引用本文： 許文, 費哲為. 前哨淋巴結活檢術在甲狀腺癌手術中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 891-894. doi: 10.7507/1007-9424.20160233 復制
甲狀腺癌是人體最常見的內分泌腫瘤，約占所有惡性腫瘤的3.8%, 也是近年來發病率增長最快的惡性腫瘤，男性及女性的增長率分別為5.3%和4.5%，同時其死亡率也有所增加[1]。其病理類型可以分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌4類。對于前3類，公認的主要治療方式為手術治療，但此3類癌均因行預防性頸部淋巴結清掃的必要性及其范圍等問題在眾多術者中爭論不休[2]。而SLNB作為一種在乳腺癌[3]及黑色素瘤[4]手術中應用成熟的示蹤轉移淋巴結的技術，已被研究并開始運用于甲狀腺癌手術中[5]。現就前哨淋巴結活檢術（SLNB）指導甲狀腺癌頸部淋巴結清掃的近期研究成果及其在臨床實踐過程中的應用情況綜述如下。
1 SLNB及分類
前哨淋巴結是腫瘤淋巴回流過程中第一個受到腫瘤細胞侵犯的淋巴結，術者能從SLNB的結果獲知是否存在淋巴轉移灶，從而更準確地了解相應的病理分期[3-5]。SLNB首次正式運用于早期黑色素瘤患者[6]，后來被廣泛運用于乳腺癌及黑色素瘤的手術中，現今開始運用于眾多實性腫瘤的手術之中。自1998年將SLNB首次運用于甲狀腺癌患者中[7]，這項技術被越來越多地運用到甲狀腺癌的手術中。SLNB主要包括染料示蹤法、核素示蹤法、染料聯合核素示蹤法、熒光示蹤法等幾類。
1.1 染料示蹤法
染料示蹤法是一種通過在術中在腫瘤內或腫瘤周圍注射染料后，沿著被染色的淋巴管找到已被染色的淋巴結或被染色淋巴管末端指向的淋巴結，被標記為前哨淋巴結[5]。其常用的染料主要包括異硫藍、專利藍、亞甲基藍以及現今研究比較多的納米碳懸浮液[8]。異硫藍最早用于SLNB中[7]，但有文獻[9]稱1%～3%的患者對異硫藍產生過敏反應，但未提及對亞甲藍過敏。有Meta分析報道[10]亞甲藍的檢出率明顯高于異硫藍和專利藍，它們的檢出率（淋巴結被染色患者數/參與SLNB的患者數）分別為91.9%、86.1%和68.3%。現常用亞甲藍作為活性藍色染料來示蹤前哨淋巴結，且有著較高的準確率，但是由于甲狀旁腺易攝取活性藍染料，因此在選擇性清掃藍染淋巴結時，應注意避開被染色的甲狀旁腺[11]。納米碳作為一種新型特異性的淋巴示蹤劑，很好地避免了這個問題，具有高度的淋巴系統趨向性，因其直徑在血管和淋巴管內皮細胞間隙之間，并且能在淋巴組織中停留足夠長的時間，所以不易進入血液而使甲狀腺旁腺和周圍脂肪染色。無論在開放性手術[12]還是在腔鏡手術中[13]，納米碳為示蹤劑的SLNB對甲狀腺旁腺都有著較好的保護作用。還因納米碳顆粒的直徑小于光鏡下檢查的范圍，所以不會影響黑染組織的病理學檢查，更有利于發現隱匿性的淋巴轉移灶。納米碳無放射性及致癌性，并在臨床使用時未觀察到毒性反應，可通過肺、腸道及腎臟排泄而消除。同時黑色淋巴結與周圍組織對比明顯，容易辨別，可縮短手術時間，并且大量研究[8, 12, 14-16]表明其檢出率為100%。
1.2 核素示蹤法
核素示蹤法是在術前將放射性示蹤劑注入瘤體內或瘤體周圍，2 h后對頸部通過淋巴閃爍成像行靜態圖像拍攝，在核素聚集處的皮膚表面行標記，術中用手提γ探測儀確認是淋巴結而非其他組織[5]。盡管核素示蹤法可以減少甲狀旁腺損傷的可能，但是它不易發現臨近原發腫瘤的淋巴結，因為它易受到腫瘤及甲狀腺同位素的放射性干擾，因此，一般在術中用手提γ探測儀確認之前，建議先將甲狀腺切除，以消除此干擾[17]。常用的核素示蹤劑有用99Tcm標記的白蛋白或微膠體。它能快速由注射部位進入淋巴管并在淋巴結內停留，對機體的放射性損害也相對較小，而且它對頸側區前哨淋巴結的示蹤比對頸中央區前哨淋巴結的示蹤更準確、更靈敏。但是這些放射性膠體成本高，耗時長，在臨床上運用較為局限[11]。
1.3 染料聯合核素示蹤法
染料示蹤聯合核素示蹤法也即染料示蹤+術前淋巴閃爍成像+術中γ探測儀探測法。相比于單用染料法、核素法，兩者聯合有著更高的前哨淋巴結檢出率和更低的假陰性率，聯合使用能相互補充，相互促進[5]。核素法術前淋巴成像可確定前哨淋巴結的位置，術中γ射線探測使淋巴結顯像變得更清晰，可以發現染料法未發現而核素法可顯影的前哨淋巴結；同時在甲狀腺及周圍組織同位素放射性與前哨淋巴結放射性接近時，活性藍染料可提供視覺輔助，從而提高前哨淋巴結的檢出率[18]。He等[19]比較這3種示蹤法，發現單用染料法、單用核素法以及聯合法的檢出率分別為88.4%、93.0%和97.8%，研究結果表明染料法和核素法聯合運用有著更高的檢出率。
1.4 熒光示蹤法
近期對于SLNB研究的不斷深入，熒光示蹤法開始問世，成為最新的一種快速、安全的檢測方法[20]。它是通過術中在腫瘤周圍組織中注射熒光示蹤劑，借助紅外熒光探測儀，可以快速在顯示器找到發出熒光的前哨淋巴結，從而實現前哨淋巴結的實時成像[21]。此方法最常采用的熒光示蹤劑是吲哚菁綠，它能被巨噬細胞吞噬，具有特異性淋巴趨向性，能長時間停留在淋巴結中[22]。Samorani等[23]通過前瞻性研究發現，熒光示蹤法對乳腺癌患者的前哨淋巴結檢出率為99%，遠比放射性物質示蹤的檢出率（76.7%）高，并且所有進行熒光示蹤的患者均無明顯的急性副作用。熒光示蹤作為新一代的SLNB，已被應用于除乳腺癌以外的胃癌[24]、皮膚黑色素瘤[25]、宮頸癌[26]等腫瘤中，并且有著較高的檢出率。但熒光示蹤法應用于甲狀腺癌患者的術中的研究在國內外鮮有報道。柳禎等[27]用吲哚菁綠作為熒光示蹤劑注射入兔甲狀腺中，以觀察其熒光示蹤甲狀腺淋巴結成像的效果，為使用熒光示蹤法在甲狀腺癌患者術中的應用提供動物實驗依據。該研究結果顯示，以吲哚菁綠為示蹤劑的熒光法比以美藍（亞甲藍）為示蹤劑的染料法具有更高的檢出率和準確性。
2 示蹤頸部淋巴結轉移
SLNB能夠準確識別頸部各分區的淋巴結，并且有著較高的檢出率，以納米碳懸浮液為示蹤劑其檢出率最高，可達100% [5, 11]。一般而言，甲狀腺上淋巴管引流峽部及腺葉內上部分的淋巴液，向上走行至喉水平，最終匯入于頸內靜脈二腹肌區淋巴結。而甲狀腺中下淋巴管引流腺葉內下部分的淋巴液沿甲狀腺下靜脈下行至氣管前淋巴結。甲狀腺外側淋巴管向上引流頸內靜脈上組及前組淋巴結[28]。此上的淋巴引流均發生于同側甲狀腺中，但是也存在交叉引流的情況。申虹等[29]發現少數一側甲狀腺的淋巴引流可通過氣管前流入對側腺葉附近淋巴結。SLNB可以識別出這些異常淋巴引流，從而進一步發現隱匿性的淋巴轉移灶。
3 指導手術治療及術后治療
現今對頸部淋巴結清掃范圍大多根據甲狀腺癌的病理類型、腫瘤分期以及術前所做輔助檢查對轉移淋巴結的評估等來確定。這種方式的主觀性較大，而SLNB能夠更客觀地反映淋巴轉移情況。借助于SLNB，術中可在直視下或借助于某些儀器發現很多術前無法發現的隱匿性淋巴轉移灶，減少了術后復發率，更好地避免了二次手術的發生[5, 11, 30]。Carcoforo等[31] Carcoforo等[31]對345例甲狀腺癌患者行SLNB，發現22.6%的淋巴結轉移患者的SLN定位在非中央區，可見SLNB減少了部分患者只行中央區淋巴結清掃而造成的局部淋巴結轉移復發。由此，SLNB能夠幫助術者發現可疑淋巴結并制定合理的清掃范圍。另一方面對于低危患者而言，非前哨淋巴結檢出區域則可以考慮避免術后的輔助131I治療，從而減少了131I治療而引起的并發癥[9]，如涎腺功能障礙等。
4 SLNB的臨床療效
盡管在臨床運用上, 甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的臨床療效和具體范圍存在許多爭議, 但是隨著外科的不斷創新與發展, 患者對生活質量及美學要求的提高, 甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的范圍會逐漸縮小, 術后并發癥會越來越少, 療效及預后也會越來越好。并且術者不應當僅僅一味地追求甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的適用條件, 而是應該從甲狀腺癌的病理類型、TNM分期、患者的具體情況等諸多因素進行綜合考慮，制定出個體化的術式，行針對性的頸部淋巴結清掃，以求獲得更好的手術療效。大量研究[5, 9-11, 14, 18-19, 31-32]表明，SLNB在應用于甲狀腺癌患者的過程中是安全且精準的，其準確率為75%～100%。甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移會增加復發概率并使其生存期縮短[28]。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）在甲狀腺癌的最新指南[33]中指出，淋巴結轉移狀態是考慮分期準則、風險評估和甲狀腺癌預后的一個重要指標。
5 SLNB指導甲狀腺乳頭狀微小癌的頸淋巴結清掃
世界衛生組織（WHO）將甲狀腺微小癌定義為直徑< l cm的甲狀腺癌，其中以甲狀腺乳頭狀微小癌最為常見，臨床上常不易發現微小癌。甲狀腺乳頭狀微小癌的淋巴結轉移率也高于其他的甲狀腺微小癌。盡管微小癌存在多病灶和淋巴轉移的可能性大，但是預后相對較好[34]。甚至有報道稱微小癌能遠處轉移到一些重要器官，如骨轉移和腦轉移[35]。頸部淋巴結清掃已證實可以減少甲狀腺乳頭狀微小癌的復發率。有研究表明[14]，一方面SLNB有助于甲狀腺微小癌的診斷；另一方面，SLNB可以減少因癌轉移或者漏診甲狀腺微小癌而進行的二次手術。SLNB能使患者實施選擇性的淋巴結清掃，從而減少手術創傷，使患者在治療方面受益。
6 小結與展望
有關甲狀腺癌SLNB的研究尚處于初級階段，其中大多數研究參照黑色素瘤和乳腺癌SLNB的研究方法。研究的樣本數量大多偏小，但是其結論較一致，均認為甲狀腺癌SLNB方法上有可行性。藍色染料法和核素法各有優點。以藍色染料法采用的居多，其操作相對簡單安全，成本較低，并發癥主要是甲狀旁腺誤傷和喉返神經損傷，但發生率極低。核素法結果準確率較高，靈敏度及特異度均在可接受的范圍之內。納米碳懸浮液作染料示蹤，能夠較好地保護甲狀旁腺，并且有著較高的檢出率，無放射性和毒性。熒光示蹤法有著實時顯像的特性，在甲狀腺癌手術中有著廣泛的應用前景。SLNB指導頸部淋巴結清掃，能夠有助于發現隱匿的淋巴結轉移灶，可縮短手術時間和減少并發癥發生的可能性，使患者的受益大大增加。今后研究的重點仍是如何進一步提高SLNB的檢出率和準確率，并且SLNB的臨床價值尚有待大樣本的前瞻性隨機研究及長期隨訪來進一步證實。
甲狀腺癌是人體最常見的內分泌腫瘤，約占所有惡性腫瘤的3.8%, 也是近年來發病率增長最快的惡性腫瘤，男性及女性的增長率分別為5.3%和4.5%，同時其死亡率也有所增加[1]。其病理類型可以分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌4類。對于前3類，公認的主要治療方式為手術治療，但此3類癌均因行預防性頸部淋巴結清掃的必要性及其范圍等問題在眾多術者中爭論不休[2]。而SLNB作為一種在乳腺癌[3]及黑色素瘤[4]手術中應用成熟的示蹤轉移淋巴結的技術，已被研究并開始運用于甲狀腺癌手術中[5]。現就前哨淋巴結活檢術（SLNB）指導甲狀腺癌頸部淋巴結清掃的近期研究成果及其在臨床實踐過程中的應用情況綜述如下。
1 SLNB及分類
前哨淋巴結是腫瘤淋巴回流過程中第一個受到腫瘤細胞侵犯的淋巴結，術者能從SLNB的結果獲知是否存在淋巴轉移灶，從而更準確地了解相應的病理分期[3-5]。SLNB首次正式運用于早期黑色素瘤患者[6]，后來被廣泛運用于乳腺癌及黑色素瘤的手術中，現今開始運用于眾多實性腫瘤的手術之中。自1998年將SLNB首次運用于甲狀腺癌患者中[7]，這項技術被越來越多地運用到甲狀腺癌的手術中。SLNB主要包括染料示蹤法、核素示蹤法、染料聯合核素示蹤法、熒光示蹤法等幾類。
1.1 染料示蹤法
染料示蹤法是一種通過在術中在腫瘤內或腫瘤周圍注射染料后，沿著被染色的淋巴管找到已被染色的淋巴結或被染色淋巴管末端指向的淋巴結，被標記為前哨淋巴結[5]。其常用的染料主要包括異硫藍、專利藍、亞甲基藍以及現今研究比較多的納米碳懸浮液[8]。異硫藍最早用于SLNB中[7]，但有文獻[9]稱1%～3%的患者對異硫藍產生過敏反應，但未提及對亞甲藍過敏。有Meta分析報道[10]亞甲藍的檢出率明顯高于異硫藍和專利藍，它們的檢出率（淋巴結被染色患者數/參與SLNB的患者數）分別為91.9%、86.1%和68.3%。現常用亞甲藍作為活性藍色染料來示蹤前哨淋巴結，且有著較高的準確率，但是由于甲狀旁腺易攝取活性藍染料，因此在選擇性清掃藍染淋巴結時，應注意避開被染色的甲狀旁腺[11]。納米碳作為一種新型特異性的淋巴示蹤劑，很好地避免了這個問題，具有高度的淋巴系統趨向性，因其直徑在血管和淋巴管內皮細胞間隙之間，并且能在淋巴組織中停留足夠長的時間，所以不易進入血液而使甲狀腺旁腺和周圍脂肪染色。無論在開放性手術[12]還是在腔鏡手術中[13]，納米碳為示蹤劑的SLNB對甲狀腺旁腺都有著較好的保護作用。還因納米碳顆粒的直徑小于光鏡下檢查的范圍，所以不會影響黑染組織的病理學檢查，更有利于發現隱匿性的淋巴轉移灶。納米碳無放射性及致癌性，并在臨床使用時未觀察到毒性反應，可通過肺、腸道及腎臟排泄而消除。同時黑色淋巴結與周圍組織對比明顯，容易辨別，可縮短手術時間，并且大量研究[8, 12, 14-16]表明其檢出率為100%。
1.2 核素示蹤法
核素示蹤法是在術前將放射性示蹤劑注入瘤體內或瘤體周圍，2 h后對頸部通過淋巴閃爍成像行靜態圖像拍攝，在核素聚集處的皮膚表面行標記，術中用手提γ探測儀確認是淋巴結而非其他組織[5]。盡管核素示蹤法可以減少甲狀旁腺損傷的可能，但是它不易發現臨近原發腫瘤的淋巴結，因為它易受到腫瘤及甲狀腺同位素的放射性干擾，因此，一般在術中用手提γ探測儀確認之前，建議先將甲狀腺切除，以消除此干擾[17]。常用的核素示蹤劑有用99Tcm標記的白蛋白或微膠體。它能快速由注射部位進入淋巴管并在淋巴結內停留，對機體的放射性損害也相對較小，而且它對頸側區前哨淋巴結的示蹤比對頸中央區前哨淋巴結的示蹤更準確、更靈敏。但是這些放射性膠體成本高，耗時長，在臨床上運用較為局限[11]。
1.3 染料聯合核素示蹤法
染料示蹤聯合核素示蹤法也即染料示蹤+術前淋巴閃爍成像+術中γ探測儀探測法。相比于單用染料法、核素法，兩者聯合有著更高的前哨淋巴結檢出率和更低的假陰性率，聯合使用能相互補充，相互促進[5]。核素法術前淋巴成像可確定前哨淋巴結的位置，術中γ射線探測使淋巴結顯像變得更清晰，可以發現染料法未發現而核素法可顯影的前哨淋巴結；同時在甲狀腺及周圍組織同位素放射性與前哨淋巴結放射性接近時，活性藍染料可提供視覺輔助，從而提高前哨淋巴結的檢出率[18]。He等[19]比較這3種示蹤法，發現單用染料法、單用核素法以及聯合法的檢出率分別為88.4%、93.0%和97.8%，研究結果表明染料法和核素法聯合運用有著更高的檢出率。
1.4 熒光示蹤法
近期對于SLNB研究的不斷深入，熒光示蹤法開始問世，成為最新的一種快速、安全的檢測方法[20]。它是通過術中在腫瘤周圍組織中注射熒光示蹤劑，借助紅外熒光探測儀，可以快速在顯示器找到發出熒光的前哨淋巴結，從而實現前哨淋巴結的實時成像[21]。此方法最常采用的熒光示蹤劑是吲哚菁綠，它能被巨噬細胞吞噬，具有特異性淋巴趨向性，能長時間停留在淋巴結中[22]。Samorani等[23]通過前瞻性研究發現，熒光示蹤法對乳腺癌患者的前哨淋巴結檢出率為99%，遠比放射性物質示蹤的檢出率（76.7%）高，并且所有進行熒光示蹤的患者均無明顯的急性副作用。熒光示蹤作為新一代的SLNB，已被應用于除乳腺癌以外的胃癌[24]、皮膚黑色素瘤[25]、宮頸癌[26]等腫瘤中，并且有著較高的檢出率。但熒光示蹤法應用于甲狀腺癌患者的術中的研究在國內外鮮有報道。柳禎等[27]用吲哚菁綠作為熒光示蹤劑注射入兔甲狀腺中，以觀察其熒光示蹤甲狀腺淋巴結成像的效果，為使用熒光示蹤法在甲狀腺癌患者術中的應用提供動物實驗依據。該研究結果顯示，以吲哚菁綠為示蹤劑的熒光法比以美藍（亞甲藍）為示蹤劑的染料法具有更高的檢出率和準確性。
2 示蹤頸部淋巴結轉移
SLNB能夠準確識別頸部各分區的淋巴結，并且有著較高的檢出率，以納米碳懸浮液為示蹤劑其檢出率最高，可達100% [5, 11]。一般而言，甲狀腺上淋巴管引流峽部及腺葉內上部分的淋巴液，向上走行至喉水平，最終匯入于頸內靜脈二腹肌區淋巴結。而甲狀腺中下淋巴管引流腺葉內下部分的淋巴液沿甲狀腺下靜脈下行至氣管前淋巴結。甲狀腺外側淋巴管向上引流頸內靜脈上組及前組淋巴結[28]。此上的淋巴引流均發生于同側甲狀腺中，但是也存在交叉引流的情況。申虹等[29]發現少數一側甲狀腺的淋巴引流可通過氣管前流入對側腺葉附近淋巴結。SLNB可以識別出這些異常淋巴引流，從而進一步發現隱匿性的淋巴轉移灶。
3 指導手術治療及術后治療
現今對頸部淋巴結清掃范圍大多根據甲狀腺癌的病理類型、腫瘤分期以及術前所做輔助檢查對轉移淋巴結的評估等來確定。這種方式的主觀性較大，而SLNB能夠更客觀地反映淋巴轉移情況。借助于SLNB，術中可在直視下或借助于某些儀器發現很多術前無法發現的隱匿性淋巴轉移灶，減少了術后復發率，更好地避免了二次手術的發生[5, 11, 30]。Carcoforo等[31] Carcoforo等[31]對345例甲狀腺癌患者行SLNB，發現22.6%的淋巴結轉移患者的SLN定位在非中央區，可見SLNB減少了部分患者只行中央區淋巴結清掃而造成的局部淋巴結轉移復發。由此，SLNB能夠幫助術者發現可疑淋巴結并制定合理的清掃范圍。另一方面對于低危患者而言，非前哨淋巴結檢出區域則可以考慮避免術后的輔助131I治療，從而減少了131I治療而引起的并發癥[9]，如涎腺功能障礙等。
4 SLNB的臨床療效
盡管在臨床運用上, 甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的臨床療效和具體范圍存在許多爭議, 但是隨著外科的不斷創新與發展, 患者對生活質量及美學要求的提高, 甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的范圍會逐漸縮小, 術后并發癥會越來越少, 療效及預后也會越來越好。并且術者不應當僅僅一味地追求甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術的適用條件, 而是應該從甲狀腺癌的病理類型、TNM分期、患者的具體情況等諸多因素進行綜合考慮，制定出個體化的術式，行針對性的頸部淋巴結清掃，以求獲得更好的手術療效。大量研究[5, 9-11, 14, 18-19, 31-32]表明，SLNB在應用于甲狀腺癌患者的過程中是安全且精準的，其準確率為75%～100%。甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移會增加復發概率并使其生存期縮短[28]。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）在甲狀腺癌的最新指南[33]中指出，淋巴結轉移狀態是考慮分期準則、風險評估和甲狀腺癌預后的一個重要指標。
5 SLNB指導甲狀腺乳頭狀微小癌的頸淋巴結清掃
世界衛生組織（WHO）將甲狀腺微小癌定義為直徑< l cm的甲狀腺癌，其中以甲狀腺乳頭狀微小癌最為常見，臨床上常不易發現微小癌。甲狀腺乳頭狀微小癌的淋巴結轉移率也高于其他的甲狀腺微小癌。盡管微小癌存在多病灶和淋巴轉移的可能性大，但是預后相對較好[34]。甚至有報道稱微小癌能遠處轉移到一些重要器官，如骨轉移和腦轉移[35]。頸部淋巴結清掃已證實可以減少甲狀腺乳頭狀微小癌的復發率。有研究表明[14]，一方面SLNB有助于甲狀腺微小癌的診斷；另一方面，SLNB可以減少因癌轉移或者漏診甲狀腺微小癌而進行的二次手術。SLNB能使患者實施選擇性的淋巴結清掃，從而減少手術創傷，使患者在治療方面受益。
6 小結與展望
有關甲狀腺癌SLNB的研究尚處于初級階段，其中大多數研究參照黑色素瘤和乳腺癌SLNB的研究方法。研究的樣本數量大多偏小，但是其結論較一致，均認為甲狀腺癌SLNB方法上有可行性。藍色染料法和核素法各有優點。以藍色染料法采用的居多，其操作相對簡單安全，成本較低，并發癥主要是甲狀旁腺誤傷和喉返神經損傷，但發生率極低。核素法結果準確率較高，靈敏度及特異度均在可接受的范圍之內。納米碳懸浮液作染料示蹤，能夠較好地保護甲狀旁腺，并且有著較高的檢出率，無放射性和毒性。熒光示蹤法有著實時顯像的特性，在甲狀腺癌手術中有著廣泛的應用前景。SLNB指導頸部淋巴結清掃，能夠有助于發現隱匿的淋巴結轉移灶，可縮短手術時間和減少并發癥發生的可能性，使患者的受益大大增加。今后研究的重點仍是如何進一步提高SLNB的檢出率和準確率，并且SLNB的臨床價值尚有待大樣本的前瞻性隨機研究及長期隨訪來進一步證實。