引用本文： 曹旭晨, 遲江瑞, 葉貝貝. 乳腺癌同側鎖骨上淋巴結轉移治療的共識與爭議. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(9): 1037-1039. doi: 10.7507/1007-9424.20160269 復制
乳腺癌是嚴重影響女性健康的最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥患者的第二位死因[1]。乳腺癌患者同側鎖骨上淋巴結轉移（ipsilateral supraclavicular lymph node metastasis，ISLM）對乳腺外科來說一直是個棘手的問題。乳腺癌患者在診斷時發生ISLM、不伴遠處擴散的發生率較低，約占乳腺癌復發轉移比例的1%～4.3% [2-3]。在ISLM的治療方面，普遍認為放療可使患者的生存獲益，但在局部是否行手術切除方面一直存在著很大的爭議。ISLM的分期先后發生了2次重大變化。筆者現就ISLM發生的相關影響因素、ISLM分期的轉變及ISLM的治療方法與爭議進行綜述。
1 乳腺癌ISLM的發生機理及相關影響因素
鎖骨上淋巴結（supraclavicular lymphnode，SLN）位于鎖骨上窩，屬頸深淋巴結最下群，沿鎖骨下動脈和臂叢排列，引流腋尖和胸骨旁淋巴結的大部分淋巴回流，其輸出淋巴管與頸深下淋巴結輸出管合成頸干，匯入胸導管或右淋巴導管，或直接注入靜脈角。乳腺癌原發灶轉移至SLN有以下4種途徑：①腫瘤細胞經腋窩淋巴結轉移至鎖骨下淋巴結，再轉移至SLN；②經腋窩淋巴結轉移至胸肌間淋巴結，再轉移至鎖骨下淋巴結，最后到SLN；③經腋窩淋巴結直接轉移至SLN；④經胸骨旁淋巴結轉移至SLN。
乳腺癌患者ISLM的發生與多種臨床病理因素顯著相關。Dellapasqua等[4]研究發現，乳腺癌患者ISLM的發生與年齡、腋窩淋巴結轉移數目、腫瘤體積以及腫瘤的分子分型密切相關，一般ISLM患者往往年紀較輕，腋窩淋巴結轉移數目較多，原發腫瘤體積多較大，分型多為三陰性和人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達型。國內Fan等[5]也指出，ISLM患者的原發腫瘤體積多較大。
2 乳腺癌ISLM分期的轉變
1987年以前，普遍認為乳腺癌ISLM屬局灶性病變，應歸類為N3期；1987年，第5版AJCC-TNM（American Joint Committee on Cancer-Tumor Node Metastasis）分期系統指出，ISLM患者的預后較差，多數患者在1年內出現遠處轉移，故應歸類為M1期，臨床分期屬于Ⅳ期（任意T期、任意N期、M1期）。但是2001年，Brito等[6]研究分析了70例ISLM患者的臨床資料，結果顯示，患者的5年無瘤生存率為34%，5年總生存率為41%；對比這些ISLM患者（n=70）與ⅢB期患者（n=239）的預后，結果發現兩者的無瘤生存率無顯著差異（P=0.221），總生存率也無顯著差異（P=0.227）；而將ISLM（n=70）患者與遠處轉移Ⅳ期患者（n=1 581）的預后進行比較后發現，前者的總生存率及預后較好，差異具有統計學意義（P < 0.001）。該研究結果表明，ISLM患者經治療后的預后與局部晚期乳腺癌（LABC）不伴遠處轉移（ⅢB期）患者相似，理論上將ISLM歸為ⅢB期似乎更為合理。2002年第6版AJCC-TNM分期系統將ISLM劃分為N3c期[7]，臨床分期為ⅢC期（任意T期、N3期、M0期）。
為驗證上述分期修改的正確性，Huang等[8]、Chen等[9]及Olivotto等[10]多位研究者對ISLM的治療與預后進行了回顧性研究。2013年，Grotenhuis等[11]就上述研究進行總結，結果發現將乳腺癌ISLM、無遠處轉移者歸為局灶性疾病是合理的，這些患者有可能被治愈，但其發生遠處轉移的概率仍較高。因此，2010年第7版AJCC指南[12]進行更新后，乳腺癌ISLM的分期仍然保持原分期不變。
3 乳腺癌ISLM的治療方法與爭議
3.1 局部放療
乳腺癌ISLM的治療方法包括腫瘤原發灶的手術治療、放療、輔助內科治療等[5, 13-14]，其局部治療是否不可或缺一直存在爭議。在局部治療方面，研究者普遍認為放療可使患者的生存獲益。1997年Pergolizzi等[15]的報道顯示，經放療后ISLM患者的中位總生存期（overall survival，OS）從27.5個月增至48個月。另有研究[16-17]表明，放療可延長無遠處轉移生存期（disease metastasis-free survival，DMFS），因此放療是可應用的輔助治療方式。
國內研究者Fan等[5]的報道也支持這一結論，其在2010年對2 486例乳腺癌患者中的81例ISLM患者（包括診斷原發腫瘤時即伴ISLM的同步ISLM患者33例和診斷時不伴ISLM的非同步ISLM患者48例）進行了分組分析，此回顧性臨床研究表明，放療組與未放療組相比，其OS顯著改善（P=0.022），放療是影響患者預后的獨立指標。
3.2 局部手術治療
3.2.1 國際相關研究及結果
放療可使乳腺癌ISLM患者在局部治療中生存獲益，研究者對此觀點比較一致；然而在局部控制方面是否需要手術治療一直存在很大的爭議。2011年，日本Tezuka等[18]報道指出，接受局部手術治療的ISLM患者的預后較好，但對部分可行局部手術切除的ISLM患者（未伴遠處轉移的ISLM患者），術前需進行全身情況的評估。英國學者[19]于2012年對117名英國權威專家的問卷調查顯示，有61%的專家認為，盡管缺乏明確的證據支持，但仍建議對于無遠處轉移的ⅢC期患者應積極行頸部淋巴結清掃術治療，可改善患者的預后，但總體上仍需進一步研究ISLM行頸部淋巴結清掃術的意義。但是，2015年Nikpayam等[20]研究手術對LABC患者的意義時，卻得出了相反的結論。該研究分析了31例實施常規腋窩淋巴結清掃術（conventional axillary dissection，CD）以及8例實施根治性淋巴結清掃術（supra-clavicular lymph node dissection，RLNS）患者的預后，結果顯示，RLNS組與CD組患者的中位OS無顯著差異（32個月比49個月，P=0.25），患者無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）也無顯著差異。
2015年NCCN指南[21]指出，ISLM患者在臨床病理分期上屬ⅢC期，治療上建議根據患者的分型，在進行輔助內分泌治療、化療等全身治療的基礎上，同時對局部進行放療，但對是否行局部手術以控制病灶沒有明確建議。
3.2.2 國內相關研究及結果
1993年龐達等[22]研究了1 093例乳腺癌患者，其中75例ISLM。對無遠處臟器轉移、病變局限可行根治手術的ISLM者，行根治手術加鎖骨上轉移淋巴結切除或鎖骨上方內側及鎖骨后淋巴結清掃術；對部分原發灶或鎖骨上轉移灶浸潤范圍過大不易手術者先行動脈插管化療，待腫物明顯縮小后再行手術，以增加晚期乳腺癌的手術機會及擴大手術適應證。結果表明，上述處理延長了患者術后復發及轉移的時間，提高了生存率。
2002年任書偉等[23]研究了32例乳腺癌ISLM患者行乳腺癌根治術合并同側下頸部淋巴結清掃術后的療效，32例患者術前行新輔助化療，術后行化療、放療及內分泌治療，結果顯示，患者的3年生存率為40.6%（13/32），5年生存率為28.0%（7/25），術后生存9年者1例，生存期7年者3例。該結果提示，乳腺癌ISLM者行乳腺癌根治術并下頸部淋巴結清掃術及綜合治療對延長生存期有積極作用。
更有意義的是2006年臺灣長庚紀念醫院[9]對20世紀90年代的3 170例原發性乳腺癌患者進行的回顧性研究，該研究結果顯示，原發性乳腺癌患者中孤立鎖骨上淋巴結轉移（SLNM）的發生率較局部復發率和遠處轉移率低，即所有3 170患者中，有63例發生SLNM，151例出現局部復發，599例伴遠處轉移；SLNM患者的預后較鎖骨下Ⅱ、Ⅲ區淋巴結轉移患者差；SLNM患者的OS較遠處轉移患者長，SLNM患者的預后與 > 9枚腋窩淋巴結轉移患者相比無顯著差異；患者接受頸部腫物切除活檢或頸部淋巴結清掃術至Ⅳ和Ⅴ區水平，相比僅接受細針穿刺活檢術者，其5年總生存率較好，差異具有統計學意義（42.4%比16.3%，P=0.032 7）。
3.2.3 筆者對乳腺癌ISLM的認識
對ISLM患者的局部處理，天津醫科大學腫瘤醫院一直進行相關研究。早在1995年寧連勝等[24]就對99例ISLM患者的臨床病理資料進行研究，結果顯示全組患者的5年生存率為9%（9/99），外科手術組為18%（8/44），放療組為5%（1/21），化療組及未治組均為0，外科手術組的5年生存率優于化療組和放療組。2005年劉俊田等[25]探討了頸胸聯合根治術在乳腺癌ISLM患者中的應用，結果發現，新輔助化療后實施頸胸聯合根治術，可以最大限度地切除腫瘤及轉移淋巴結，改善患者的預后。因此建議對ISLM患者可行病灶切除，并結合其他輔助治療。
2013年，Chang等[26]回顧性分析了天津醫科大學腫瘤醫院收治的29例ISLM患者的資料，比較了局部手術組與放療組患者的預后差異，結果顯示，局部手術組與放療組相比，其3年DMFS及5年總生存率均無顯著差異；但2組的5年DMFS相比差異有統計學意義，局部手術組的5年DMFS較好。該結果提示，局部手術與放療可獲得相同的生存獲益，同時局部手術可延長5年DMFS。
4 小結及展望
乳腺癌ISLM的分期經歷了由N3期到M1期，再到N3c期的轉變。現有研究[6-11]表明，不伴遠處轉移的乳腺癌ISLM可歸為LABC，是一種有潛在治愈可能的病變。在ISLM的治療方面，一致認為放療可使患者的生存獲益。然而，對于局部是否行手術治療則存在很大的爭議。由于現有各研究入組的病例人數均較少，且治療方式不統一，使得循證證據不充分，故對ISLM的治療方法目前尚無統一意見。亞洲及國內意見傾向可以實施局部手術治療。目前筆者對ISLM患者的治療建議是，應具體評估患者的病情后，在對患者進行系統全身治療的基礎上、條件適宜時，進行局部治療，制定合適的個體化治療方案，以最大程度地改善患者的預后，使患者獲益。今后，多中心前瞻性臨床研究將給予這類患者更完善的治療方案建議。
乳腺癌是嚴重影響女性健康的最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥患者的第二位死因[1]。乳腺癌患者同側鎖骨上淋巴結轉移（ipsilateral supraclavicular lymph node metastasis，ISLM）對乳腺外科來說一直是個棘手的問題。乳腺癌患者在診斷時發生ISLM、不伴遠處擴散的發生率較低，約占乳腺癌復發轉移比例的1%～4.3% [2-3]。在ISLM的治療方面，普遍認為放療可使患者的生存獲益，但在局部是否行手術切除方面一直存在著很大的爭議。ISLM的分期先后發生了2次重大變化。筆者現就ISLM發生的相關影響因素、ISLM分期的轉變及ISLM的治療方法與爭議進行綜述。
1 乳腺癌ISLM的發生機理及相關影響因素
鎖骨上淋巴結（supraclavicular lymphnode，SLN）位于鎖骨上窩，屬頸深淋巴結最下群，沿鎖骨下動脈和臂叢排列，引流腋尖和胸骨旁淋巴結的大部分淋巴回流，其輸出淋巴管與頸深下淋巴結輸出管合成頸干，匯入胸導管或右淋巴導管，或直接注入靜脈角。乳腺癌原發灶轉移至SLN有以下4種途徑：①腫瘤細胞經腋窩淋巴結轉移至鎖骨下淋巴結，再轉移至SLN；②經腋窩淋巴結轉移至胸肌間淋巴結，再轉移至鎖骨下淋巴結，最后到SLN；③經腋窩淋巴結直接轉移至SLN；④經胸骨旁淋巴結轉移至SLN。
乳腺癌患者ISLM的發生與多種臨床病理因素顯著相關。Dellapasqua等[4]研究發現，乳腺癌患者ISLM的發生與年齡、腋窩淋巴結轉移數目、腫瘤體積以及腫瘤的分子分型密切相關，一般ISLM患者往往年紀較輕，腋窩淋巴結轉移數目較多，原發腫瘤體積多較大，分型多為三陰性和人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達型。國內Fan等[5]也指出，ISLM患者的原發腫瘤體積多較大。
2 乳腺癌ISLM分期的轉變
1987年以前，普遍認為乳腺癌ISLM屬局灶性病變，應歸類為N3期；1987年，第5版AJCC-TNM（American Joint Committee on Cancer-Tumor Node Metastasis）分期系統指出，ISLM患者的預后較差，多數患者在1年內出現遠處轉移，故應歸類為M1期，臨床分期屬于Ⅳ期（任意T期、任意N期、M1期）。但是2001年，Brito等[6]研究分析了70例ISLM患者的臨床資料，結果顯示，患者的5年無瘤生存率為34%，5年總生存率為41%；對比這些ISLM患者（n=70）與ⅢB期患者（n=239）的預后，結果發現兩者的無瘤生存率無顯著差異（P=0.221），總生存率也無顯著差異（P=0.227）；而將ISLM（n=70）患者與遠處轉移Ⅳ期患者（n=1 581）的預后進行比較后發現，前者的總生存率及預后較好，差異具有統計學意義（P < 0.001）。該研究結果表明，ISLM患者經治療后的預后與局部晚期乳腺癌（LABC）不伴遠處轉移（ⅢB期）患者相似，理論上將ISLM歸為ⅢB期似乎更為合理。2002年第6版AJCC-TNM分期系統將ISLM劃分為N3c期[7]，臨床分期為ⅢC期（任意T期、N3期、M0期）。
為驗證上述分期修改的正確性，Huang等[8]、Chen等[9]及Olivotto等[10]多位研究者對ISLM的治療與預后進行了回顧性研究。2013年，Grotenhuis等[11]就上述研究進行總結，結果發現將乳腺癌ISLM、無遠處轉移者歸為局灶性疾病是合理的，這些患者有可能被治愈，但其發生遠處轉移的概率仍較高。因此，2010年第7版AJCC指南[12]進行更新后，乳腺癌ISLM的分期仍然保持原分期不變。
3 乳腺癌ISLM的治療方法與爭議
3.1 局部放療
乳腺癌ISLM的治療方法包括腫瘤原發灶的手術治療、放療、輔助內科治療等[5, 13-14]，其局部治療是否不可或缺一直存在爭議。在局部治療方面，研究者普遍認為放療可使患者的生存獲益。1997年Pergolizzi等[15]的報道顯示，經放療后ISLM患者的中位總生存期（overall survival，OS）從27.5個月增至48個月。另有研究[16-17]表明，放療可延長無遠處轉移生存期（disease metastasis-free survival，DMFS），因此放療是可應用的輔助治療方式。
國內研究者Fan等[5]的報道也支持這一結論，其在2010年對2 486例乳腺癌患者中的81例ISLM患者（包括診斷原發腫瘤時即伴ISLM的同步ISLM患者33例和診斷時不伴ISLM的非同步ISLM患者48例）進行了分組分析，此回顧性臨床研究表明，放療組與未放療組相比，其OS顯著改善（P=0.022），放療是影響患者預后的獨立指標。
3.2 局部手術治療
3.2.1 國際相關研究及結果
放療可使乳腺癌ISLM患者在局部治療中生存獲益，研究者對此觀點比較一致；然而在局部控制方面是否需要手術治療一直存在很大的爭議。2011年，日本Tezuka等[18]報道指出，接受局部手術治療的ISLM患者的預后較好，但對部分可行局部手術切除的ISLM患者（未伴遠處轉移的ISLM患者），術前需進行全身情況的評估。英國學者[19]于2012年對117名英國權威專家的問卷調查顯示，有61%的專家認為，盡管缺乏明確的證據支持，但仍建議對于無遠處轉移的ⅢC期患者應積極行頸部淋巴結清掃術治療，可改善患者的預后，但總體上仍需進一步研究ISLM行頸部淋巴結清掃術的意義。但是，2015年Nikpayam等[20]研究手術對LABC患者的意義時，卻得出了相反的結論。該研究分析了31例實施常規腋窩淋巴結清掃術（conventional axillary dissection，CD）以及8例實施根治性淋巴結清掃術（supra-clavicular lymph node dissection，RLNS）患者的預后，結果顯示，RLNS組與CD組患者的中位OS無顯著差異（32個月比49個月，P=0.25），患者無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）也無顯著差異。
2015年NCCN指南[21]指出，ISLM患者在臨床病理分期上屬ⅢC期，治療上建議根據患者的分型，在進行輔助內分泌治療、化療等全身治療的基礎上，同時對局部進行放療，但對是否行局部手術以控制病灶沒有明確建議。
3.2.2 國內相關研究及結果
1993年龐達等[22]研究了1 093例乳腺癌患者，其中75例ISLM。對無遠處臟器轉移、病變局限可行根治手術的ISLM者，行根治手術加鎖骨上轉移淋巴結切除或鎖骨上方內側及鎖骨后淋巴結清掃術；對部分原發灶或鎖骨上轉移灶浸潤范圍過大不易手術者先行動脈插管化療，待腫物明顯縮小后再行手術，以增加晚期乳腺癌的手術機會及擴大手術適應證。結果表明，上述處理延長了患者術后復發及轉移的時間，提高了生存率。
2002年任書偉等[23]研究了32例乳腺癌ISLM患者行乳腺癌根治術合并同側下頸部淋巴結清掃術后的療效，32例患者術前行新輔助化療，術后行化療、放療及內分泌治療，結果顯示，患者的3年生存率為40.6%（13/32），5年生存率為28.0%（7/25），術后生存9年者1例，生存期7年者3例。該結果提示，乳腺癌ISLM者行乳腺癌根治術并下頸部淋巴結清掃術及綜合治療對延長生存期有積極作用。
更有意義的是2006年臺灣長庚紀念醫院[9]對20世紀90年代的3 170例原發性乳腺癌患者進行的回顧性研究，該研究結果顯示，原發性乳腺癌患者中孤立鎖骨上淋巴結轉移（SLNM）的發生率較局部復發率和遠處轉移率低，即所有3 170患者中，有63例發生SLNM，151例出現局部復發，599例伴遠處轉移；SLNM患者的預后較鎖骨下Ⅱ、Ⅲ區淋巴結轉移患者差；SLNM患者的OS較遠處轉移患者長，SLNM患者的預后與 > 9枚腋窩淋巴結轉移患者相比無顯著差異；患者接受頸部腫物切除活檢或頸部淋巴結清掃術至Ⅳ和Ⅴ區水平，相比僅接受細針穿刺活檢術者，其5年總生存率較好，差異具有統計學意義（42.4%比16.3%，P=0.032 7）。
3.2.3 筆者對乳腺癌ISLM的認識
對ISLM患者的局部處理，天津醫科大學腫瘤醫院一直進行相關研究。早在1995年寧連勝等[24]就對99例ISLM患者的臨床病理資料進行研究，結果顯示全組患者的5年生存率為9%（9/99），外科手術組為18%（8/44），放療組為5%（1/21），化療組及未治組均為0，外科手術組的5年生存率優于化療組和放療組。2005年劉俊田等[25]探討了頸胸聯合根治術在乳腺癌ISLM患者中的應用，結果發現，新輔助化療后實施頸胸聯合根治術，可以最大限度地切除腫瘤及轉移淋巴結，改善患者的預后。因此建議對ISLM患者可行病灶切除，并結合其他輔助治療。
2013年，Chang等[26]回顧性分析了天津醫科大學腫瘤醫院收治的29例ISLM患者的資料，比較了局部手術組與放療組患者的預后差異，結果顯示，局部手術組與放療組相比，其3年DMFS及5年總生存率均無顯著差異；但2組的5年DMFS相比差異有統計學意義，局部手術組的5年DMFS較好。該結果提示，局部手術與放療可獲得相同的生存獲益，同時局部手術可延長5年DMFS。
4 小結及展望
乳腺癌ISLM的分期經歷了由N3期到M1期，再到N3c期的轉變。現有研究[6-11]表明，不伴遠處轉移的乳腺癌ISLM可歸為LABC，是一種有潛在治愈可能的病變。在ISLM的治療方面，一致認為放療可使患者的生存獲益。然而，對于局部是否行手術治療則存在很大的爭議。由于現有各研究入組的病例人數均較少，且治療方式不統一，使得循證證據不充分，故對ISLM的治療方法目前尚無統一意見。亞洲及國內意見傾向可以實施局部手術治療。目前筆者對ISLM患者的治療建議是，應具體評估患者的病情后，在對患者進行系統全身治療的基礎上、條件適宜時，進行局部治療，制定合適的個體化治療方案，以最大程度地改善患者的預后，使患者獲益。今后，多中心前瞻性臨床研究將給予這類患者更完善的治療方案建議。