引用本文： 陽丹才讓, 宋戈, 張靈強, 游志遠, 任利, 侯立朝, 王海久, 周瀛, 溫浩, 樊海寧. Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白在肝泡型包蟲病患者肝組織中的表達及意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1209-1213. doi: 10.7507/1007-9424.20160310 復制
肝泡型包蟲病（hepatic alveolar echinococcoisis，HAE）是由多房棘球絳蟲的幼蟲寄生于人體肝臟所致的一種罕見的致死性寄生蟲病[1]。HAE呈浸潤性生長，可發生遠處轉移（如肺、腦、骨等），故有“蟲癌”之稱[2]。泡型包蟲病在我國西北地區尤其是青藏高原地區存在廣泛的流行，給該地區人民帶來沉重的經濟負擔[3-5]。
肝纖維化（hepatic fibrosis）是由肝臟細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積與降解失衡所造成的[6]。以膠原異常沉積在細胞外間質為主，膠原的過度沉積導致肝硬變，最終導致肝功能喪失。膠原蛋白是ECM的主要組成部分，肝臟中以Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量較多，占肝膠原蛋白含量的60%以上，與肝纖維化的形成密切相關。Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平在肝組織纖維化形成早期即開始升高，并隨著肝纖維化程度的加重而升高，若及時去除病因，肝纖維化可被逆轉。而HAE病灶周圍有肉芽腫反應：纖維組織增生，嗜酸性粒細胞與淋巴細胞等浸潤，并常有異物巨細胞等，形成泡球蚴結節。吳向末等[7]報道，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白在靠近肝包蟲病灶周圍表達增加，認為HAE所致肝損傷與膠原蛋白的過度沉積有關。HAE所致肝損傷化主要發生在泡球蚴浸潤部位及鄰近組織，以成纖維細胞增多為主[8]。因此，將Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達引入HAE的研究領域，探討其在HAE致肝損傷的分子致病機理中是否發揮重要作用，為臨床早期干預HAE致周圍肝組織病變提供新的治療思路。
1 資料與方法
1.1 標本來源
收集青海大學附屬醫院肝膽胰外科2012年1月至2014年12月行手術治療的HAE患者術后組織標本進行研究，其中HAE病灶邊緣帶肝組織及距病灶邊緣5 cm以外的正常肝組織標本各20例。男8例，女12例；年齡15～55歲，平均年齡35歲。納入標準：①B超、肝臟三期CT及術后病理學檢查均診斷為HAE。②初次接受手術治療。③無遠處臟器轉移。④未合并肝囊性包蟲病及其他原因占位性疾病（寄生蟲、良惡性腫瘤、肝膿腫等）。排除標準：惡性腫瘤、嚴重病毒或細菌感染、自身免疫疾病、獲得性免疫缺陷病及其他慢性疾病。
1.2 主要設備及試劑
石蠟切片機RMZ135（德國Leica Microsystems公司）、干燥箱202-2型（上海市實驗儀器總廠）、組織攤片烤片機BT-330型（湖北博大電子科技公司）、可調微量移液器10～1 000 μL（Eppendorf、德國艾本德公司）；Ⅰ抗為兔抗人CollogenⅠ、Collogen Ⅲ（美國Santa Cruz公司）、Ⅱ抗免疫組化試劑盒SP試劑盒（北京博奧森生物技術有限公司）、DAB顯色試劑盒（福州邁新生物技術開發有限公司）、磷酸鹽緩沖液（PBS）及其他生化試劑（福州貝爾曼生物技術有限公司）。
1.3 檢測指標及方法
1.3.1 肝臟組織病理學檢查及結果判定
所有標本均經10%甲醛固定，石蠟包埋，3 μm厚連續切片，經HE染色及Masson染色后，在顯微鏡下觀察肝組織的病理學改變，是否存在肝纖維化，并對肝纖維化程度進行評估。肝纖維化程度判定標準[9-10]：0級20=1，正常；Ⅰ級21=2，膠原纖維包繞肉芽腫周圍并插入其中；Ⅱ級22=4，匯管區有大量纖維，小葉間僅有少量纖維；Ⅲ級23=8，纖維組織大量延伸至肝小葉間。
1.3.2 肝組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測
采用免疫組化染色方法進行檢測，大致實驗步驟如下：組織切片脫蠟、水化，進行高壓抗原修復；室溫下孵育10 min以消除內源性過氧化物酶的活性；滴加非免疫性動物血清進行抗原封閉；每張切片加1滴Ⅰ抗，室溫下孵育60 min或4 ℃過夜。滴加1滴生物素標記的Ⅱ抗（試劑A），室溫下孵育10 min；PBS沖洗3×3 min，滴加1滴鏈霉菌抗生物素-過氧化物酶溶液（試劑B），室溫下孵育10 min；DAB顯色；鹽酸乙醇分化，蘇木精復染；封片后鏡下觀察。
1.3.3 免疫組化染色結果判定
Motic生物顯微鏡進行觀察，每個切片隨機選取5個視野（×40）并拍攝照片。計算每張切片的顯色指數，進行半定量分析。參照Mattem等[11]的方法判定免疫組化染色結果。統計陽性細胞所占百分比并賦分，0分：未見著色細胞；1分：陽性細胞 < 25%；2分：陽性細胞為25%～50%；3分：陽性細胞 > 50%。同時觀察組織的染色強度并賦分，1分：弱陽性、染色呈淺黃色；2分：陽性、染色呈棕黃色；3分：強陽性、染色呈棕褐色。兩項分值的乘積作為每份組織的染色積分, 分別計算每張切片的平均積分。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0統計分析軟件對數據進行統計處理。等級資料采用秩和檢驗；計量資料間比較運用配對資料t檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 病灶大體觀察結果
泡球蚴感染患者病灶解剖肉眼觀為結節性或巨塊性，呈灰白與淡黃色相間，并向周圍組織浸潤，病灶周圍局部鈣化，與周圍肝組織分界不清，其內可見大小不一的囊泡，呈膠凍樣改變或豆渣樣和液化樣壞死（圖 1）。
圖1
肝泡球蚴根治性切除術后大體標本。1A：HAE病灶大體觀；1B：HAE病灶切面觀?圖 2??示肝組織HE染色結果（HE ×40）。2A：病灶邊緣帶肝組織；2B：正常肝組織?圖 3??肝組織Masson染色結果（Masson ×40）。3A：病灶邊緣帶肝組織；3B：正常肝組織?圖 4??示肝組織中Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果（免疫組化染色×40)。4A：正常肝組織中Ⅰ型膠原蛋白表達；4B：病灶邊緣帶組織中Ⅰ型膠原蛋白表達；4C：正常肝組織中Ⅲ型膠原蛋白表達；4D：病灶邊緣帶組織中Ⅲ型膠原蛋白表達
2.2 病理學檢查結果
2.2.1 HE染色結果
正常肝組織組其結構未見明顯異常，肝小葉結構完整，肝細胞邊界清晰，未見明顯炎癥細胞浸潤。病灶邊緣帶肝組織見病灶周圍纖維結締組織明顯增生，以淋巴細胞、巨噬細胞及漿細胞浸潤為主，殘留少量肝組織結構，可見壞死的肝細胞(圖 2)。
2.2.2 Masson染色結果
病灶邊緣帶肝組織的膠原染色比正常肝組織明顯增多，膠原纖維呈致密的環狀結構，圍繞囊壁周圍廣泛分布。正常肝組織的膠原較稀疏，主要見于匯管區和中央靜脈管壁，量少（圖 3）。病灶邊緣帶肝組織的纖維化程度為Ⅱ級，正常肝組織的纖維化程度為0級，其差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.3 肝組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果
2.3.1 Ⅰ型膠原蛋白表達檢測結果
Ⅰ型膠原蛋白在正常肝組織中呈分散表達，主要定位于匯管區少數肝細胞，且呈弱陽性表達；病灶邊緣帶肝組織Ⅰ型膠原蛋白的表達主要定位于細胞基質，主要分布于囊泡周圍肉芽組織、炎性反應、結締組織增生內的各種細胞以及鄰近的肝細胞，呈強陽性表達（圖 4）。Ⅰ型膠原蛋白在病灶邊緣帶肝組織的顯色指數為7.45±1.85，高于正常肝組織的3.10±1.02，其差異有統計學意義（t=-9.21，P=0.001）。
2.3.2 Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果
Ⅲ型膠原蛋白在正常肝組織組呈散在分布，偶可見表達陽性的肝細胞；病灶邊緣帶肝組織中Ⅲ型膠原蛋白的表達位于囊泡引起的周圍炎性肉芽腫區域內的細胞以及囊泡外圍鄰近肝細胞，主要定位于細胞基質，且大量成簇分布(圖 4)。其陽性表達強度明顯強于正常肝組織，Ⅲ型膠原蛋白在病灶邊緣帶肝組織顯色指數為8.00±1.62，高于正常肝組織的3.5±0.89，其差異有統計學意義（t=-10.88，P=0.001）。
3 討論
HAE多發是青藏高原地區包蟲病發病的特點。HAE主要通過機械性壓迫、毒性反應等造成肝臟損傷。患者早期無特殊癥狀，大多數患者就診時已屬晚期，治療的難度明顯增加。目前大多數學者[12-14]認為，HAE發生發展與機體的免疫狀態密切相關，宿主免疫力低下是HAE進一步浸潤生長并發生轉移的關鍵條件。然而，關于HAE與肝纖維化的關系目前尚未見報道。HAE病灶周圍往往伴有不同程度的纖維組織增生，因此，本研究探索了HAE與Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達的關系。
肝纖維化是肝細胞中膠原蛋白含量增多造成的，反映了肝臟自身修復和瘢痕形成的一個平衡過程[15]。肝纖維化、肝硬變時，肝組織中膠原蛋白含量可增加數倍[16]，主要是以Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白增多沉積導致肝臟內肉芽組織和纖維結締組織形成的病理過程[17-22]。肝臟組織活檢、血清學檢查等是診斷肝纖維化程度的主要方法[23]。肝臟穿刺組織病理學活檢被認為是確定纖維化程度的金標準[24]。Vuitton等[25]研究認為，泡球蚴浸潤部位及鄰近組織肝損傷主要是肝纖維化形成。本研究發現，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的陽性表達主要定位于病灶周圍肉芽腫內的各種細胞。這一結果與Vuitton等研究結果具有一致性。本研究結果顯示，HAE病灶周圍存在肝纖維化，可能與囊液連續刺激周圍肝組織致使肝細胞變性、壞死和纖維化相關，也可能存在宿主產生的主動免疫與HAE免疫逃逸以及炎性反應而導致局部或全身膠原及淀粉樣沉積而造成的纖維化有關[26]。肝臟Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平與肝組織纖維化之間有著密切的關系，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平在肝組織纖維化形成的早期即開始升高，隨著肝組織纖維化的加重，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平也隨之增高，提示Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平能反映肝纖維化的發展趨向。
目前認為，囊型包蟲病周圍纖維板的形成為抗寄生蟲藥物不能被有效運送到病灶部位的原因之一。因此，阻斷或延緩膠原蛋白在病灶周圍組織的沉積，可能對HAE的藥物研究具有重要意義。隨著肝泡球蚴囊泡向病灶周圍組織浸潤機理研究的不斷深入，下一步將進行肝泡球蚴致病灶周圍組織膠原蛋白沉積的基因水平的研究，以進一步闡明宿主和肝臟的相互作用機理，為HAE的臨床治療提供理論依據。
綜上所述，Ⅰ型和Ⅲ膠原蛋白在HAE病灶周圍肝組織中含量增高，進一步印證病灶組織周圍存在肝纖維化，對泡球蚴致肝損傷提供了一個新的治療方向。HAE所致肝損傷與其他因子是否有關，還需進一步探討。
肝泡型包蟲病（hepatic alveolar echinococcoisis，HAE）是由多房棘球絳蟲的幼蟲寄生于人體肝臟所致的一種罕見的致死性寄生蟲病[1]。HAE呈浸潤性生長，可發生遠處轉移（如肺、腦、骨等），故有“蟲癌”之稱[2]。泡型包蟲病在我國西北地區尤其是青藏高原地區存在廣泛的流行，給該地區人民帶來沉重的經濟負擔[3-5]。
肝纖維化（hepatic fibrosis）是由肝臟細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積與降解失衡所造成的[6]。以膠原異常沉積在細胞外間質為主，膠原的過度沉積導致肝硬變，最終導致肝功能喪失。膠原蛋白是ECM的主要組成部分，肝臟中以Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量較多，占肝膠原蛋白含量的60%以上，與肝纖維化的形成密切相關。Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平在肝組織纖維化形成早期即開始升高，并隨著肝纖維化程度的加重而升高，若及時去除病因，肝纖維化可被逆轉。而HAE病灶周圍有肉芽腫反應：纖維組織增生，嗜酸性粒細胞與淋巴細胞等浸潤，并常有異物巨細胞等，形成泡球蚴結節。吳向末等[7]報道，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白在靠近肝包蟲病灶周圍表達增加，認為HAE所致肝損傷與膠原蛋白的過度沉積有關。HAE所致肝損傷化主要發生在泡球蚴浸潤部位及鄰近組織，以成纖維細胞增多為主[8]。因此，將Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達引入HAE的研究領域，探討其在HAE致肝損傷的分子致病機理中是否發揮重要作用，為臨床早期干預HAE致周圍肝組織病變提供新的治療思路。
1 資料與方法
1.1 標本來源
收集青海大學附屬醫院肝膽胰外科2012年1月至2014年12月行手術治療的HAE患者術后組織標本進行研究，其中HAE病灶邊緣帶肝組織及距病灶邊緣5 cm以外的正常肝組織標本各20例。男8例，女12例；年齡15～55歲，平均年齡35歲。納入標準：①B超、肝臟三期CT及術后病理學檢查均診斷為HAE。②初次接受手術治療。③無遠處臟器轉移。④未合并肝囊性包蟲病及其他原因占位性疾病（寄生蟲、良惡性腫瘤、肝膿腫等）。排除標準：惡性腫瘤、嚴重病毒或細菌感染、自身免疫疾病、獲得性免疫缺陷病及其他慢性疾病。
1.2 主要設備及試劑
石蠟切片機RMZ135（德國Leica Microsystems公司）、干燥箱202-2型（上海市實驗儀器總廠）、組織攤片烤片機BT-330型（湖北博大電子科技公司）、可調微量移液器10～1 000 μL（Eppendorf、德國艾本德公司）；Ⅰ抗為兔抗人CollogenⅠ、Collogen Ⅲ（美國Santa Cruz公司）、Ⅱ抗免疫組化試劑盒SP試劑盒（北京博奧森生物技術有限公司）、DAB顯色試劑盒（福州邁新生物技術開發有限公司）、磷酸鹽緩沖液（PBS）及其他生化試劑（福州貝爾曼生物技術有限公司）。
1.3 檢測指標及方法
1.3.1 肝臟組織病理學檢查及結果判定
所有標本均經10%甲醛固定，石蠟包埋，3 μm厚連續切片，經HE染色及Masson染色后，在顯微鏡下觀察肝組織的病理學改變，是否存在肝纖維化，并對肝纖維化程度進行評估。肝纖維化程度判定標準[9-10]：0級20=1，正常；Ⅰ級21=2，膠原纖維包繞肉芽腫周圍并插入其中；Ⅱ級22=4，匯管區有大量纖維，小葉間僅有少量纖維；Ⅲ級23=8，纖維組織大量延伸至肝小葉間。
1.3.2 肝組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測
采用免疫組化染色方法進行檢測，大致實驗步驟如下：組織切片脫蠟、水化，進行高壓抗原修復；室溫下孵育10 min以消除內源性過氧化物酶的活性；滴加非免疫性動物血清進行抗原封閉；每張切片加1滴Ⅰ抗，室溫下孵育60 min或4 ℃過夜。滴加1滴生物素標記的Ⅱ抗（試劑A），室溫下孵育10 min；PBS沖洗3×3 min，滴加1滴鏈霉菌抗生物素-過氧化物酶溶液（試劑B），室溫下孵育10 min；DAB顯色；鹽酸乙醇分化，蘇木精復染；封片后鏡下觀察。
1.3.3 免疫組化染色結果判定
Motic生物顯微鏡進行觀察，每個切片隨機選取5個視野（×40）并拍攝照片。計算每張切片的顯色指數，進行半定量分析。參照Mattem等[11]的方法判定免疫組化染色結果。統計陽性細胞所占百分比并賦分，0分：未見著色細胞；1分：陽性細胞 < 25%；2分：陽性細胞為25%～50%；3分：陽性細胞 > 50%。同時觀察組織的染色強度并賦分，1分：弱陽性、染色呈淺黃色；2分：陽性、染色呈棕黃色；3分：強陽性、染色呈棕褐色。兩項分值的乘積作為每份組織的染色積分, 分別計算每張切片的平均積分。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0統計分析軟件對數據進行統計處理。等級資料采用秩和檢驗；計量資料間比較運用配對資料t檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 病灶大體觀察結果
泡球蚴感染患者病灶解剖肉眼觀為結節性或巨塊性，呈灰白與淡黃色相間，并向周圍組織浸潤，病灶周圍局部鈣化，與周圍肝組織分界不清，其內可見大小不一的囊泡，呈膠凍樣改變或豆渣樣和液化樣壞死（圖 1）。
圖1
肝泡球蚴根治性切除術后大體標本。1A：HAE病灶大體觀；1B：HAE病灶切面觀?圖 2??示肝組織HE染色結果（HE ×40）。2A：病灶邊緣帶肝組織；2B：正常肝組織?圖 3??肝組織Masson染色結果（Masson ×40）。3A：病灶邊緣帶肝組織；3B：正常肝組織?圖 4??示肝組織中Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果（免疫組化染色×40)。4A：正常肝組織中Ⅰ型膠原蛋白表達；4B：病灶邊緣帶組織中Ⅰ型膠原蛋白表達；4C：正常肝組織中Ⅲ型膠原蛋白表達；4D：病灶邊緣帶組織中Ⅲ型膠原蛋白表達
2.2 病理學檢查結果
2.2.1 HE染色結果
正常肝組織組其結構未見明顯異常，肝小葉結構完整，肝細胞邊界清晰，未見明顯炎癥細胞浸潤。病灶邊緣帶肝組織見病灶周圍纖維結締組織明顯增生，以淋巴細胞、巨噬細胞及漿細胞浸潤為主，殘留少量肝組織結構，可見壞死的肝細胞(圖 2)。
2.2.2 Masson染色結果
病灶邊緣帶肝組織的膠原染色比正常肝組織明顯增多，膠原纖維呈致密的環狀結構，圍繞囊壁周圍廣泛分布。正常肝組織的膠原較稀疏，主要見于匯管區和中央靜脈管壁，量少（圖 3）。病灶邊緣帶肝組織的纖維化程度為Ⅱ級，正常肝組織的纖維化程度為0級，其差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.3 肝組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果
2.3.1 Ⅰ型膠原蛋白表達檢測結果
Ⅰ型膠原蛋白在正常肝組織中呈分散表達，主要定位于匯管區少數肝細胞，且呈弱陽性表達；病灶邊緣帶肝組織Ⅰ型膠原蛋白的表達主要定位于細胞基質，主要分布于囊泡周圍肉芽組織、炎性反應、結締組織增生內的各種細胞以及鄰近的肝細胞，呈強陽性表達（圖 4）。Ⅰ型膠原蛋白在病灶邊緣帶肝組織的顯色指數為7.45±1.85，高于正常肝組織的3.10±1.02，其差異有統計學意義（t=-9.21，P=0.001）。
2.3.2 Ⅲ型膠原蛋白表達檢測結果
Ⅲ型膠原蛋白在正常肝組織組呈散在分布，偶可見表達陽性的肝細胞；病灶邊緣帶肝組織中Ⅲ型膠原蛋白的表達位于囊泡引起的周圍炎性肉芽腫區域內的細胞以及囊泡外圍鄰近肝細胞，主要定位于細胞基質，且大量成簇分布(圖 4)。其陽性表達強度明顯強于正常肝組織，Ⅲ型膠原蛋白在病灶邊緣帶肝組織顯色指數為8.00±1.62，高于正常肝組織的3.5±0.89，其差異有統計學意義（t=-10.88，P=0.001）。
3 討論
HAE多發是青藏高原地區包蟲病發病的特點。HAE主要通過機械性壓迫、毒性反應等造成肝臟損傷。患者早期無特殊癥狀，大多數患者就診時已屬晚期，治療的難度明顯增加。目前大多數學者[12-14]認為，HAE發生發展與機體的免疫狀態密切相關，宿主免疫力低下是HAE進一步浸潤生長并發生轉移的關鍵條件。然而，關于HAE與肝纖維化的關系目前尚未見報道。HAE病灶周圍往往伴有不同程度的纖維組織增生，因此，本研究探索了HAE與Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達的關系。
肝纖維化是肝細胞中膠原蛋白含量增多造成的，反映了肝臟自身修復和瘢痕形成的一個平衡過程[15]。肝纖維化、肝硬變時，肝組織中膠原蛋白含量可增加數倍[16]，主要是以Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白增多沉積導致肝臟內肉芽組織和纖維結締組織形成的病理過程[17-22]。肝臟組織活檢、血清學檢查等是診斷肝纖維化程度的主要方法[23]。肝臟穿刺組織病理學活檢被認為是確定纖維化程度的金標準[24]。Vuitton等[25]研究認為，泡球蚴浸潤部位及鄰近組織肝損傷主要是肝纖維化形成。本研究發現，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的陽性表達主要定位于病灶周圍肉芽腫內的各種細胞。這一結果與Vuitton等研究結果具有一致性。本研究結果顯示，HAE病灶周圍存在肝纖維化，可能與囊液連續刺激周圍肝組織致使肝細胞變性、壞死和纖維化相關，也可能存在宿主產生的主動免疫與HAE免疫逃逸以及炎性反應而導致局部或全身膠原及淀粉樣沉積而造成的纖維化有關[26]。肝臟Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平與肝組織纖維化之間有著密切的關系，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平在肝組織纖維化形成的早期即開始升高，隨著肝組織纖維化的加重，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平也隨之增高，提示Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達水平能反映肝纖維化的發展趨向。
目前認為，囊型包蟲病周圍纖維板的形成為抗寄生蟲藥物不能被有效運送到病灶部位的原因之一。因此，阻斷或延緩膠原蛋白在病灶周圍組織的沉積，可能對HAE的藥物研究具有重要意義。隨著肝泡球蚴囊泡向病灶周圍組織浸潤機理研究的不斷深入，下一步將進行肝泡球蚴致病灶周圍組織膠原蛋白沉積的基因水平的研究，以進一步闡明宿主和肝臟的相互作用機理，為HAE的臨床治療提供理論依據。
綜上所述，Ⅰ型和Ⅲ膠原蛋白在HAE病灶周圍肝組織中含量增高，進一步印證病灶組織周圍存在肝纖維化，對泡球蚴致肝損傷提供了一個新的治療方向。HAE所致肝損傷與其他因子是否有關，還需進一步探討。
