引用本文： 陳潔, 呂青. 《中國晚期乳腺癌診治專家共識》2015版要點解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(9): 1029-1036. doi: 10.7507/1007-9424.20160268 復制
乳腺癌是歐美國家女性最常見的惡性腫瘤。自20世紀90年代以來，我國乳腺癌的發病率也呈持續上升的態勢，目前已躍居我國女性惡性腫瘤發病率的第1位[1]。現代醫學強調利用循證醫學證據來指導疾病的診治，以提高診療的正確性和規范性，因此，基于較可靠的循證醫學證據而制定的疾病臨床實踐指南已成為如今指導醫生臨床實踐的非常重要的工具。在全球乳腺癌診治領域，以《美國國立綜合癌癥網絡指南》即《NCCN指南》、《St. Gallen共識》和《美國國立衛生研究院決議》（即《NIH決議》）最具影響力[2-4]，但以上指南對于晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）的診治涉獵較少，目前僅有歐洲腫瘤學院發表了專門的進展期乳腺癌/ABC的診治共識，當然我國在2015年以前也沒有專門針對中國人群的ABC的相關診治指南。2015年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會徐兵河教授牽頭，聯合國內知名乳腺專家，結合現有的相關臨床試驗數據和專家的經驗，并根據中國乳腺癌患者的特點，制定了第1個《中國晚期乳腺癌診治專家共識》（以下簡稱《共識》）[5]，對臨床工作具有重要的指導意義。但是，由于ABC領域的高級別循證醫學證據不多，仍有不少問題需要探討，現就《共識》中一些突出問題做進一步的探討，供同道們參考。
1 腫瘤標志物、影像學和療效評價部分
1.1 生物標志物
由于乳腺癌是具有異質性的腫瘤，一個乳腺癌塊內可以存在多種生物學類型的腫瘤細胞，特別是前期進行過乳腺癌藥物治療的患者，殘存的腫瘤類型可能是對于既往治療不敏感的腫瘤細胞類型，或者是治療過程中產生了耐藥的腫瘤細胞類型，因此，轉移灶內的腫瘤細胞類型可能與原發腫瘤類型不一樣。所以，《共識》特別強調了對于ABC患者生物標志物的重新獲取。《共識》建議：確診疾病轉移后建議進行至少1次乳腺癌生物學指標的再次評價，如激素受體（hormone receptor，HR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）以及Ki-67增殖指數，這里主要指的是復發及轉移病灶的生物學指標。對于一些難以取得復發轉移病灶的患者，特別是臨床轉歸過程與其首次腫瘤分子檢測類型的一般規律不太相符的患者，如：復發轉移發生較晚的HR（-）乳腺癌、復發轉移發生較早的LuminaA型乳腺癌等，重新檢測原發病灶的生物學指標對于后續治療的重要性不言而喻。
1.2 腫瘤標志物的意義
腫瘤標志物對術后預測復發和轉移方面的臨床價值還未得到確認，但腫瘤標志物的動態變化能夠協助療效的評價，尤其是沒有可測量轉移灶（如骨轉移）的出現遠處轉移的乳腺癌（MBC）患者。術后腫瘤標志物持續增高可能是腫瘤復發的早期表現。但是，在ABC治療過程中，腫瘤標志物的升高有兩種原因[5]：一是抗腫瘤治療無效，應結合影像學檢查來明確診斷，以決定是否需要調整治療方案；二是腫瘤治療有效時，可伴一過性的腫瘤標志物升高。因此，對于沒有可測量病灶的ABC患者，單純的腫瘤標志物升高不能作為更改治療方案的依據[6]，建議1～2個月后復查，進行動態觀察。
1.3 PET-CT
由于缺乏臨床證據，《共識》不推薦PET-CT作為ABC的常規檢查，一般只用于明確是否復發或判斷是否為多發病灶時使用。從目前的研究結果看，PET-CT對乳腺癌的診斷及判斷腋窩淋巴結分期并無明顯優勢，其主要用于常規檢查手段不能確定局部或遠處病灶時，以進行更準確地再分期及進行治療效果的判斷[7]。但仍然有一些小樣本的研究[8]結果提示，PET-CT在晚期患者可以明顯提高疾病范圍的診斷準確性和幫助治療方案的選擇。因此，雖然目前《NCCN指南》也未將PET-CT列為乳腺癌的常規檢查方法，但其應用還是需要根據不同患者具體情況而定。
1.4 頭部影像學檢查
既往不少指南認為頭顱CT和MRI只在出現明顯的頭部和（或）腦部相關癥狀時才使用，但本次《共識》基于專家意見增加了對于HER-2（+）或三陰型乳腺癌可考慮進行頭部影像學檢查（MRI和CT）的建議。筆者也認為，對于沒有癥狀的患者進行常規頭部影像學檢查目前尚缺乏循證醫學證據的支持，沒有證據證明能使患者的生存獲益，因此筆者認為應該慎重對待，尤其是CT這一類的涉及電離輻射的檢查，我們應該重視其過度的應用給患者帶來的醫源性損害。X射線已被WHO列為致癌因素，低劑量X射線即可引起DNA雙鏈或染色單體斷裂，或損害底物，也可直接對DNA產生電離作用，且DNA雙鏈斷裂后不易修復，偶發的修復錯誤可引起點突變、染色體易位及基因融合，這些效應均與癌癥的發生有關[9]。由于X射線所致的人體輻射劑量是具有累積性的，故多次CT掃描所致人體X射線吸收劑量的潛在致癌風險是客觀存在的，我們應該引起重視[10]。
2 ABC治療總體原則部分
對于ABC患者治療的目的，《共識》提出應該是：控制腫瘤進展、緩解癥狀、改善生活質量及延長生存時間。因此，對于ABC患者的治療以全身治療為主，局部治療為輔，并結合對癥、支持治療和心理關懷治療，以達到此目的。
2.1 全身治療
目前ABC尚屬無法治愈的疾病，應該以全身治療為主。《共識》強調了ABC的治療是一個多學科合作參與的復雜的管理過程，全身治療需考慮腫瘤的分子生物學信息、既往治療情況（療效、毒性、耐受性及無病間期）、腫瘤負荷及危急程度（轉移部位、數量及癥狀）、患者生理情況、患者的社會經濟情況、心理因素等來作出選擇并調整，但是筆者認為還需要強調：治療方案的制定還應重視和遵循患者及親屬的意見，最好邀請他們一同參與。對于全身治療的方案在各大指南中均有詳細的敘述，在此不再贅述。
2.2 原發腫瘤的手術治療
《NCCN指南》推薦只在全身治療之后對需要減輕癥狀的患者進行原發灶切除手術，且須在能局部切除得干凈和其他部位的疾病不會很快威脅生命時[11]。《德國婦科腫瘤組指南》即《AGO指南》 [12]允許對個別Ⅳ期乳腺癌進行原發灶和腋窩淋巴結的手術，但沒有解釋這樣是否可獲益，該指南也沒有推薦局部放療。《共識》除了建議在全身治療的基礎上，對于急需緩解癥狀或解除并發癥（如皮膚潰瘍、出血、菜花樣生長、感染、疼痛等）的MBC患者給予局部治療外，對于初治Ⅳ期患者切除原發灶后能否獲益問題，基于目前證據均來自回顧性研究，存在選擇性偏倚，該《共識》建議待前瞻性研究結果進一步證實，未予具體建議。
2.2.1 原發腫瘤切除對MBC的影響
原發灶切除與腫瘤轉移是什么關系呢?一方面，關于原發腫瘤與機體相互關系的研究結果不統一：①原發灶切除后去除了腫瘤誘導的免疫抑制，可以阻止原發腫瘤細胞的遠處播散，并且可以去除潛在的化療耐藥的細胞[13-17]；②動物模型研究[18-25]表明，切除原發腫瘤后會刺激轉移灶的生長；③全麻和手術均可以降低人體免疫反應，有可能促進腫瘤生長和擴散[21]。另一方面，既往回顧性臨床研究[22-25]關于原發灶手術切除對MBC治療獲益的結果迥異，但有Meta分析[26]（分析了1 628個研究中19個符合納入標準的研究）結果顯示，MBC時原發灶切除可提高3年總生存率（OS，40%比22%），然而目前高級別的證據仍屈指可數。
2.2.2 MBC原發腫瘤切除手術的前瞻性臨床研究結果
近年最關鍵的評估局部區域治療在Ⅳ期乳腺癌中作用的前瞻性研究主要有6個（表 1）[27-32]。其中見公布的有印度孟買的前瞻性研究[33]，該研究于2005年2月7日至2013年1月18日期間共入組了716例MBC患者，隨機選取對一線治療有反應的350例患者（336例行化療，14例行內分泌治療），再隨機分為原發灶和腋窩淋巴結手術切除組（手術組）173例和未手術組177例。截至2013年11月1日中位隨訪了23個月，手術組和未手術組的中位生存時間分別為19.2個月（95% CI：15.98～22.46）和20.5個月（95% CI：16.96～23.98），風險比（HR）為1.04（95% CI：0.81～1.34，P=0.79），2年OS分別為41.9%（95% CI：33.9%～49.7%）和43%（95% CI：35.2%～50.8%）。因此，該研究者[33]認為：無證據支持對一線治療有效的MBC行原發腫瘤的局部手術會有生存獲益，故不應將原發灶的手術切除作為MBC的常規治療程序推薦。
表1
在研的有關IV期乳腺癌局部治療的隨機對照試驗
另外2016年JCO雜志上刊登了TBCRC 013前瞻性研究[34]結果，該研究共納入了2009年7月至2012年4月期間的來自14家中心、2個隊列的127例Ⅳ期乳腺癌患者，針對其中初診Ⅳ期乳腺癌對一線藥物治療有效的90例（初入組94例，失訪4例）患者（隊列A）的隨機對照研究發現：手術組的30個月生存率為77%，僅全身治療組為76%，均好于一線全身治療無緩解組的24%，但手術并沒有帶來進一步的生存獲益。該研究者認為，不應在臨床研究外選擇對Ⅳ期乳腺癌患者的原發腫瘤進行手術；同時也承認在全身治療有反應的Ⅳ期乳腺癌患者中，手術對其無進展生存期（PFS）并沒有負面的影響，還需要更深入的研究以確定能從手術中獲益的患者亞群。
此外，我們熟悉的始于2008年的土耳其MF07-01研究，是一項設計規范的、研究Ⅳ期乳腺癌患者原發灶起始即行手術切除對生存影響的隨機對照研究，該研究團隊于2016年在ASCO會議上報道了更長期的隨訪結果[35]，其中位隨訪時間為40個月。雖然手術組和非手術組的3年OS分別為60%和51%（P=0.10），差異仍無統計學意義，但是2組的中位生存時間已經可見明顯的差異了：手術組較非手術組延長了9個月，分別為46個月（39～53個月）和37個月（32～43個月），HR=0.66（95% CI：0.49～0.88），P=0.005；從非計劃亞組分析結果（表 2）可見，對于發展相對緩慢、腫瘤負荷相對較低的初診Ⅳ期女性乳腺癌原發病灶的完全切除明顯地改善了生存情況，而且在對遠處轉移灶進行全身治療過程中仍需要采取局部手術處理比例方面，非手術組高于先期手術組（35%比25%，P=0.07）。該研究中2組的各項基線指標（包括腫瘤的分子分型、腫瘤分級、是否化療及轉移灶的類型）的差異都沒有統計學意義，且本次可評估病例共274例（手術組138例，非手術組136例），僅較2013年報道時每組減少了2例[36]，可見其隨訪數據的完整性和可靠性，故該研究結果對指導我們的臨床實踐具有重要的意義。另外一項來自埃及的57例（手術+全身治療組27例，全身治療組30例）小樣本前瞻性研究[37]結果顯示，手術+全身治療組和全身治療組的2年OS分別為46%和22%，也有手術獲益的趨勢，但是差異無統計學意義（P=0.085）。其他相關前瞻性研究還未見結果報道。
表2
MF07-01研究中各亞組的中位生存時間
2.2.3 MBC行原發腫瘤切除前的瞻性臨床研究結果分析
雖然目前公布的關于Ⅳ期乳腺癌原發灶局部治療對于生存影響的前瞻性研究結果仍然不一致，但是印度的研究[33]結果顯示，手術組的2年OS只有40%多一點，整體治療效果都不及后面的研究，究其原因可能有以下幾個方面。①全身治療不力，HER-2（+）患者中僅1例行曲妥珠單抗治療。②入組病例病情較重，手術組和未手術組除骨轉移外的內臟轉移率分別高達71%和72%。③研究計劃的落實有偏差：手術組有7例患者拒絕手術，1例因為太晚期在手術前已病情進展；未手術組則有18例接受了原發病灶的姑息性切除，1例還接受了乳房切除術。因此，對其結果還是需要慎重對待。但是，即使這樣該研究仍顯示手術還是明顯改善了局部無復發生存（recurrence free survival，RFS），其中位PFS達18.2個月（95% CI：15.1～21.3，P < 0.000 1），說明原發灶手術對于改善MBC患者的生活質量和心理狀態應該具有積極的作用。TBCRC 013研究[34]的樣本量相對較小，病情相對更穩定（伴有內臟轉移者僅占47%），全身治療更充分，HER-2（+）者近85%（28/33）都進行了曲妥珠單抗治療，因此總的療效很可觀（30個月OS均在75%以上），再加上隨訪時間不夠長，2組的差異可能還不能顯現，這些都可能是2組療效無差異的影響因素，還需進一步觀察。而MF07-01研究[35]的設計和實施均較清晰，總的伴內臟轉移率為54.3%。該研究強調了手術組均需達切緣（-）、HR（+）者均行內分泌治療、HER-2（+）者行靶向治療，2組患者的基線可比，隨訪時間目前最長，因此筆者認為其結果的可信度較高。
在手術時機的設計上，前兩個隨機對照研究[33-34]均進行了藥物治療的篩選，即對藥物治療有反應的患者再分組研究，結果未顯示手術改善生存情況。MF07-01研究[35]則直接分為藥物治療和手術后再藥物治療兩組以進行對照研究，兩組肯定都可能含有對藥物治療反應不佳的亞群，結果顯示了手術后再藥物治療組的中位生存時間明顯獲益（延長了9個月），似乎更說明了手術在Ⅳ期乳腺癌治療中不可忽視的地位；另外，原發灶切除前過長的藥物治療過程可能導致體內異質性腫瘤的不一致反應，敏感的腫瘤得到抑制，而不敏感的則可能在發展甚至轉移；加上細胞毒藥物治療對全身體能狀況和免疫功能的抑制等，可能導致術后恢復時間延長，甚至影響全身治療的及時跟進；同時，隨著外科和相關支持技術的發展，乳腺癌原發灶和腋窩淋巴結手術后的恢復已經很快，幾乎可以不影響全身治療的時機。因此，筆者認為，對于初診Ⅳ期乳腺癌，特別是對腫瘤性質相對較溫和〔HR（+）、HER-2（-）、僅有骨轉移及軟組織轉移〕及年輕的（ < 55歲）患者，應該與患者溝通后考慮及時、干凈的原發灶手術治療再配合全身治療；另外在我國除了需要根據患者的疾病狀態和全身情況選擇治療方式外，還要結合患者對疾病的認知、配合治療能力等綜合決斷。
2.3 復發、轉移病灶的手術切除
由于療效比較確定，《共識》明確指出了“對于局部復發晚期乳腺癌盡可能選擇根治性治療，包括乳腺切除術、根治術聯合輔助放療或根治術聯合局部加量照射”，即盡可能完全切除復發腫瘤；“不能手術切除的局部復發晚期乳腺癌，仍以全身治療作為主要治療手段”。
《共識》除了對于骨和腦遠處轉移灶的局部治療在相應的部分進行了建議外，對于其他部位遠處轉移灶的局部處理沒有涉及。基于乳腺癌是異質性明顯的腫瘤，轉移灶與曾經原發灶的分子生物學類型有可能不一樣，且轉移灶的控制又是保證療效的關鍵，因此，對于轉移灶盡可能地給予切除活檢或行穿刺活檢以獲取生物學信息是非常有必要的。同時，在臨床上還可能遇到影像學發現遠處器官（如肺、肝）病灶，尤其是孤立病灶，而影像學檢查無法確定其為原發還是轉移灶，或者是無法確定其良惡性，此時在患者能夠耐受手術的情況下，應該優先考慮手術活檢，尤其是在微創外科開展得蓬蓬勃勃的今天，內鏡下手術又大大地減少了手術創傷，故2014年《國際進展期乳腺癌共識》也提出對于肺或腦出現的可切除寡病灶可以考慮手術治療[38]。另外，如果轉移病灶切除能夠改善患者的生存質量，患者的情況又能夠耐受手術，在與患者和家屬充分溝通交流的情況下，我們應該弱化或放下生存獲益的考慮，進行轉移病灶的局部治療，以改善患者生活質量；此外這樣不僅減輕了腫瘤負荷，手術還獲得了準確的腫瘤生物學信息，對療效還可能產生積極的影響。總之，在乳腺癌藥物治療發展迅猛的今天，腫瘤生物學信息的準確獲得后所指導的精準用藥，比單純為了留下一個可測量病灶以觀察藥物治療效果更重要[38]。
目前關于ABC患者手術治療的研究結果，至少真切地向我們展示了MBC治療不單單是腫瘤內科醫生的事情，多學科協作治療是其發展方向，且手術治療在MBC治療中仍然發揮著重要的作用。再有，TBCRC 013研究[34]高達76%～77%的30個月OS的結果，也提示我們需要改變既往的老觀念，對于MBC的治療要摒棄“死馬當活馬醫”的態度，認真設計治療計劃、積極應對，真正幫助患者解決問題。
3 ER（+）和（或）HER-2（-）ABC治療部分
《共識》認為，對這部分激素依賴性MBC患者使用內分泌治療，不但可以推后解救化療開始的時間，而且治療期間患者的生活質量較高，因此對于大部分激素依賴性MBC患者應優先選擇內分泌治療，只有對于內分泌治療耐藥（連續3線內分泌治療無效）、腫瘤進展快及需要快速減輕腫瘤負荷（有癥狀的內臟轉移）的患者才應先給予化療等更快速有效的治療。
同時，《共識》特別提出了與《NCCN指南》一樣的觀點：對于ER/PR（-）MBC者中，腫瘤進展緩慢、RFS較長、單純骨轉移、單純軟組織轉移等人群，也可以給予內分泌治療，其原因有三。①上述疾病發展的臨床特點提示腫瘤惡性程度相對較低，系HR（+）乳腺癌的可能性存在。②免疫組化（IHC）HR檢測存在不低的假陰性率。在Viale等[39]報道的國際著名的BIG 1-98研究中，將包括美國在內的幾個國家檢測的100多例ER（-）、PR（+）乳腺癌亞組標本送中心實驗室再檢測，結果顯示ER的假陰性率為69%；而在1 200例ER（+）、PR（-）標本中，PR的假陰性率為44%。在Allred [40] 10年的會診中，IHC檢測ER和PR的假陰性率一般達30%左右。因此，分析MBC患者的臨床特點，有助于我們初步判斷首次HR檢測假陰性的可能性，可能的話應該考慮原發灶和轉移灶行HR再檢測或送中心實驗室復核檢測。③乳腺癌是具有異質性的腫瘤，一個癌塊內常常存在不同生物學行為的腫瘤細胞，因此，前期的藥物治療使敏感的腫瘤細胞被消滅或者被抑制，而不敏感的腫瘤細胞則可能出現轉移進展，因而轉移灶與初始治療時原發灶檢測的生物學信息可能不一致，此時應該爭取對轉移灶進行HR等生物學信息指標再檢測，有利于提高MBC治療的療效和保障患者的生活質量。
關于ER（+）MBC患者內分泌治療藥物的選擇在各大指南及共識中均有明確介紹，原則上對于既往內分泌治療有效的患者〔疾病進展時間（time to progress，TTP） > 6個月〕，如果疾病進展可換用不同作用機制的內分泌治療藥物。《共識》也指出，目前尚無證據支持兩種內分泌藥物的聯合使用，以及化療和內分泌治療聯合使用能夠提高療效，一般不建議如此使用。
對于內分泌治療耐藥的患者，Baselga等[41]于2012年在《新英格蘭醫學》上發表了一項Ⅲ期臨床試驗，該試驗納入了724例HR（+）ABC患者，所有患者在接受非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）治療后發生了復發或轉移，將患者分為mTOR抑制劑依維莫司（EVE）+依西美坦（EXE）和EXE+安慰劑兩組，結果EVE+EXE組的PFS達6.9個月，高于EXE+安慰劑組的2.8個月。法國的BOLERO-2研究[42]結果也顯示，EVE+EXE比單獨EXE能顯著延長HR（+）、HER-2（-）絕經后ABC患者的PFS達6個月左右。雖然2012年美國和歐盟即批準EVE用于NSAI治療失敗的ABC患者，但是由于該藥在中國尚未獲批此適應證，同時考慮療效改善的有限性、藥物的并發癥、衛生經濟學考量等因素，《共識》謹慎地提出“醫生應根據病情，權衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應、藥物的可獲得性及患者的意愿決定治療的選擇”。
4 HER-2（+）ABC治療部分
對于HR（-）和HER-2（+）的MBC患者，較多的臨床研究[43-46]已經證實曲妥珠單抗聯合單藥（多西他賽、紫杉醇等）化療較單純化療能在多種療效指標上獲益，如：Slamon等[43]對469例HER-2（+）MBC患者的治療研究結果表明，化療聯合曲妥珠單抗組較單用化療組在TTP、客觀反應率（objective response rate，OR）、反應持續時間（duration of response，DR）及1年內死亡率方面均獲益。Di Leo等[45]開展了納入579例ABC患者的Ⅲ期雙盲隨機對照試驗，結果也提示紫杉醇+拉帕替尼組較單用紫杉醇組在TTP、無事件生存（event-free survival，EFS）、OR和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）方面均獲益。故《共識》明確推薦對于HR（-）和HER-2（+）的MBC患者，應該盡早使用抗HER-2治療，當然如果不能使用抗HER-2治療者也可以選用單藥或聯合化療。
雖然在2014年美國ASCO發布的《HER-2陽性晚期乳腺癌系統治療》（以下簡稱《ASCO-HER-2指南》）中，對ER/PR（+）、HER-2（+）的MBC患者沒有將抗HER-2作為必須的治療手段（可以只進行內分泌治療）[47]，但是，《共識》基于2009年JCO上發表的曲妥珠單抗聯合阿那曲唑治療MBC的Ⅲ期臨床研究[48]和拉帕替尼聯合來曲唑一線治療MBC的臨床研究[49]（結果顯示聯合方案較單用NSAI能取得PFS的獲益），仍推薦對于HR（+）、HER-2（+）的患者應盡早開始抗HER-2治療，并且抗HER-2治療聯合內分泌治療可作為MBC的一線治療。筆者認為，雖然抗HER-2治療價格昂貴且現有臨床數據存在局限性，但由于其在各期乳腺癌治療研究中都顯示了穩定的效果，且治療的不良反應發生率相對較低、生存質量較好及在內分泌治療過程中發生MBC再使用單純內分泌治療耐藥的概率較大，如果患者經濟能承受并且有意愿，仍建議盡早開始抗HER-2治療加二線內分泌治療。
《共識》建議對于曲妥珠單抗治療后復發的患者，需要鑒別是曲妥珠單抗耐藥還是停用后的腫瘤復發：如果停藥至復發的間隔時間 > 12個月，考慮是治療有效后的復發，依然可以繼續使用曲妥珠單抗治療；如果間隔時間≤12個月，考慮曲妥珠單抗耐藥的可能性較大，建議調整靶向治療策略，換用二線治療。只是目前尚不明確曲妥珠單抗治療失敗后的最佳二線治療選擇，但拉帕替尼+卡培他濱、曲妥珠單抗抗+細胞毒藥物的耦聯物T-DM1、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼、曲妥珠單抗聯合EVE等都是目前有一定臨床研究結果支持的二線治療方案。
雖然《ASCO-HER-2指南》推薦除對紫杉類有禁忌的患者外，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合紫杉類藥物是HER-2（+）MBC的一線挽救治療方案，但本《共識》并沒有就聯合的細胞毒藥物做相關建議，只是提出根據病情選用單藥或聯合化療，或化療與抗HER-2聯合治療均可。這可能是考慮聯合用藥在TTP、DR、OR及OS上的獲益均只有半年左右，同時聯合用藥的副作用更大、經濟負擔更重，且轉移腫瘤的負荷不同及發展速度各異，由經治醫生和患者共同選擇個體化治療方案，更加貼近我國現實和體現個體化原則。
5 化療和生物治療部分
《共識》指出：“多數MBC是不可治愈的，治療目的是在保證患者生活質量的基礎上，控制腫瘤，減輕癥狀，延長腫瘤控制時間和在可能的情況下延長患者的生存時間”。化療較內分泌治療見效快，常用于HR（-）或者疾病發展迅速或出現內臟危象的MBC患者，如果系HR（+）患者，即使出現內臟轉移，若為非發展迅速的情況通常仍首選內分泌治療。
雖然聯合化療和單藥化療都可以使用，但《共識》建議盡量首選單藥化療，以盡量維護患者的生存質量。聯合化療建議用于病情進展迅速、存在內臟危象或者需要迅速緩解癥狀的患者。雖然有回顧性研究[50]表明聯合化療較單藥化療能使MBC患者在OS和TTP上均獲益，僅出現白細胞計數降低，脫發、嘔吐和惡心發生率增高，但其獲益的絕對值并不多。此外，相關的大多數研究設計并不完善，存在選擇性偏倚。Dear等[51]的Meta分析結果顯示（納入12個研究共計2 317例MBC患者）：聯合化療較單藥化療沒有OS獲益，只是在緩解率上有所提高。Piccart-Gebhart等[52]的Meta分析結果也支持上述觀點，同時Piccart-Gebhart等[52]還提出，在單藥化療時蒽環類的PFS似乎比紫杉類更好。所以，MBC化療并不存在絕對標準的方案，需要個體化考慮，但從獲益大小和副作用的角度考慮，對于無紫杉類耐藥證據的MBC，筆者還是支持《共識》的建議優選紫杉類藥物，卡培他濱、長春瑞濱及吉西他濱也是可以考慮的選擇。
Rossari等[53]的Meta分析共納入了三期臨床試驗中HER-2（-）的MBC患者2 695例，其結果提示，聯合貝伐單抗降低了30%的PFS風險，增加OR，但OS沒有明顯獲益，但副作用方面貝伐單抗明顯增加尿蛋白、高血壓和心血管疾病的危險性。同時，我們還需注意的是，該藥未在中國獲批準用于乳腺癌治療。
雖然《ASCO-HER-2指南》建議，對于HER-2（+）的乳腺癌患者，如果患者正接受HER-2靶向治療聯合化療，基于不良反應和無進展的情況，化療可持續4～6個月（或更長）或至出現最佳療效的時間。但是除了病變完全緩解外何謂最佳療效難以預判，因此《共識》基于Gennari等[54]的Meta分析顯示的一線化療時間長能夠延長疾病控制時間并可能延長OS的結果，建議ABC一線化療應持續到疾病進展或發生不可耐受的毒性時（但不可耐受的毒性應由患者及醫生共同決定，而非醫生一方決定）；但是維持治療一般選用有效方案中的一種藥物進行，也可以換用口服化療藥物如卡培他濱。筆者認為，對于MBC患者，由于化療副作用較大、費用較高，同時患者生存質量較差，而此時的目的主要為延緩疾病進展、改善生存質量，所以化療的時間除了考慮療效和耐受性外，重要的還應尊重患者的意愿。
6 骨轉移部分
因為乳腺癌骨轉移的風險較高，《共識》認為可以考慮把排除骨轉移的臨床檢查作為常規檢查項目。放射性核素全身骨掃描是初步診斷骨轉移的篩查方法，但放射性核素的局部濃聚并不僅見于骨轉移病變，確診仍需要X射線、MRI及CT掃描，必要時還可考慮骨活檢。《共識》指出，骨轉移治療的主要目標是：“恢復功能，改善生活質量；控制腫瘤進展，延長生存期；預防及治療骨相關事件（skeletal related events，SREs）”。同時《共識》也定義了SREs，包括病理性骨折、脊髓壓迫、針對骨轉移的放療和手術，部分文獻還包括高鈣血癥。
《共識》認為，骨轉移的治療應以全身治療（化療、內分泌治療及分子靶向治療）為主，骨調節劑可以預防和治療SREs，也是其治療的基本用藥，推薦雙膦酸鹽和地諾單抗。雙膦酸鹽在發生骨轉移后無骨痛的時候即應盡早使用，無論病情是否進展，建議一直使用至不能耐受或一般情況顯著下降時。但是雙膦酸鹽和地諾單抗均可能引起下頜骨壞死（約3%）[55]，使用時間越長發生概率越高，因此使用前應進行牙科檢查并在治療期間避免牙科手術，同時加強血鈣、磷及鎂的檢測。目前循證醫學[56]提示3～4周1次4 mg唑來膦酸持續使用2年是有效和安全的，而且在病變較長期、穩定的情況下還可延長雙膦酸鹽的使用間期，以減少下頜骨壞死的發生。
評價骨轉移灶對治療的療效反應時，鑒別成骨性骨轉移和骨轉移灶的修復比較困難，《共識》指出CT掃描加骨窗是目前最佳手段。如果患者懷疑出現脊髓受壓的癥狀，MRI是首選檢查方法，并建議較為積極的處理（手術減壓或放療）。
7 腦轉移部分
乳腺癌是僅次于肺癌的較易發生腦轉移的實體腫瘤，其中腦膜轉移概率位于第1位[57]。文獻[57]顯示有15%的ABC可發生中樞神經系統轉移。
由于器官功能的特殊性和血腦屏障對藥物療效的影響，腦轉移是乳腺癌轉移治療中最強調局部治療的一種遠處轉移，局部治療是整個腦轉移治療的基礎。《共識》建議的治療基本原則是“根據患者的一般情況、顱外病灶的控制情況及腦轉移灶的數目和部位選擇合理的局部治療（手術和放療）和支持治療，并在此基礎上根據原發腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況選擇合理的全身治療”。放療仍然是乳腺癌腦轉移的標準治療。全腦的放療能破壞血-腦屏障，有利于藥物進入腦腫瘤內發揮治療作用，所以從全身治療中獲益的可能性更大。拉帕替尼是更易透過血腦屏障的藥物，對于沒有接受腦放療的患者，Ⅱ期臨床試驗[58]結果提示，拉帕替尼聯合卡培他濱治療的客觀有效率為65.9%，中位PFS達5.5個月，結合后期挽救性放療，最終全組的中位生存時間為17個月，對于HER-2（+）的腦轉移患者這無疑是一個值得考慮的治療方案。
8 男性轉移性乳腺癌指南
以前的ABC指南均無男性MBC的報道，《共識》專門列出一章進行了相關的介紹。但是，男性MBC由于發病率低，沒有相關的隨機對照研究結果來指導治療，所有數據均來自回顧性分析，其治療策略均借鑒女性乳腺癌，故無更多的認識分享。
總之，雖然《共識》某些部分輪廓性較強且關于局部治療等多學科協作治療的內容較少，但該《共識》是我國第1個也是國際上為數不多的專門針對MBC的診治指南，具有開創性。同時該《共識》是建立在現有循證醫學證據基礎上、并結合我國患者的情況和國情而制定的，為我國乳腺科醫師更規范地治療MBC提供了一個良好的指引。隨著MBC相關基礎和臨床研究的深入，定會有更多高質量的數據來修正和完善《共識》，甚至帶給我們理念上的更新，使之成為乳腺癌患者的福音。
乳腺癌是歐美國家女性最常見的惡性腫瘤。自20世紀90年代以來，我國乳腺癌的發病率也呈持續上升的態勢，目前已躍居我國女性惡性腫瘤發病率的第1位[1]。現代醫學強調利用循證醫學證據來指導疾病的診治，以提高診療的正確性和規范性，因此，基于較可靠的循證醫學證據而制定的疾病臨床實踐指南已成為如今指導醫生臨床實踐的非常重要的工具。在全球乳腺癌診治領域，以《美國國立綜合癌癥網絡指南》即《NCCN指南》、《St. Gallen共識》和《美國國立衛生研究院決議》（即《NIH決議》）最具影響力[2-4]，但以上指南對于晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）的診治涉獵較少，目前僅有歐洲腫瘤學院發表了專門的進展期乳腺癌/ABC的診治共識，當然我國在2015年以前也沒有專門針對中國人群的ABC的相關診治指南。2015年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會徐兵河教授牽頭，聯合國內知名乳腺專家，結合現有的相關臨床試驗數據和專家的經驗，并根據中國乳腺癌患者的特點，制定了第1個《中國晚期乳腺癌診治專家共識》（以下簡稱《共識》）[5]，對臨床工作具有重要的指導意義。但是，由于ABC領域的高級別循證醫學證據不多，仍有不少問題需要探討，現就《共識》中一些突出問題做進一步的探討，供同道們參考。
1 腫瘤標志物、影像學和療效評價部分
1.1 生物標志物
由于乳腺癌是具有異質性的腫瘤，一個乳腺癌塊內可以存在多種生物學類型的腫瘤細胞，特別是前期進行過乳腺癌藥物治療的患者，殘存的腫瘤類型可能是對于既往治療不敏感的腫瘤細胞類型，或者是治療過程中產生了耐藥的腫瘤細胞類型，因此，轉移灶內的腫瘤細胞類型可能與原發腫瘤類型不一樣。所以，《共識》特別強調了對于ABC患者生物標志物的重新獲取。《共識》建議：確診疾病轉移后建議進行至少1次乳腺癌生物學指標的再次評價，如激素受體（hormone receptor，HR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）以及Ki-67增殖指數，這里主要指的是復發及轉移病灶的生物學指標。對于一些難以取得復發轉移病灶的患者，特別是臨床轉歸過程與其首次腫瘤分子檢測類型的一般規律不太相符的患者，如：復發轉移發生較晚的HR（-）乳腺癌、復發轉移發生較早的LuminaA型乳腺癌等，重新檢測原發病灶的生物學指標對于后續治療的重要性不言而喻。
1.2 腫瘤標志物的意義
腫瘤標志物對術后預測復發和轉移方面的臨床價值還未得到確認，但腫瘤標志物的動態變化能夠協助療效的評價，尤其是沒有可測量轉移灶（如骨轉移）的出現遠處轉移的乳腺癌（MBC）患者。術后腫瘤標志物持續增高可能是腫瘤復發的早期表現。但是，在ABC治療過程中，腫瘤標志物的升高有兩種原因[5]：一是抗腫瘤治療無效，應結合影像學檢查來明確診斷，以決定是否需要調整治療方案；二是腫瘤治療有效時，可伴一過性的腫瘤標志物升高。因此，對于沒有可測量病灶的ABC患者，單純的腫瘤標志物升高不能作為更改治療方案的依據[6]，建議1～2個月后復查，進行動態觀察。
1.3 PET-CT
由于缺乏臨床證據，《共識》不推薦PET-CT作為ABC的常規檢查，一般只用于明確是否復發或判斷是否為多發病灶時使用。從目前的研究結果看，PET-CT對乳腺癌的診斷及判斷腋窩淋巴結分期并無明顯優勢，其主要用于常規檢查手段不能確定局部或遠處病灶時，以進行更準確地再分期及進行治療效果的判斷[7]。但仍然有一些小樣本的研究[8]結果提示，PET-CT在晚期患者可以明顯提高疾病范圍的診斷準確性和幫助治療方案的選擇。因此，雖然目前《NCCN指南》也未將PET-CT列為乳腺癌的常規檢查方法，但其應用還是需要根據不同患者具體情況而定。
1.4 頭部影像學檢查
既往不少指南認為頭顱CT和MRI只在出現明顯的頭部和（或）腦部相關癥狀時才使用，但本次《共識》基于專家意見增加了對于HER-2（+）或三陰型乳腺癌可考慮進行頭部影像學檢查（MRI和CT）的建議。筆者也認為，對于沒有癥狀的患者進行常規頭部影像學檢查目前尚缺乏循證醫學證據的支持，沒有證據證明能使患者的生存獲益，因此筆者認為應該慎重對待，尤其是CT這一類的涉及電離輻射的檢查，我們應該重視其過度的應用給患者帶來的醫源性損害。X射線已被WHO列為致癌因素，低劑量X射線即可引起DNA雙鏈或染色單體斷裂，或損害底物，也可直接對DNA產生電離作用，且DNA雙鏈斷裂后不易修復，偶發的修復錯誤可引起點突變、染色體易位及基因融合，這些效應均與癌癥的發生有關[9]。由于X射線所致的人體輻射劑量是具有累積性的，故多次CT掃描所致人體X射線吸收劑量的潛在致癌風險是客觀存在的，我們應該引起重視[10]。
2 ABC治療總體原則部分
對于ABC患者治療的目的，《共識》提出應該是：控制腫瘤進展、緩解癥狀、改善生活質量及延長生存時間。因此，對于ABC患者的治療以全身治療為主，局部治療為輔，并結合對癥、支持治療和心理關懷治療，以達到此目的。
2.1 全身治療
目前ABC尚屬無法治愈的疾病，應該以全身治療為主。《共識》強調了ABC的治療是一個多學科合作參與的復雜的管理過程，全身治療需考慮腫瘤的分子生物學信息、既往治療情況（療效、毒性、耐受性及無病間期）、腫瘤負荷及危急程度（轉移部位、數量及癥狀）、患者生理情況、患者的社會經濟情況、心理因素等來作出選擇并調整，但是筆者認為還需要強調：治療方案的制定還應重視和遵循患者及親屬的意見，最好邀請他們一同參與。對于全身治療的方案在各大指南中均有詳細的敘述，在此不再贅述。
2.2 原發腫瘤的手術治療
《NCCN指南》推薦只在全身治療之后對需要減輕癥狀的患者進行原發灶切除手術，且須在能局部切除得干凈和其他部位的疾病不會很快威脅生命時[11]。《德國婦科腫瘤組指南》即《AGO指南》 [12]允許對個別Ⅳ期乳腺癌進行原發灶和腋窩淋巴結的手術，但沒有解釋這樣是否可獲益，該指南也沒有推薦局部放療。《共識》除了建議在全身治療的基礎上，對于急需緩解癥狀或解除并發癥（如皮膚潰瘍、出血、菜花樣生長、感染、疼痛等）的MBC患者給予局部治療外，對于初治Ⅳ期患者切除原發灶后能否獲益問題，基于目前證據均來自回顧性研究，存在選擇性偏倚，該《共識》建議待前瞻性研究結果進一步證實，未予具體建議。
2.2.1 原發腫瘤切除對MBC的影響
原發灶切除與腫瘤轉移是什么關系呢?一方面，關于原發腫瘤與機體相互關系的研究結果不統一：①原發灶切除后去除了腫瘤誘導的免疫抑制，可以阻止原發腫瘤細胞的遠處播散，并且可以去除潛在的化療耐藥的細胞[13-17]；②動物模型研究[18-25]表明，切除原發腫瘤后會刺激轉移灶的生長；③全麻和手術均可以降低人體免疫反應，有可能促進腫瘤生長和擴散[21]。另一方面，既往回顧性臨床研究[22-25]關于原發灶手術切除對MBC治療獲益的結果迥異，但有Meta分析[26]（分析了1 628個研究中19個符合納入標準的研究）結果顯示，MBC時原發灶切除可提高3年總生存率（OS，40%比22%），然而目前高級別的證據仍屈指可數。
2.2.2 MBC原發腫瘤切除手術的前瞻性臨床研究結果
近年最關鍵的評估局部區域治療在Ⅳ期乳腺癌中作用的前瞻性研究主要有6個（表 1）[27-32]。其中見公布的有印度孟買的前瞻性研究[33]，該研究于2005年2月7日至2013年1月18日期間共入組了716例MBC患者，隨機選取對一線治療有反應的350例患者（336例行化療，14例行內分泌治療），再隨機分為原發灶和腋窩淋巴結手術切除組（手術組）173例和未手術組177例。截至2013年11月1日中位隨訪了23個月，手術組和未手術組的中位生存時間分別為19.2個月（95% CI：15.98～22.46）和20.5個月（95% CI：16.96～23.98），風險比（HR）為1.04（95% CI：0.81～1.34，P=0.79），2年OS分別為41.9%（95% CI：33.9%～49.7%）和43%（95% CI：35.2%～50.8%）。因此，該研究者[33]認為：無證據支持對一線治療有效的MBC行原發腫瘤的局部手術會有生存獲益，故不應將原發灶的手術切除作為MBC的常規治療程序推薦。
表1
在研的有關IV期乳腺癌局部治療的隨機對照試驗
另外2016年JCO雜志上刊登了TBCRC 013前瞻性研究[34]結果，該研究共納入了2009年7月至2012年4月期間的來自14家中心、2個隊列的127例Ⅳ期乳腺癌患者，針對其中初診Ⅳ期乳腺癌對一線藥物治療有效的90例（初入組94例，失訪4例）患者（隊列A）的隨機對照研究發現：手術組的30個月生存率為77%，僅全身治療組為76%，均好于一線全身治療無緩解組的24%，但手術并沒有帶來進一步的生存獲益。該研究者認為，不應在臨床研究外選擇對Ⅳ期乳腺癌患者的原發腫瘤進行手術；同時也承認在全身治療有反應的Ⅳ期乳腺癌患者中，手術對其無進展生存期（PFS）并沒有負面的影響，還需要更深入的研究以確定能從手術中獲益的患者亞群。
此外，我們熟悉的始于2008年的土耳其MF07-01研究，是一項設計規范的、研究Ⅳ期乳腺癌患者原發灶起始即行手術切除對生存影響的隨機對照研究，該研究團隊于2016年在ASCO會議上報道了更長期的隨訪結果[35]，其中位隨訪時間為40個月。雖然手術組和非手術組的3年OS分別為60%和51%（P=0.10），差異仍無統計學意義，但是2組的中位生存時間已經可見明顯的差異了：手術組較非手術組延長了9個月，分別為46個月（39～53個月）和37個月（32～43個月），HR=0.66（95% CI：0.49～0.88），P=0.005；從非計劃亞組分析結果（表 2）可見，對于發展相對緩慢、腫瘤負荷相對較低的初診Ⅳ期女性乳腺癌原發病灶的完全切除明顯地改善了生存情況，而且在對遠處轉移灶進行全身治療過程中仍需要采取局部手術處理比例方面，非手術組高于先期手術組（35%比25%，P=0.07）。該研究中2組的各項基線指標（包括腫瘤的分子分型、腫瘤分級、是否化療及轉移灶的類型）的差異都沒有統計學意義，且本次可評估病例共274例（手術組138例，非手術組136例），僅較2013年報道時每組減少了2例[36]，可見其隨訪數據的完整性和可靠性，故該研究結果對指導我們的臨床實踐具有重要的意義。另外一項來自埃及的57例（手術+全身治療組27例，全身治療組30例）小樣本前瞻性研究[37]結果顯示，手術+全身治療組和全身治療組的2年OS分別為46%和22%，也有手術獲益的趨勢，但是差異無統計學意義（P=0.085）。其他相關前瞻性研究還未見結果報道。
表2
MF07-01研究中各亞組的中位生存時間
2.2.3 MBC行原發腫瘤切除前的瞻性臨床研究結果分析
雖然目前公布的關于Ⅳ期乳腺癌原發灶局部治療對于生存影響的前瞻性研究結果仍然不一致，但是印度的研究[33]結果顯示，手術組的2年OS只有40%多一點，整體治療效果都不及后面的研究，究其原因可能有以下幾個方面。①全身治療不力，HER-2（+）患者中僅1例行曲妥珠單抗治療。②入組病例病情較重，手術組和未手術組除骨轉移外的內臟轉移率分別高達71%和72%。③研究計劃的落實有偏差：手術組有7例患者拒絕手術，1例因為太晚期在手術前已病情進展；未手術組則有18例接受了原發病灶的姑息性切除，1例還接受了乳房切除術。因此，對其結果還是需要慎重對待。但是，即使這樣該研究仍顯示手術還是明顯改善了局部無復發生存（recurrence free survival，RFS），其中位PFS達18.2個月（95% CI：15.1～21.3，P < 0.000 1），說明原發灶手術對于改善MBC患者的生活質量和心理狀態應該具有積極的作用。TBCRC 013研究[34]的樣本量相對較小，病情相對更穩定（伴有內臟轉移者僅占47%），全身治療更充分，HER-2（+）者近85%（28/33）都進行了曲妥珠單抗治療，因此總的療效很可觀（30個月OS均在75%以上），再加上隨訪時間不夠長，2組的差異可能還不能顯現，這些都可能是2組療效無差異的影響因素，還需進一步觀察。而MF07-01研究[35]的設計和實施均較清晰，總的伴內臟轉移率為54.3%。該研究強調了手術組均需達切緣（-）、HR（+）者均行內分泌治療、HER-2（+）者行靶向治療，2組患者的基線可比，隨訪時間目前最長，因此筆者認為其結果的可信度較高。
在手術時機的設計上，前兩個隨機對照研究[33-34]均進行了藥物治療的篩選，即對藥物治療有反應的患者再分組研究，結果未顯示手術改善生存情況。MF07-01研究[35]則直接分為藥物治療和手術后再藥物治療兩組以進行對照研究，兩組肯定都可能含有對藥物治療反應不佳的亞群，結果顯示了手術后再藥物治療組的中位生存時間明顯獲益（延長了9個月），似乎更說明了手術在Ⅳ期乳腺癌治療中不可忽視的地位；另外，原發灶切除前過長的藥物治療過程可能導致體內異質性腫瘤的不一致反應，敏感的腫瘤得到抑制，而不敏感的則可能在發展甚至轉移；加上細胞毒藥物治療對全身體能狀況和免疫功能的抑制等，可能導致術后恢復時間延長，甚至影響全身治療的及時跟進；同時，隨著外科和相關支持技術的發展，乳腺癌原發灶和腋窩淋巴結手術后的恢復已經很快，幾乎可以不影響全身治療的時機。因此，筆者認為，對于初診Ⅳ期乳腺癌，特別是對腫瘤性質相對較溫和〔HR（+）、HER-2（-）、僅有骨轉移及軟組織轉移〕及年輕的（ < 55歲）患者，應該與患者溝通后考慮及時、干凈的原發灶手術治療再配合全身治療；另外在我國除了需要根據患者的疾病狀態和全身情況選擇治療方式外，還要結合患者對疾病的認知、配合治療能力等綜合決斷。
2.3 復發、轉移病灶的手術切除
由于療效比較確定，《共識》明確指出了“對于局部復發晚期乳腺癌盡可能選擇根治性治療，包括乳腺切除術、根治術聯合輔助放療或根治術聯合局部加量照射”，即盡可能完全切除復發腫瘤；“不能手術切除的局部復發晚期乳腺癌，仍以全身治療作為主要治療手段”。
《共識》除了對于骨和腦遠處轉移灶的局部治療在相應的部分進行了建議外，對于其他部位遠處轉移灶的局部處理沒有涉及。基于乳腺癌是異質性明顯的腫瘤，轉移灶與曾經原發灶的分子生物學類型有可能不一樣，且轉移灶的控制又是保證療效的關鍵，因此，對于轉移灶盡可能地給予切除活檢或行穿刺活檢以獲取生物學信息是非常有必要的。同時，在臨床上還可能遇到影像學發現遠處器官（如肺、肝）病灶，尤其是孤立病灶，而影像學檢查無法確定其為原發還是轉移灶，或者是無法確定其良惡性，此時在患者能夠耐受手術的情況下，應該優先考慮手術活檢，尤其是在微創外科開展得蓬蓬勃勃的今天，內鏡下手術又大大地減少了手術創傷，故2014年《國際進展期乳腺癌共識》也提出對于肺或腦出現的可切除寡病灶可以考慮手術治療[38]。另外，如果轉移病灶切除能夠改善患者的生存質量，患者的情況又能夠耐受手術，在與患者和家屬充分溝通交流的情況下，我們應該弱化或放下生存獲益的考慮，進行轉移病灶的局部治療，以改善患者生活質量；此外這樣不僅減輕了腫瘤負荷，手術還獲得了準確的腫瘤生物學信息，對療效還可能產生積極的影響。總之，在乳腺癌藥物治療發展迅猛的今天，腫瘤生物學信息的準確獲得后所指導的精準用藥，比單純為了留下一個可測量病灶以觀察藥物治療效果更重要[38]。
目前關于ABC患者手術治療的研究結果，至少真切地向我們展示了MBC治療不單單是腫瘤內科醫生的事情，多學科協作治療是其發展方向，且手術治療在MBC治療中仍然發揮著重要的作用。再有，TBCRC 013研究[34]高達76%～77%的30個月OS的結果，也提示我們需要改變既往的老觀念，對于MBC的治療要摒棄“死馬當活馬醫”的態度，認真設計治療計劃、積極應對，真正幫助患者解決問題。
3 ER（+）和（或）HER-2（-）ABC治療部分
《共識》認為，對這部分激素依賴性MBC患者使用內分泌治療，不但可以推后解救化療開始的時間，而且治療期間患者的生活質量較高，因此對于大部分激素依賴性MBC患者應優先選擇內分泌治療，只有對于內分泌治療耐藥（連續3線內分泌治療無效）、腫瘤進展快及需要快速減輕腫瘤負荷（有癥狀的內臟轉移）的患者才應先給予化療等更快速有效的治療。
同時，《共識》特別提出了與《NCCN指南》一樣的觀點：對于ER/PR（-）MBC者中，腫瘤進展緩慢、RFS較長、單純骨轉移、單純軟組織轉移等人群，也可以給予內分泌治療，其原因有三。①上述疾病發展的臨床特點提示腫瘤惡性程度相對較低，系HR（+）乳腺癌的可能性存在。②免疫組化（IHC）HR檢測存在不低的假陰性率。在Viale等[39]報道的國際著名的BIG 1-98研究中，將包括美國在內的幾個國家檢測的100多例ER（-）、PR（+）乳腺癌亞組標本送中心實驗室再檢測，結果顯示ER的假陰性率為69%；而在1 200例ER（+）、PR（-）標本中，PR的假陰性率為44%。在Allred [40] 10年的會診中，IHC檢測ER和PR的假陰性率一般達30%左右。因此，分析MBC患者的臨床特點，有助于我們初步判斷首次HR檢測假陰性的可能性，可能的話應該考慮原發灶和轉移灶行HR再檢測或送中心實驗室復核檢測。③乳腺癌是具有異質性的腫瘤，一個癌塊內常常存在不同生物學行為的腫瘤細胞，因此，前期的藥物治療使敏感的腫瘤細胞被消滅或者被抑制，而不敏感的腫瘤細胞則可能出現轉移進展，因而轉移灶與初始治療時原發灶檢測的生物學信息可能不一致，此時應該爭取對轉移灶進行HR等生物學信息指標再檢測，有利于提高MBC治療的療效和保障患者的生活質量。
關于ER（+）MBC患者內分泌治療藥物的選擇在各大指南及共識中均有明確介紹，原則上對于既往內分泌治療有效的患者〔疾病進展時間（time to progress，TTP） > 6個月〕，如果疾病進展可換用不同作用機制的內分泌治療藥物。《共識》也指出，目前尚無證據支持兩種內分泌藥物的聯合使用，以及化療和內分泌治療聯合使用能夠提高療效，一般不建議如此使用。
對于內分泌治療耐藥的患者，Baselga等[41]于2012年在《新英格蘭醫學》上發表了一項Ⅲ期臨床試驗，該試驗納入了724例HR（+）ABC患者，所有患者在接受非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）治療后發生了復發或轉移，將患者分為mTOR抑制劑依維莫司（EVE）+依西美坦（EXE）和EXE+安慰劑兩組，結果EVE+EXE組的PFS達6.9個月，高于EXE+安慰劑組的2.8個月。法國的BOLERO-2研究[42]結果也顯示，EVE+EXE比單獨EXE能顯著延長HR（+）、HER-2（-）絕經后ABC患者的PFS達6個月左右。雖然2012年美國和歐盟即批準EVE用于NSAI治療失敗的ABC患者，但是由于該藥在中國尚未獲批此適應證，同時考慮療效改善的有限性、藥物的并發癥、衛生經濟學考量等因素，《共識》謹慎地提出“醫生應根據病情，權衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應、藥物的可獲得性及患者的意愿決定治療的選擇”。
4 HER-2（+）ABC治療部分
對于HR（-）和HER-2（+）的MBC患者，較多的臨床研究[43-46]已經證實曲妥珠單抗聯合單藥（多西他賽、紫杉醇等）化療較單純化療能在多種療效指標上獲益，如：Slamon等[43]對469例HER-2（+）MBC患者的治療研究結果表明，化療聯合曲妥珠單抗組較單用化療組在TTP、客觀反應率（objective response rate，OR）、反應持續時間（duration of response，DR）及1年內死亡率方面均獲益。Di Leo等[45]開展了納入579例ABC患者的Ⅲ期雙盲隨機對照試驗，結果也提示紫杉醇+拉帕替尼組較單用紫杉醇組在TTP、無事件生存（event-free survival，EFS）、OR和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）方面均獲益。故《共識》明確推薦對于HR（-）和HER-2（+）的MBC患者，應該盡早使用抗HER-2治療，當然如果不能使用抗HER-2治療者也可以選用單藥或聯合化療。
雖然在2014年美國ASCO發布的《HER-2陽性晚期乳腺癌系統治療》（以下簡稱《ASCO-HER-2指南》）中，對ER/PR（+）、HER-2（+）的MBC患者沒有將抗HER-2作為必須的治療手段（可以只進行內分泌治療）[47]，但是，《共識》基于2009年JCO上發表的曲妥珠單抗聯合阿那曲唑治療MBC的Ⅲ期臨床研究[48]和拉帕替尼聯合來曲唑一線治療MBC的臨床研究[49]（結果顯示聯合方案較單用NSAI能取得PFS的獲益），仍推薦對于HR（+）、HER-2（+）的患者應盡早開始抗HER-2治療，并且抗HER-2治療聯合內分泌治療可作為MBC的一線治療。筆者認為，雖然抗HER-2治療價格昂貴且現有臨床數據存在局限性，但由于其在各期乳腺癌治療研究中都顯示了穩定的效果，且治療的不良反應發生率相對較低、生存質量較好及在內分泌治療過程中發生MBC再使用單純內分泌治療耐藥的概率較大，如果患者經濟能承受并且有意愿，仍建議盡早開始抗HER-2治療加二線內分泌治療。
《共識》建議對于曲妥珠單抗治療后復發的患者，需要鑒別是曲妥珠單抗耐藥還是停用后的腫瘤復發：如果停藥至復發的間隔時間 > 12個月，考慮是治療有效后的復發，依然可以繼續使用曲妥珠單抗治療；如果間隔時間≤12個月，考慮曲妥珠單抗耐藥的可能性較大，建議調整靶向治療策略，換用二線治療。只是目前尚不明確曲妥珠單抗治療失敗后的最佳二線治療選擇，但拉帕替尼+卡培他濱、曲妥珠單抗抗+細胞毒藥物的耦聯物T-DM1、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼、曲妥珠單抗聯合EVE等都是目前有一定臨床研究結果支持的二線治療方案。
雖然《ASCO-HER-2指南》推薦除對紫杉類有禁忌的患者外，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合紫杉類藥物是HER-2（+）MBC的一線挽救治療方案，但本《共識》并沒有就聯合的細胞毒藥物做相關建議，只是提出根據病情選用單藥或聯合化療，或化療與抗HER-2聯合治療均可。這可能是考慮聯合用藥在TTP、DR、OR及OS上的獲益均只有半年左右，同時聯合用藥的副作用更大、經濟負擔更重，且轉移腫瘤的負荷不同及發展速度各異，由經治醫生和患者共同選擇個體化治療方案，更加貼近我國現實和體現個體化原則。
5 化療和生物治療部分
《共識》指出：“多數MBC是不可治愈的，治療目的是在保證患者生活質量的基礎上，控制腫瘤，減輕癥狀，延長腫瘤控制時間和在可能的情況下延長患者的生存時間”。化療較內分泌治療見效快，常用于HR（-）或者疾病發展迅速或出現內臟危象的MBC患者，如果系HR（+）患者，即使出現內臟轉移，若為非發展迅速的情況通常仍首選內分泌治療。
雖然聯合化療和單藥化療都可以使用，但《共識》建議盡量首選單藥化療，以盡量維護患者的生存質量。聯合化療建議用于病情進展迅速、存在內臟危象或者需要迅速緩解癥狀的患者。雖然有回顧性研究[50]表明聯合化療較單藥化療能使MBC患者在OS和TTP上均獲益，僅出現白細胞計數降低，脫發、嘔吐和惡心發生率增高，但其獲益的絕對值并不多。此外，相關的大多數研究設計并不完善，存在選擇性偏倚。Dear等[51]的Meta分析結果顯示（納入12個研究共計2 317例MBC患者）：聯合化療較單藥化療沒有OS獲益，只是在緩解率上有所提高。Piccart-Gebhart等[52]的Meta分析結果也支持上述觀點，同時Piccart-Gebhart等[52]還提出，在單藥化療時蒽環類的PFS似乎比紫杉類更好。所以，MBC化療并不存在絕對標準的方案，需要個體化考慮，但從獲益大小和副作用的角度考慮，對于無紫杉類耐藥證據的MBC，筆者還是支持《共識》的建議優選紫杉類藥物，卡培他濱、長春瑞濱及吉西他濱也是可以考慮的選擇。
Rossari等[53]的Meta分析共納入了三期臨床試驗中HER-2（-）的MBC患者2 695例，其結果提示，聯合貝伐單抗降低了30%的PFS風險，增加OR，但OS沒有明顯獲益，但副作用方面貝伐單抗明顯增加尿蛋白、高血壓和心血管疾病的危險性。同時，我們還需注意的是，該藥未在中國獲批準用于乳腺癌治療。
雖然《ASCO-HER-2指南》建議，對于HER-2（+）的乳腺癌患者，如果患者正接受HER-2靶向治療聯合化療，基于不良反應和無進展的情況，化療可持續4～6個月（或更長）或至出現最佳療效的時間。但是除了病變完全緩解外何謂最佳療效難以預判，因此《共識》基于Gennari等[54]的Meta分析顯示的一線化療時間長能夠延長疾病控制時間并可能延長OS的結果，建議ABC一線化療應持續到疾病進展或發生不可耐受的毒性時（但不可耐受的毒性應由患者及醫生共同決定，而非醫生一方決定）；但是維持治療一般選用有效方案中的一種藥物進行，也可以換用口服化療藥物如卡培他濱。筆者認為，對于MBC患者，由于化療副作用較大、費用較高，同時患者生存質量較差，而此時的目的主要為延緩疾病進展、改善生存質量，所以化療的時間除了考慮療效和耐受性外，重要的還應尊重患者的意愿。
6 骨轉移部分
因為乳腺癌骨轉移的風險較高，《共識》認為可以考慮把排除骨轉移的臨床檢查作為常規檢查項目。放射性核素全身骨掃描是初步診斷骨轉移的篩查方法，但放射性核素的局部濃聚并不僅見于骨轉移病變，確診仍需要X射線、MRI及CT掃描，必要時還可考慮骨活檢。《共識》指出，骨轉移治療的主要目標是：“恢復功能，改善生活質量；控制腫瘤進展，延長生存期；預防及治療骨相關事件（skeletal related events，SREs）”。同時《共識》也定義了SREs，包括病理性骨折、脊髓壓迫、針對骨轉移的放療和手術，部分文獻還包括高鈣血癥。
《共識》認為，骨轉移的治療應以全身治療（化療、內分泌治療及分子靶向治療）為主，骨調節劑可以預防和治療SREs，也是其治療的基本用藥，推薦雙膦酸鹽和地諾單抗。雙膦酸鹽在發生骨轉移后無骨痛的時候即應盡早使用，無論病情是否進展，建議一直使用至不能耐受或一般情況顯著下降時。但是雙膦酸鹽和地諾單抗均可能引起下頜骨壞死（約3%）[55]，使用時間越長發生概率越高，因此使用前應進行牙科檢查并在治療期間避免牙科手術，同時加強血鈣、磷及鎂的檢測。目前循證醫學[56]提示3～4周1次4 mg唑來膦酸持續使用2年是有效和安全的，而且在病變較長期、穩定的情況下還可延長雙膦酸鹽的使用間期，以減少下頜骨壞死的發生。
評價骨轉移灶對治療的療效反應時，鑒別成骨性骨轉移和骨轉移灶的修復比較困難，《共識》指出CT掃描加骨窗是目前最佳手段。如果患者懷疑出現脊髓受壓的癥狀，MRI是首選檢查方法，并建議較為積極的處理（手術減壓或放療）。
7 腦轉移部分
乳腺癌是僅次于肺癌的較易發生腦轉移的實體腫瘤，其中腦膜轉移概率位于第1位[57]。文獻[57]顯示有15%的ABC可發生中樞神經系統轉移。
由于器官功能的特殊性和血腦屏障對藥物療效的影響，腦轉移是乳腺癌轉移治療中最強調局部治療的一種遠處轉移，局部治療是整個腦轉移治療的基礎。《共識》建議的治療基本原則是“根據患者的一般情況、顱外病灶的控制情況及腦轉移灶的數目和部位選擇合理的局部治療（手術和放療）和支持治療，并在此基礎上根據原發腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況選擇合理的全身治療”。放療仍然是乳腺癌腦轉移的標準治療。全腦的放療能破壞血-腦屏障，有利于藥物進入腦腫瘤內發揮治療作用，所以從全身治療中獲益的可能性更大。拉帕替尼是更易透過血腦屏障的藥物，對于沒有接受腦放療的患者，Ⅱ期臨床試驗[58]結果提示，拉帕替尼聯合卡培他濱治療的客觀有效率為65.9%，中位PFS達5.5個月，結合后期挽救性放療，最終全組的中位生存時間為17個月，對于HER-2（+）的腦轉移患者這無疑是一個值得考慮的治療方案。
8 男性轉移性乳腺癌指南
以前的ABC指南均無男性MBC的報道，《共識》專門列出一章進行了相關的介紹。但是，男性MBC由于發病率低，沒有相關的隨機對照研究結果來指導治療，所有數據均來自回顧性分析，其治療策略均借鑒女性乳腺癌，故無更多的認識分享。
總之，雖然《共識》某些部分輪廓性較強且關于局部治療等多學科協作治療的內容較少，但該《共識》是我國第1個也是國際上為數不多的專門針對MBC的診治指南，具有開創性。同時該《共識》是建立在現有循證醫學證據基礎上、并結合我國患者的情況和國情而制定的，為我國乳腺科醫師更規范地治療MBC提供了一個良好的指引。隨著MBC相關基礎和臨床研究的深入，定會有更多高質量的數據來修正和完善《共識》，甚至帶給我們理念上的更新，使之成為乳腺癌患者的福音。
