引用本文： 曹少博, 胡亞. 甲狀旁腺切除術后血鈣正常性高甲狀旁腺激素血癥的臨床研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(9): 1146-1150. doi: 10.7507/1007-9424.20160293 復制
原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）在我國較少見，是由甲狀旁腺異常分泌過多的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），引起骨代謝紊亂的一種全身性疾病，主要表現為骨質疏松、骨痛、骨變形、高尿鈣、泌尿系結石、腎功能不全等[1]。大部分PHPT患者在成功切除病變的甲狀旁腺后，血鈣及血清PTH濃度均能恢復正常，但也有部分患者術后血鈣濃度恢復正常，而血清PTH濃度仍高于正常水平，即血鈣正常性高甲狀旁腺激素血癥（normocalcemic parathormone elevation，NPE）。出現這一現象的原因及其臨床意義目前在學術界還沒有統一定論，術后NPE是否預示著手術失敗或PHPT復發等問題一直困擾著國內外臨床醫生。筆者根據國內外學者對PHPT患者行甲狀旁腺切除術后的長期隨訪結果，就術后NPE的相關發病機理、預測因素及臨床意義進行綜述，從而提出合理的術后監控方案及針對性的預測和預防措施。
1 甲狀旁腺切除術后NPE的流行病學特征
由于PTH在血液中的半衰期僅為幾分鐘，因此在切除病變的甲狀旁腺組織后，血清中的PTH濃度會迅速下降，血鈣濃度也隨之下降。一般認為，在甲狀旁腺切除術后6個月內發現高鈣血癥以及高PTH血癥預示著手術失敗；在術后6個月內血鈣正常，而超過6個月后出現高鈣血癥提示甲狀旁腺功能亢進復發[2]。
已有的研究[3-22]結果表明：有12%～45%的PHPT患者在切除病變甲狀旁腺后會出現NPE。Mizrachi等[3]對76例單發甲狀旁腺病變的PHPT患者進行隨訪后發現，術后1個月時NPE的發生率為25%，術后12個月時NPE的發生率為21%，術后18個月時NPE的發生率為17%。他們認為，隨著術后時間的延長，NPE的發生率會逐漸降低。同樣，Nordenstr?m等[4]對99例行甲狀旁腺切除術的PHPT患者進行了長達5年的隨訪后發現，在術后第8周時有28%的患者發生NPE，術后1年時NPE的發生率為19%，術后5年時NPE的發生率降為16%。他們還發現，在術后８周時PTH正常的患者中有７例（9.9%）在術后5年時發生NPE，術后8周時發生NPE的患者中有13例（46.4%）在術后5年時PTH濃度恢復正常。該研究[4]表明：術后NPE可以發生在不同的時間段，術后早期發生NPE的患者隨著時間的推移，血清PTH濃度可能下降至正常，術后早期血清PTH濃度正常的患者也可能逐步發生NPE。這一結論在其他的研究[5-6, 12]中也同樣被證實。在中國人群中，黃朔等[7]對97例行甲狀旁腺切除的PHPT患者術后進行隨訪，發現術后6個月時有30.9%的患者發生NPE。
2 NPE可能的發生機理
目前關于術后NPE發生的具體機理在學術界并未達成一致意見，可以歸納為如下幾點：骨疾病以及骨饑餓狀態、腎組織對PTH的抵抗作用和維生素D缺乏。
2.1 骨疾病以及骨饑餓狀態導致過多的PTH分泌
Westerdahl等[8]研究發現，術后NPE的患者術前骨密度含量較正常組低，術前血清堿性磷酸酶水平較正常組高，提示這些患者存在不同程度的骨饑餓狀況。此外術后NPE患者骨鈣素和Ⅰ型膠原前肽（propeptide of typeⅠprocollagen，PICP）濃度明顯偏高，提示術后NPE組患者存在明顯的骨轉換和新骨形成，機體需消耗大量鈣離子，這解釋了為何機體需要增加PTH的分泌來維持細胞外鈣離子的濃度。Mittendorf等[9]的一項回顧性研究表明，術前有47%的PHPT患者有骨骼肌肉相關癥狀，如：骨痛、骨質疏松癥、骨量減少、病理性骨折、肌無力、溶骨性損壞等，且多因素分析結果表明，骨骼肌肉癥狀及黑人是術后發生NPE的相關影響因素。他們認為，伴有骨骼肌肉相關癥狀的患者在術后其骨礦化更為顯著，皮質骨再礦化可能會導致PTH分泌代償性增加，以維持正常的細胞外鈣離子濃度。
2.2 腎組織對PTH的抵抗作用是術后血清PTH增高的一個重要原因
PTH對靶器官組織或細胞的作用受阻或敏感性降低均可導致PTH抵抗。PTH可刺激腎皮質腺苷酸環化酶的合成，引起血漿中環磷酸腺苷（adenosine 3′ : 5′-cyclic monophosphate，cAMP）濃度迅速上升，尿中cAMP排泄量也會隨之增加。因此，尿cAMP濃度可作為評價腎組織對PTH抵抗的一個指標[23]。Yamashita等[10]證實，尿cAMP濃度越高，腎組織對PTH的抵抗作用越強；術后發生NPE的患者其術前血清25羥-維生素D濃度較低，尿cAMP濃度較高，這說明NPE組患者術前腎組織對PTH有潛在的抵抗作用，同時這種腎組織對PTH的抵抗作用在維生素D缺乏的患者中表現得更為突出。Nordenstr?m等[24]分別對NPE組患者及正常組患者靜脈輸注PTH，并檢測輸注PTH前及輸注PTH 6 h時2組患者的血鈣、血磷、1, 25-二羥維生素D、尿鈣、尿磷和尿cAMP水平。結果發現：NPE組患者在輸注PTH后其血鈣增高幅度較正常組明顯偏低，且NPE組患者的血磷在輸注PTH后未見明顯降低，他們認為這一現象是由NPE患者腎組織對PTH的敏感性降低所導致的。當切除病變的甲狀旁腺組織后，血清PTH濃度即刻顯著下降，機體為適應腎組織對PTH的低敏感性，遺留的甲狀旁腺在術后一段時間內代償性分泌更多的PTH以調節鈣磷代謝平衡。
2.3 維生素D缺乏
25羥-維生素D是1, 25-二羥維生素D的前體，血清25羥-維生素D濃度偏低會導致血1, 25-二羥維生素D濃度降低以及鈣的吸收減少，血鈣濃度降低進一步引起PTH分泌增加，這是導致術后PHPT復發的重要機理之一[25]。Wang等[11]回顧性分析了1999～2003年期間750例成功接受甲狀旁腺切除術的PHPT患者的臨床資料，結果發現：NPE組患者術后維生素D及血鈣水平均較正常組低。Bergenfelz等[12]研究發現：甲狀旁腺切除術后8周時NPE組患者的維生素D水平較正常組低；甲狀旁腺切除1年后，其維生素D水平仍低于正常組患者。因此，維生素D缺乏可能是術后NPE發生的一個重要原因。
3 預測因素
國際上很多學者對甲狀旁腺切除術后NPE發生的預測因素進行了研究，以期能提前預測這一現象的發生，采取相應的預防措施。大部分研究者[4, 6, 8, 13-14]認為，術前高血清PTH濃度、較嚴重的甲狀旁腺病變及高齡為術后NPE發生的風險因素。Beyer等[13]前瞻性分析了84例行甲狀旁腺切除的PHPT患者的臨床資料，發現術前高PTH水平（P=0.009）、高齡（P=0.02）以及甲狀旁腺病變較嚴重（P=0.008）為術后NPE發生的風險因素。此外，部分學者[9, 11]報道稱術前嚴重的骨疾病、血清低25羥-維生素D水平、高堿性磷酸酶水平及高PICP水平均與術后NPE有密切關系。這些發現同樣提示，患者術后發生NPE可能與維生素D缺乏、骨饑餓等因素有關。但有一些研究[4, 8, 10, 13-14]表明：術前的血鈣濃度、1, 25-二羥維生素D濃度及性別與術后NPE發生的關系均無統計學意義。由于各項研究的入組條件、手術及圍手術期治療策略存在很大差異，因此，目前對術后NPE預測因素的研究仍存在爭議，需要更多循證醫學證據的支持。
4 臨床意義
4.1 術后NPE與手術失敗的關系
Yen等[15]研究發現：在術后1周、3個月及6個月內發生NPE的患者中，分別有13.7%、14.3%及14%的患者最終確定為手術失敗，在術后1周、3個月及6個月內未發生NPE的患者中，分別有97.1%、97.3%及96.5%的患者最終確定為手術成功。即以術后1周、3個月及6個月時未發生NPE為標準評估手術成功的陽性預測值分別為97.1%、97.3%及96.5%，其陰性預測值分別為13.7%、14.3%及14%。這說明，術后1周、3個月及6個月內發生NPE的患者中只有少數最終確定為手術失敗，未發生NPE的患者中絕大多數得到了根治性手術治療。即術后未發生NPE可很好地評價為手術成功，術后發生NPE不能預示為手術失敗。一些其他研究[9-10, 16]結果表明，術后NPE可能是機體對維生素D缺乏、腎組織對PTH的抵抗作用、骨再礦化等因素的一種可逆性反應，不能預示手術失敗。
4.2 術后NPE與PHPT復發的關系
筆者經檢索，在PubMed、EMBASE、萬方數據庫及中國知網上共檢索到15篇關于術后NPE患者PHPT復發的研究論文（表 1），檢索時間為數據庫建立至2016年1月。筆者對這些研究進一步分析后發現：在隨訪時間不超過18個月的研究[3, 5, 7-9, 13-14, 16-17]中，Ning等[14]的大樣本研究結果表明，術后NPE是PHPT復發的危險因素（P < 0.05）；而其他樣本量較小的研究[3, 7-9, 13, 16-17]結果表明，術后NPE組及正常組均無復發，術后NPE不能預示PHPT復發。出現這一差異的原因可能與樣本量大小有關。在隨訪時間超過18個月的研究[4, 6, 18, 22]中，研究者對術后NPE與PHPT復發的關系同樣存在異議。Goldfarb等[18]對96例PHPT患者進行了長達10年的隨訪，結果表明，NPE組的PHPT復發率與正常組比較差異無統計學意義（P=0.09），Lang等[22]也得到了相同的結論；而Solorzano等[6]認為，甲狀旁腺切除術后的總體PHPT復發率較低，為1.6%（8/505），在少數患者中術后NPE預示著復發可能〔4.8%（8/168）〕，術后NPE組的復發風險高于術后正常組（P < 0.01）。一些其他學者[4, 26-27]也同樣認為，NPE組患者的PHPT復發風險高于正常組。綜合分析所有研究筆者發現：隨訪時間不超過18個月的研究中NPE組的復發率較隨訪時間超過18個月的研究低（6/291比15/285），這可能與隨訪時間偏短及部分患者尚未發生PHPT復發的相關臨床證據有關；比較所有研究中NPE組及正常組術后復發的比例，筆者發現前者的復發比例高于后者（24/699比11/2 345），但由于各研究之間人種、年齡、干預措施、樣本量、隨訪時間等存在差異，尚不足以完全闡明術后NPE與PHPT復發的關系，因此對甲狀旁腺切除術后NPE患者實施大樣本、多中心臨床隨機對照試驗以及長期隨訪十分有必要。此外，Wang等[11]研究發現，NPE組中血鈣濃度大于9.6 mg/dL的患者的復發風險更高，因此我們對這一類患者更應提高警惕。
表1
PHPT術后NPE組及正常組的復發比例
4.3 術后NPE與心血管疾病發生風險的關系
PHPT患者常伴發左心室肥厚、高血壓等心血管疾病，其因心血管疾病過早死亡的風險較高，但其死亡風險在接受手術治療后減低[27-32]。Symons等[33]研究發現，PHPT患者的左心室肥厚主要與血清PTH濃度增高有關，而非高鈣血癥。成功切除病變甲狀旁腺后，左心室肥厚在PTH及血鈣恢復正常的患者中是可逆性改變，而在術后NPE患者中是不可逆性改變，這可能是導致術后NPE患者因心血管疾病死亡風險較術后PTH濃度正常患者因心血管疾病死亡風險高的原因[30, 33]。Vestergaard等[34]比較了NPE組及PTH濃度正常組在接受甲狀旁腺切除術后1年發生高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗塞等心血管疾病的風險后發現，前者發生心血管疾病的風險較高（P=0.005），其他研究者[35-36]也同意這一觀點。
5 NPE的預防
盡管對于術后NPE的發生機理及臨床意義并未達成一致意見，但仍有一些學者[13, 37]認為可以采取措施降低其發生率。在Beyer等[13]的前瞻性研究中，甲狀旁腺切除術后患者常規補充維生素D后，NPE的發生率由37%降低至12%，他們認為術后NPE的發生可能與患者維生素D缺乏有關，術后補充維生素D可降低NPE的發生率。Carty等[37]同樣認為，從術后當天起開始服用維生素D以及鈣劑的患者術后發生NPE的風險降低（P=0.000 5）。甲狀旁腺切除術后所有患者均應保證充足的鈣和維生素D攝入，術后NPE患者更應該接受是否存在膳食補充不足的評估和隨訪[38]。醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）[39]對１歲以上人群的鈣推薦攝入量為700～1 300 mg/d，對1～70歲人群的維生素D推薦攝入量為600 IU/d，對70歲以上人群的維生素D推薦攝入量為800 IU/d。術后NPE患者應根據血鈣、維生素D、肌酐、24 h尿鈣等生化指標予以適當調整。
6 小結
目前，國際上暫無關于甲狀旁腺切除術后NPE的大樣本臨床隨機對照試驗，多中心臨床研究也較為少見。此外，大部分臨床研究的隨訪時間較短，失訪率偏高，故限制了臨床醫生了解術后NPE患者臨床癥狀及生化指標的轉歸情況。同時，尚缺乏高質量循證醫學證據及指南指導甲狀旁腺切除術后NPE患者的臨床診療，因此我們對甲狀旁腺切除術后NPE患者的研究仍任重而道遠。
原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）在我國較少見，是由甲狀旁腺異常分泌過多的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），引起骨代謝紊亂的一種全身性疾病，主要表現為骨質疏松、骨痛、骨變形、高尿鈣、泌尿系結石、腎功能不全等[1]。大部分PHPT患者在成功切除病變的甲狀旁腺后，血鈣及血清PTH濃度均能恢復正常，但也有部分患者術后血鈣濃度恢復正常，而血清PTH濃度仍高于正常水平，即血鈣正常性高甲狀旁腺激素血癥（normocalcemic parathormone elevation，NPE）。出現這一現象的原因及其臨床意義目前在學術界還沒有統一定論，術后NPE是否預示著手術失敗或PHPT復發等問題一直困擾著國內外臨床醫生。筆者根據國內外學者對PHPT患者行甲狀旁腺切除術后的長期隨訪結果，就術后NPE的相關發病機理、預測因素及臨床意義進行綜述，從而提出合理的術后監控方案及針對性的預測和預防措施。
1 甲狀旁腺切除術后NPE的流行病學特征
由于PTH在血液中的半衰期僅為幾分鐘，因此在切除病變的甲狀旁腺組織后，血清中的PTH濃度會迅速下降，血鈣濃度也隨之下降。一般認為，在甲狀旁腺切除術后6個月內發現高鈣血癥以及高PTH血癥預示著手術失敗；在術后6個月內血鈣正常，而超過6個月后出現高鈣血癥提示甲狀旁腺功能亢進復發[2]。
已有的研究[3-22]結果表明：有12%～45%的PHPT患者在切除病變甲狀旁腺后會出現NPE。Mizrachi等[3]對76例單發甲狀旁腺病變的PHPT患者進行隨訪后發現，術后1個月時NPE的發生率為25%，術后12個月時NPE的發生率為21%，術后18個月時NPE的發生率為17%。他們認為，隨著術后時間的延長，NPE的發生率會逐漸降低。同樣，Nordenstr?m等[4]對99例行甲狀旁腺切除術的PHPT患者進行了長達5年的隨訪后發現，在術后第8周時有28%的患者發生NPE，術后1年時NPE的發生率為19%，術后5年時NPE的發生率降為16%。他們還發現，在術后８周時PTH正常的患者中有７例（9.9%）在術后5年時發生NPE，術后8周時發生NPE的患者中有13例（46.4%）在術后5年時PTH濃度恢復正常。該研究[4]表明：術后NPE可以發生在不同的時間段，術后早期發生NPE的患者隨著時間的推移，血清PTH濃度可能下降至正常，術后早期血清PTH濃度正常的患者也可能逐步發生NPE。這一結論在其他的研究[5-6, 12]中也同樣被證實。在中國人群中，黃朔等[7]對97例行甲狀旁腺切除的PHPT患者術后進行隨訪，發現術后6個月時有30.9%的患者發生NPE。
2 NPE可能的發生機理
目前關于術后NPE發生的具體機理在學術界并未達成一致意見，可以歸納為如下幾點：骨疾病以及骨饑餓狀態、腎組織對PTH的抵抗作用和維生素D缺乏。
2.1 骨疾病以及骨饑餓狀態導致過多的PTH分泌
Westerdahl等[8]研究發現，術后NPE的患者術前骨密度含量較正常組低，術前血清堿性磷酸酶水平較正常組高，提示這些患者存在不同程度的骨饑餓狀況。此外術后NPE患者骨鈣素和Ⅰ型膠原前肽（propeptide of typeⅠprocollagen，PICP）濃度明顯偏高，提示術后NPE組患者存在明顯的骨轉換和新骨形成，機體需消耗大量鈣離子，這解釋了為何機體需要增加PTH的分泌來維持細胞外鈣離子的濃度。Mittendorf等[9]的一項回顧性研究表明，術前有47%的PHPT患者有骨骼肌肉相關癥狀，如：骨痛、骨質疏松癥、骨量減少、病理性骨折、肌無力、溶骨性損壞等，且多因素分析結果表明，骨骼肌肉癥狀及黑人是術后發生NPE的相關影響因素。他們認為，伴有骨骼肌肉相關癥狀的患者在術后其骨礦化更為顯著，皮質骨再礦化可能會導致PTH分泌代償性增加，以維持正常的細胞外鈣離子濃度。
2.2 腎組織對PTH的抵抗作用是術后血清PTH增高的一個重要原因
PTH對靶器官組織或細胞的作用受阻或敏感性降低均可導致PTH抵抗。PTH可刺激腎皮質腺苷酸環化酶的合成，引起血漿中環磷酸腺苷（adenosine 3′ : 5′-cyclic monophosphate，cAMP）濃度迅速上升，尿中cAMP排泄量也會隨之增加。因此，尿cAMP濃度可作為評價腎組織對PTH抵抗的一個指標[23]。Yamashita等[10]證實，尿cAMP濃度越高，腎組織對PTH的抵抗作用越強；術后發生NPE的患者其術前血清25羥-維生素D濃度較低，尿cAMP濃度較高，這說明NPE組患者術前腎組織對PTH有潛在的抵抗作用，同時這種腎組織對PTH的抵抗作用在維生素D缺乏的患者中表現得更為突出。Nordenstr?m等[24]分別對NPE組患者及正常組患者靜脈輸注PTH，并檢測輸注PTH前及輸注PTH 6 h時2組患者的血鈣、血磷、1, 25-二羥維生素D、尿鈣、尿磷和尿cAMP水平。結果發現：NPE組患者在輸注PTH后其血鈣增高幅度較正常組明顯偏低，且NPE組患者的血磷在輸注PTH后未見明顯降低，他們認為這一現象是由NPE患者腎組織對PTH的敏感性降低所導致的。當切除病變的甲狀旁腺組織后，血清PTH濃度即刻顯著下降，機體為適應腎組織對PTH的低敏感性，遺留的甲狀旁腺在術后一段時間內代償性分泌更多的PTH以調節鈣磷代謝平衡。
2.3 維生素D缺乏
25羥-維生素D是1, 25-二羥維生素D的前體，血清25羥-維生素D濃度偏低會導致血1, 25-二羥維生素D濃度降低以及鈣的吸收減少，血鈣濃度降低進一步引起PTH分泌增加，這是導致術后PHPT復發的重要機理之一[25]。Wang等[11]回顧性分析了1999～2003年期間750例成功接受甲狀旁腺切除術的PHPT患者的臨床資料，結果發現：NPE組患者術后維生素D及血鈣水平均較正常組低。Bergenfelz等[12]研究發現：甲狀旁腺切除術后8周時NPE組患者的維生素D水平較正常組低；甲狀旁腺切除1年后，其維生素D水平仍低于正常組患者。因此，維生素D缺乏可能是術后NPE發生的一個重要原因。
3 預測因素
國際上很多學者對甲狀旁腺切除術后NPE發生的預測因素進行了研究，以期能提前預測這一現象的發生，采取相應的預防措施。大部分研究者[4, 6, 8, 13-14]認為，術前高血清PTH濃度、較嚴重的甲狀旁腺病變及高齡為術后NPE發生的風險因素。Beyer等[13]前瞻性分析了84例行甲狀旁腺切除的PHPT患者的臨床資料，發現術前高PTH水平（P=0.009）、高齡（P=0.02）以及甲狀旁腺病變較嚴重（P=0.008）為術后NPE發生的風險因素。此外，部分學者[9, 11]報道稱術前嚴重的骨疾病、血清低25羥-維生素D水平、高堿性磷酸酶水平及高PICP水平均與術后NPE有密切關系。這些發現同樣提示，患者術后發生NPE可能與維生素D缺乏、骨饑餓等因素有關。但有一些研究[4, 8, 10, 13-14]表明：術前的血鈣濃度、1, 25-二羥維生素D濃度及性別與術后NPE發生的關系均無統計學意義。由于各項研究的入組條件、手術及圍手術期治療策略存在很大差異，因此，目前對術后NPE預測因素的研究仍存在爭議，需要更多循證醫學證據的支持。
4 臨床意義
4.1 術后NPE與手術失敗的關系
Yen等[15]研究發現：在術后1周、3個月及6個月內發生NPE的患者中，分別有13.7%、14.3%及14%的患者最終確定為手術失敗，在術后1周、3個月及6個月內未發生NPE的患者中，分別有97.1%、97.3%及96.5%的患者最終確定為手術成功。即以術后1周、3個月及6個月時未發生NPE為標準評估手術成功的陽性預測值分別為97.1%、97.3%及96.5%，其陰性預測值分別為13.7%、14.3%及14%。這說明，術后1周、3個月及6個月內發生NPE的患者中只有少數最終確定為手術失敗，未發生NPE的患者中絕大多數得到了根治性手術治療。即術后未發生NPE可很好地評價為手術成功，術后發生NPE不能預示為手術失敗。一些其他研究[9-10, 16]結果表明，術后NPE可能是機體對維生素D缺乏、腎組織對PTH的抵抗作用、骨再礦化等因素的一種可逆性反應，不能預示手術失敗。
4.2 術后NPE與PHPT復發的關系
筆者經檢索，在PubMed、EMBASE、萬方數據庫及中國知網上共檢索到15篇關于術后NPE患者PHPT復發的研究論文（表 1），檢索時間為數據庫建立至2016年1月。筆者對這些研究進一步分析后發現：在隨訪時間不超過18個月的研究[3, 5, 7-9, 13-14, 16-17]中，Ning等[14]的大樣本研究結果表明，術后NPE是PHPT復發的危險因素（P < 0.05）；而其他樣本量較小的研究[3, 7-9, 13, 16-17]結果表明，術后NPE組及正常組均無復發，術后NPE不能預示PHPT復發。出現這一差異的原因可能與樣本量大小有關。在隨訪時間超過18個月的研究[4, 6, 18, 22]中，研究者對術后NPE與PHPT復發的關系同樣存在異議。Goldfarb等[18]對96例PHPT患者進行了長達10年的隨訪，結果表明，NPE組的PHPT復發率與正常組比較差異無統計學意義（P=0.09），Lang等[22]也得到了相同的結論；而Solorzano等[6]認為，甲狀旁腺切除術后的總體PHPT復發率較低，為1.6%（8/505），在少數患者中術后NPE預示著復發可能〔4.8%（8/168）〕，術后NPE組的復發風險高于術后正常組（P < 0.01）。一些其他學者[4, 26-27]也同樣認為，NPE組患者的PHPT復發風險高于正常組。綜合分析所有研究筆者發現：隨訪時間不超過18個月的研究中NPE組的復發率較隨訪時間超過18個月的研究低（6/291比15/285），這可能與隨訪時間偏短及部分患者尚未發生PHPT復發的相關臨床證據有關；比較所有研究中NPE組及正常組術后復發的比例，筆者發現前者的復發比例高于后者（24/699比11/2 345），但由于各研究之間人種、年齡、干預措施、樣本量、隨訪時間等存在差異，尚不足以完全闡明術后NPE與PHPT復發的關系，因此對甲狀旁腺切除術后NPE患者實施大樣本、多中心臨床隨機對照試驗以及長期隨訪十分有必要。此外，Wang等[11]研究發現，NPE組中血鈣濃度大于9.6 mg/dL的患者的復發風險更高，因此我們對這一類患者更應提高警惕。
表1
PHPT術后NPE組及正常組的復發比例
4.3 術后NPE與心血管疾病發生風險的關系
PHPT患者常伴發左心室肥厚、高血壓等心血管疾病，其因心血管疾病過早死亡的風險較高，但其死亡風險在接受手術治療后減低[27-32]。Symons等[33]研究發現，PHPT患者的左心室肥厚主要與血清PTH濃度增高有關，而非高鈣血癥。成功切除病變甲狀旁腺后，左心室肥厚在PTH及血鈣恢復正常的患者中是可逆性改變，而在術后NPE患者中是不可逆性改變，這可能是導致術后NPE患者因心血管疾病死亡風險較術后PTH濃度正常患者因心血管疾病死亡風險高的原因[30, 33]。Vestergaard等[34]比較了NPE組及PTH濃度正常組在接受甲狀旁腺切除術后1年發生高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗塞等心血管疾病的風險后發現，前者發生心血管疾病的風險較高（P=0.005），其他研究者[35-36]也同意這一觀點。
5 NPE的預防
盡管對于術后NPE的發生機理及臨床意義并未達成一致意見，但仍有一些學者[13, 37]認為可以采取措施降低其發生率。在Beyer等[13]的前瞻性研究中，甲狀旁腺切除術后患者常規補充維生素D后，NPE的發生率由37%降低至12%，他們認為術后NPE的發生可能與患者維生素D缺乏有關，術后補充維生素D可降低NPE的發生率。Carty等[37]同樣認為，從術后當天起開始服用維生素D以及鈣劑的患者術后發生NPE的風險降低（P=0.000 5）。甲狀旁腺切除術后所有患者均應保證充足的鈣和維生素D攝入，術后NPE患者更應該接受是否存在膳食補充不足的評估和隨訪[38]。醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）[39]對１歲以上人群的鈣推薦攝入量為700～1 300 mg/d，對1～70歲人群的維生素D推薦攝入量為600 IU/d，對70歲以上人群的維生素D推薦攝入量為800 IU/d。術后NPE患者應根據血鈣、維生素D、肌酐、24 h尿鈣等生化指標予以適當調整。
6 小結
目前，國際上暫無關于甲狀旁腺切除術后NPE的大樣本臨床隨機對照試驗，多中心臨床研究也較為少見。此外，大部分臨床研究的隨訪時間較短，失訪率偏高，故限制了臨床醫生了解術后NPE患者臨床癥狀及生化指標的轉歸情況。同時，尚缺乏高質量循證醫學證據及指南指導甲狀旁腺切除術后NPE患者的臨床診療，因此我們對甲狀旁腺切除術后NPE患者的研究仍任重而道遠。
