表明：免疫組織化學染色法所示的切除修復交叉互補基因1（ERCC1）的表達情況可能在預測改良FOLFOX4化療方案治療進展期胃癌的臨床結局中具有重要意義。另有研究[14]顯示，GSTM1基因型陽性能很好地預測FOLFOX治療進展期胃癌的TTP。
本研究的目的在于觀察血清VEGF和IGF-Ⅰ水平對于接受FOLFOX化療方案治療的進展期胃癌患者預后的評估價值。VEGF在腫瘤血管生成中起到關鍵作用，且腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲及轉移過程中的重要環節。胃癌患者的血清VEGF水平較高，并與胃癌患者的預后和治療反應相關[15]。以往有研究[16]報道，血清VEGF水平對于胃癌患者的預后評估有意義，進展期胃癌患者的血清VEGF水平高于局限性胃癌患者。Villarejo-Campos等[17]的研究表明：手術前患者的VEGF水平與OS之間存在顯著相關性，且多因素分析結果表明，VGEF水平是OS的影響因素。一項大樣本[18]研究結果也表明，術前VEGF高濃度與短OS之間存在相關性，提示血清VEGF水平對胃癌患者的預后具有預測意義。Yin等[19]關于胃癌的研究顯示，化療后病情緩解患者的血清VEGF水平下降，而化療后病情進展患者的血清VEGF水平則較化療前升高。本組資料結果也表明，SD+PD患者化療前的血清VEGF水平高于CR+PR患者，提示化療前的高水平血清VEGF水平與患者的不佳化療結局相關；此外，Cox比例風險模型結果顯示，血清VEGF水平與TPP和OS均相關，提示血清VEGF水平可作為預后的預測因素。
IGF-Ⅰ是一種調節細胞生長和分化的細胞因子，可與其受體（IGF-IR）特異性結合，在胃癌的發生、發展中具有重要作用[20]。IGF-Ⅰ是多種細胞的有絲分裂原和抗凋亡因子，其通過與IGF-IR結合而發揮調節細胞增殖、分化和凋亡的作用。正常情況下，細胞表面的IGF-Ⅰ對細胞凋亡無明顯影響，但胃癌患者由于細胞內各種癌基因和抑癌基因的突變及相互作用，導致IGF-Ⅰ基因激活，之后表達IGF-Ⅰ基因的腫瘤細胞通過合成和分泌內源性IGF-Ⅰ，刺激腫瘤細胞無限增殖，保護腫瘤細胞避免凋亡，并維持其惡性表型[21]。IGF-Ⅰ能抑制細胞凋亡，PI3K/AKT信號通路被認為是其抑制細胞凋亡的經典途徑[22]。因此，在多類腫瘤組織如肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及前列腺癌組織中IGF-Ⅰ呈異常表達。已有研究[23-25]表明，胃癌組織中IGF-Ⅰ呈高表達，且與組織中胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）的表達呈負相關。筆者評估了血清IGF-Ⅰ水平與接受FOLFOX化療的進展期胃癌患者化療效果及預后的相關性，結果表明，SD+PD患者化療前的IGF-Ⅰ水平高于CR+PR患者，提示化療前的高水平血清IGF-Ⅰ水平與患者的不佳化療結局相關；多因素分析結果表明，IGF-Ⅰ < 33.5 ng/mL患者的TTP和OS均優于IGF-Ⅰ≥33.5 ng/mL患者（P < 0.05），表明血清IGF-Ⅰ水平是TTP和OS的預測因素。
綜上得知，進展期胃癌患者化療前的血清VEGF和IGF-Ⅰ水平與其預后存在相關性，故筆者推測，血清VEGF和IGF-Ⅰ水平可預測接受FOFLOX化療的進展期胃癌患者的臨床結局及預后。但是本研究存在樣本量較小的局限性，仍需大樣本對照試驗進一步證實本組結果。
