引用本文： 晏晨, 彭冬梅, 吳文爽, 魏濤, 朱精強. 抑癌基因PTEN與甲狀腺腫瘤的相關研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(4): 503-506. doi: 10.7507/1007-9424.20160133 復制
PTEN基因即磷酸酶與張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue）最早在1997年被3個獨立的研究團隊所發現，是一種經典的抑癌基因[1-3]，現已被視為在人類惡性腫瘤中僅次于p53的最常發生突變的抑癌基因[4]。甲狀腺腫瘤是臨床常見疾病，甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，近年來其發病率有逐年增高的趨勢[5]。目前甲狀腺腫瘤的發生發展機理尚未完全明確，國內關于PTEN與甲狀腺腫瘤的關系的研究較少。現就抑癌基因PTEN與甲狀腺腫瘤的相關研究進展作一綜述。
1 PTEN基因及蛋白結構
PTEN基因位于染色體10q23.3，基因含9個外顯子和8個內含子，長度約200 kb，其mRNA長度為5.5 kb，編碼由403個氨基酸組成的蛋白質，分子質量為47 kU。PTEN基因的啟動子區含有多個CGG重復序列的非編碼區，為甲基化修飾提供了基礎。PTEN蛋白有3個主要的結構域：位于N端的磷酸酶結構域（15～186）具備雙重特異性蛋白磷酸酶及磷脂酰肌醇磷酸酶的活性，是PTEN發揮抑癌作用的核心序列；中央的C2結構域（186～351）主要介導PTEN蛋白與質膜的相互作用及與磷脂酰肌醇等其他潛在底物的結合；C端的C尾結構域（352～403）主要參與對PTEN蛋白的調控，此結構域內包含1個PDZ（PSD95、DLG1、ZO-1）結合序列和2個PEST序列，PDZ序列在PTEN蛋白的細胞信號轉導中起重要作用，PEST序列內含有磷酸化位點，對PTEN蛋白的穩定性至關重要[6]。
2 PTEN抑癌作用機理
PTEN主要依靠其編碼產物PTEN蛋白的雙重特異磷酸酶活性調控細胞內的信號通路而發揮抑癌作用。其參與調控的下游信號通路主要包括：①PI3K/AKT通路。PTEN蛋白的脂質磷酸酶活性可特異性的使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)第3位去磷酸化還原為磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)，阻止Akt/PKB在質膜的定位及激活，從而拮抗PI3K/Akt通路，下調其下游包括哺乳動物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）在內的多種通路，從而發揮抑制腫瘤細胞周期轉換，抑制蛋白合成，促進細胞凋亡等作用[6]。②FAK通路。黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）不僅可直接調控腫瘤干細胞活動，促進腫瘤細胞存活、增殖、侵襲及轉移，促進腫瘤細胞上皮間質轉化[7]；還可調控腫瘤微環境，促進腫瘤血管形成，抑制T細胞及NK細胞對腫瘤的破壞等[8]。PTEN不僅可通過使FAK及其下游底物p130Cas的去磷酸化，影響肌動蛋白骨架重構和黏著斑復合體的形成[9-10]；還可間接下調FAK的轉錄[11]；PTEN也可通過FAK來抑制PI3K的活性，從而抑制PI3K/Akt通路。③ERK1/2通路。PTEN基因可通過多種機理下調ERK1/2通路，如拮抗PI3K/AKT通路下調ERK1/2的活性；去磷酸化shc蛋白阻止Grb-SOS復合體募集，阻斷Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號傳導而抑制ERK1/2的激活[12-13]；通過PNCK直接調控ERK1/2和p38 MAP激酶的活性[14]等。④p53信號通路。PTEN與p53存在多水平的作用。PTEN與p53形成復合體可增強p53 DNA的結合及轉錄活性[15]；在特定環境中，PTEN可間接促進p53蛋白的翻譯并增加其穩定性[16]；MDM2是p53重要的負性調控因子，PTEN可通過下調MDM2的轉錄、減少MDM2蛋白向核內轉位、干擾其亞基選擇等，最終使p53蛋白水平增高并使其活性增強[17]。
3 PTEN錯構瘤綜合征
PTEN基因發生突變，從而失去了對細胞生長的負調控，導致腫瘤的發生和發展。PTEN錯構瘤綜合征（PTEN-hamartoma tumor syndrome，PHTS）就是一種因PTEN基因突變導致的常染色體顯性腫瘤易感綜合征，它包括多發性錯構瘤綜合征（cowden syndrome）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome）、巨頭自閉癥等多種類型。PHTS患者甲狀腺、乳腺、消化道、子宮、皮膚、中樞神經系統等多個器官系統發生良性及惡性腫瘤的風險增加。據統計，成年PTEN基因突變攜帶者中30%～68%罹患甲狀腺腫瘤[18]。
4 PTEN與甲狀腺腫瘤
甲狀腺癌是內分泌系統中最為常見的惡性腫瘤，近年來，其發病率在全球范圍內快速增長，是年增長率最快的惡性腫瘤[19]。甲狀腺癌是一種復雜性疾病，其具體的發病機理尚不明確。有研究[20]表明，甲狀腺癌組織中的PTEN蛋白表達明顯低于正常甲狀腺組織，提示PTEN基因突變及失活導致的PTEN蛋白表達水平降低與甲狀腺癌的發生發展可能具有密切關系。
4.1 PTEN基因改變與甲狀腺腫瘤的發生
流行病學調查[21]顯示，普通人群終生發生分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的風險小于2%；而Nieuwenhuis等[22]的研究發現，攜帶PTEN基因突變的男性和女性在60歲時甲狀腺癌累計發病風險分別為5.7%和24.9%；更有研究[23-25]顯示，PTEN基因突變攜帶者終生發生DTC的風險可能高達35%～38%。Laury等[26]對20例PTEN基因突變和（或）符合多發性錯構瘤綜合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征診斷標準的患者的甲狀腺病理標本進行分析發現，近乎所有患者均伴有甲狀腺的多種異常改變，其中出現頻率較高的病變分別是多發腺瘤樣結節（75%，n=15），乳頭狀癌（60%，n=12），C細胞增生（55%，n=11）等。在動物試驗中，Yeager等[27]研究表明，特異性敲除小鼠甲狀腺濾泡細胞中PTEN基因的（PTEN）thyr-/-基因型小鼠表現出濾泡極度擴張的彌漫性結節性甲狀腺腫，甲狀腺細胞增生指數明顯增高并伴有PI3K/Akt的組成性激活。在Antico-Arciuch等[28]的研究中，（PTEN）thyr-/-小鼠中有52%雌性及12%的雄性在12個月齡左右出現濾泡腺瘤（follicular adenoma，FA）；50%雌性及35%的雄性在大于12個月齡以后發展為侵襲性濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），且部分伴有遠處轉移。以上研究表明，PTEN基因突變或失活可導致甲狀腺良性及惡性腫瘤發病風險增加。
4.2 PTEN與甲狀腺腫瘤性質
Gimm等[20]通過免疫組化分析了正常甲狀腺組織、FA、FTC、甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carc-inoma，PTC）及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）組織中PTEN蛋白的表達水平發現：在上述組織中，PTEN蛋白在細胞核內表達依次減低，在胞質內后三者表達均較正常組織及FA減弱。Hou等[29]對143例甲狀腺腫瘤（42例良性腺瘤，65例FTC，36例ATC）中PTEN基因甲基化及PI3K/AKT通路活性的研究發現：PTEN啟動子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、FTC及ATC中呈遞增的趨勢。
在動物試驗中，Antico Arciuch等[30]進一步研究發現，甲狀腺PTEN和p53同時缺失的小鼠（PTEN，p53）thyr-/-后期甲狀腺出現生物學行為及基因表達譜類似于ATC的病理改變，而僅有p53缺失的（p53）thyr-/-小鼠甲狀腺未出現異常表型。Guigon等[31]在FTC動物模型TRβPV/PV小鼠基礎上建立PTEN單倍劑量不足小鼠模型TRβPV/PV PTEN+/-，并通過與普通TRβPV/PV小鼠對比發現，PTEN單倍劑量不足的小鼠出現腫瘤被膜侵犯時間提前（2～4個月比7個月～，P < 0.01），腫瘤血管侵犯比例增加（～70%比～10%，P < 0.01），肺轉移比例增加(～80%比～10%，P < 0.01)，中位生存期明顯縮短(5.5個月比10個月，P < 0.01)；進一步檢測發現：TRβPV/PVPTEN+/-小鼠病灶中PTEN蛋白水平明顯減低，AKT-mTOR-p70S6K活性明顯增強。Pringle等[32-33]研究發現：與只敲除甲狀腺中Prkar1a基因的小鼠相比，Prkar1a和PTEN基因同時敲除的小鼠FTC發病月齡更小、發病率更高、侵襲性更強，并有27%小鼠（15/56）出現肺轉移；對腫瘤標本進行檢測發現后者腫瘤細胞中存在PKA和mTOR的同時激活。
上述研究表明，PTEN表達減低、啟動子甲基化水平增加、PI3K/AKT通路活性增強等可能與甲狀腺腫瘤惡性程度增加存在相關性。并且，在多種抑癌基因同時異常時，PTEN基因的缺失或劑量不足對于腫瘤的發生、侵襲性增強以及轉移率增高都有著至關重要的作用。
4.3 PTEN與散發性甲狀腺腫瘤
有研究[34]對散發性甲狀腺腫瘤（包括PTC、FTC、ATC、FA、Hurthle細胞腺瘤、Hurthle細胞癌等）患者PTEN基因外顯子胚系突變情況進行了檢測并無陽性發現，僅Nagy等[35]在259例DTC中發現2例FTC患者攜帶有胚系PTEN突變（0.8%，95% CI：0～2.8%），占FTC患者的4.8%（95% CI：0.6%～16.2%）。Alvarez-Nu?ez等[36]對散發性甲狀腺腫瘤及正常甲狀腺組織中PTEN啟動子甲基化水平進行檢測，在21/46的PTC、6/7的FTC及5/6的FA中檢測到PTEN啟動子的過甲基化，并證實PTEN啟動子甲基化與PTEN蛋白低表達或不表達存在明顯的相關性（P < 0.001）。Beg等[37]通過免疫組化及熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridisation，FISH）對中東地區1 040例PTC標本中PTEN改變情況進行了檢測，結果發現24.5%（243/992）的PTC樣本中存在PTEN表達缺失。Frisk等[38]對甲狀腺病理標本中PTEN的mRNA表達水平進行了檢測，發現4/14例ATC、1/37例FTC及1/15例甲狀腺腺瘤中存在PTEN的mRNA表達缺失。另外，多項研究還對散發性甲狀腺腫瘤中PTEN基因雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）情況進行了檢測，但各研究機構結論存在較大差異[20]。
上述研究表明，在散發性甲狀腺腫瘤中，PTEN基因胚系突變出現的頻率較低，但PTEN DNA啟動子甲基化等其他因素導致的PTEN表達減低在散發性甲狀腺腫瘤中出現頻率較高，并可能對散發性甲狀腺腫瘤的發生、發展具有重要作用。
5 小結和展望
通過上述分析我們發現，PTEN基因異常導致的蛋白表達減弱、下游信號通路異常激活等與甲狀腺腫瘤的發生、發展等存在關聯，并且由表觀遺傳修飾等各種原因所致的PTEN表達異常在散發性甲狀腺腫瘤中廣泛存在，并可能與甲狀腺腫瘤的惡性程度增加有關[20, 29]。這些研究不僅讓我們對甲狀腺腫瘤發生及發展的機理有了新的認識，同時也為甲狀腺疾病的診斷及治療提供了新的思路。近年已有多項針對某些惡性程度較高的PTC、ATC及其他幾種惡性腫瘤中PTEN及其下游信號通路中PI3K、mTOR、FAK等信號分子進行靶向抑制的研究，在臨床前及臨床試驗中對腫瘤生長抑制及腫瘤耐藥性逆轉等方面取得一定成果[39-43]，表明了該領域研究的巨大臨床應用價值。但總體而言，目前PTEN基因異常與甲狀腺腫瘤發生及發展的具體生物學機理尚不明確，仍有待進一步研究。
PTEN基因即磷酸酶與張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue）最早在1997年被3個獨立的研究團隊所發現，是一種經典的抑癌基因[1-3]，現已被視為在人類惡性腫瘤中僅次于p53的最常發生突變的抑癌基因[4]。甲狀腺腫瘤是臨床常見疾病，甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，近年來其發病率有逐年增高的趨勢[5]。目前甲狀腺腫瘤的發生發展機理尚未完全明確，國內關于PTEN與甲狀腺腫瘤的關系的研究較少。現就抑癌基因PTEN與甲狀腺腫瘤的相關研究進展作一綜述。
1 PTEN基因及蛋白結構
PTEN基因位于染色體10q23.3，基因含9個外顯子和8個內含子，長度約200 kb，其mRNA長度為5.5 kb，編碼由403個氨基酸組成的蛋白質，分子質量為47 kU。PTEN基因的啟動子區含有多個CGG重復序列的非編碼區，為甲基化修飾提供了基礎。PTEN蛋白有3個主要的結構域：位于N端的磷酸酶結構域（15～186）具備雙重特異性蛋白磷酸酶及磷脂酰肌醇磷酸酶的活性，是PTEN發揮抑癌作用的核心序列；中央的C2結構域（186～351）主要介導PTEN蛋白與質膜的相互作用及與磷脂酰肌醇等其他潛在底物的結合；C端的C尾結構域（352～403）主要參與對PTEN蛋白的調控，此結構域內包含1個PDZ（PSD95、DLG1、ZO-1）結合序列和2個PEST序列，PDZ序列在PTEN蛋白的細胞信號轉導中起重要作用，PEST序列內含有磷酸化位點，對PTEN蛋白的穩定性至關重要[6]。
2 PTEN抑癌作用機理
PTEN主要依靠其編碼產物PTEN蛋白的雙重特異磷酸酶活性調控細胞內的信號通路而發揮抑癌作用。其參與調控的下游信號通路主要包括：①PI3K/AKT通路。PTEN蛋白的脂質磷酸酶活性可特異性的使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)第3位去磷酸化還原為磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)，阻止Akt/PKB在質膜的定位及激活，從而拮抗PI3K/Akt通路，下調其下游包括哺乳動物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）在內的多種通路，從而發揮抑制腫瘤細胞周期轉換，抑制蛋白合成，促進細胞凋亡等作用[6]。②FAK通路。黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）不僅可直接調控腫瘤干細胞活動，促進腫瘤細胞存活、增殖、侵襲及轉移，促進腫瘤細胞上皮間質轉化[7]；還可調控腫瘤微環境，促進腫瘤血管形成，抑制T細胞及NK細胞對腫瘤的破壞等[8]。PTEN不僅可通過使FAK及其下游底物p130Cas的去磷酸化，影響肌動蛋白骨架重構和黏著斑復合體的形成[9-10]；還可間接下調FAK的轉錄[11]；PTEN也可通過FAK來抑制PI3K的活性，從而抑制PI3K/Akt通路。③ERK1/2通路。PTEN基因可通過多種機理下調ERK1/2通路，如拮抗PI3K/AKT通路下調ERK1/2的活性；去磷酸化shc蛋白阻止Grb-SOS復合體募集，阻斷Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號傳導而抑制ERK1/2的激活[12-13]；通過PNCK直接調控ERK1/2和p38 MAP激酶的活性[14]等。④p53信號通路。PTEN與p53存在多水平的作用。PTEN與p53形成復合體可增強p53 DNA的結合及轉錄活性[15]；在特定環境中，PTEN可間接促進p53蛋白的翻譯并增加其穩定性[16]；MDM2是p53重要的負性調控因子，PTEN可通過下調MDM2的轉錄、減少MDM2蛋白向核內轉位、干擾其亞基選擇等，最終使p53蛋白水平增高并使其活性增強[17]。
3 PTEN錯構瘤綜合征
PTEN基因發生突變，從而失去了對細胞生長的負調控，導致腫瘤的發生和發展。PTEN錯構瘤綜合征（PTEN-hamartoma tumor syndrome，PHTS）就是一種因PTEN基因突變導致的常染色體顯性腫瘤易感綜合征，它包括多發性錯構瘤綜合征（cowden syndrome）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome）、巨頭自閉癥等多種類型。PHTS患者甲狀腺、乳腺、消化道、子宮、皮膚、中樞神經系統等多個器官系統發生良性及惡性腫瘤的風險增加。據統計，成年PTEN基因突變攜帶者中30%～68%罹患甲狀腺腫瘤[18]。
4 PTEN與甲狀腺腫瘤
甲狀腺癌是內分泌系統中最為常見的惡性腫瘤，近年來，其發病率在全球范圍內快速增長，是年增長率最快的惡性腫瘤[19]。甲狀腺癌是一種復雜性疾病，其具體的發病機理尚不明確。有研究[20]表明，甲狀腺癌組織中的PTEN蛋白表達明顯低于正常甲狀腺組織，提示PTEN基因突變及失活導致的PTEN蛋白表達水平降低與甲狀腺癌的發生發展可能具有密切關系。
4.1 PTEN基因改變與甲狀腺腫瘤的發生
流行病學調查[21]顯示，普通人群終生發生分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的風險小于2%；而Nieuwenhuis等[22]的研究發現，攜帶PTEN基因突變的男性和女性在60歲時甲狀腺癌累計發病風險分別為5.7%和24.9%；更有研究[23-25]顯示，PTEN基因突變攜帶者終生發生DTC的風險可能高達35%～38%。Laury等[26]對20例PTEN基因突變和（或）符合多發性錯構瘤綜合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征診斷標準的患者的甲狀腺病理標本進行分析發現，近乎所有患者均伴有甲狀腺的多種異常改變，其中出現頻率較高的病變分別是多發腺瘤樣結節（75%，n=15），乳頭狀癌（60%，n=12），C細胞增生（55%，n=11）等。在動物試驗中，Yeager等[27]研究表明，特異性敲除小鼠甲狀腺濾泡細胞中PTEN基因的（PTEN）thyr-/-基因型小鼠表現出濾泡極度擴張的彌漫性結節性甲狀腺腫，甲狀腺細胞增生指數明顯增高并伴有PI3K/Akt的組成性激活。在Antico-Arciuch等[28]的研究中，（PTEN）thyr-/-小鼠中有52%雌性及12%的雄性在12個月齡左右出現濾泡腺瘤（follicular adenoma，FA）；50%雌性及35%的雄性在大于12個月齡以后發展為侵襲性濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），且部分伴有遠處轉移。以上研究表明，PTEN基因突變或失活可導致甲狀腺良性及惡性腫瘤發病風險增加。
4.2 PTEN與甲狀腺腫瘤性質
Gimm等[20]通過免疫組化分析了正常甲狀腺組織、FA、FTC、甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carc-inoma，PTC）及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）組織中PTEN蛋白的表達水平發現：在上述組織中，PTEN蛋白在細胞核內表達依次減低，在胞質內后三者表達均較正常組織及FA減弱。Hou等[29]對143例甲狀腺腫瘤（42例良性腺瘤，65例FTC，36例ATC）中PTEN基因甲基化及PI3K/AKT通路活性的研究發現：PTEN啟動子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、FTC及ATC中呈遞增的趨勢。
在動物試驗中，Antico Arciuch等[30]進一步研究發現，甲狀腺PTEN和p53同時缺失的小鼠（PTEN，p53）thyr-/-后期甲狀腺出現生物學行為及基因表達譜類似于ATC的病理改變，而僅有p53缺失的（p53）thyr-/-小鼠甲狀腺未出現異常表型。Guigon等[31]在FTC動物模型TRβPV/PV小鼠基礎上建立PTEN單倍劑量不足小鼠模型TRβPV/PV PTEN+/-，并通過與普通TRβPV/PV小鼠對比發現，PTEN單倍劑量不足的小鼠出現腫瘤被膜侵犯時間提前（2～4個月比7個月～，P < 0.01），腫瘤血管侵犯比例增加（～70%比～10%，P < 0.01），肺轉移比例增加(～80%比～10%，P < 0.01)，中位生存期明顯縮短(5.5個月比10個月，P < 0.01)；進一步檢測發現：TRβPV/PVPTEN+/-小鼠病灶中PTEN蛋白水平明顯減低，AKT-mTOR-p70S6K活性明顯增強。Pringle等[32-33]研究發現：與只敲除甲狀腺中Prkar1a基因的小鼠相比，Prkar1a和PTEN基因同時敲除的小鼠FTC發病月齡更小、發病率更高、侵襲性更強，并有27%小鼠（15/56）出現肺轉移；對腫瘤標本進行檢測發現后者腫瘤細胞中存在PKA和mTOR的同時激活。
上述研究表明，PTEN表達減低、啟動子甲基化水平增加、PI3K/AKT通路活性增強等可能與甲狀腺腫瘤惡性程度增加存在相關性。并且，在多種抑癌基因同時異常時，PTEN基因的缺失或劑量不足對于腫瘤的發生、侵襲性增強以及轉移率增高都有著至關重要的作用。
4.3 PTEN與散發性甲狀腺腫瘤
有研究[34]對散發性甲狀腺腫瘤（包括PTC、FTC、ATC、FA、Hurthle細胞腺瘤、Hurthle細胞癌等）患者PTEN基因外顯子胚系突變情況進行了檢測并無陽性發現，僅Nagy等[35]在259例DTC中發現2例FTC患者攜帶有胚系PTEN突變（0.8%，95% CI：0～2.8%），占FTC患者的4.8%（95% CI：0.6%～16.2%）。Alvarez-Nu?ez等[36]對散發性甲狀腺腫瘤及正常甲狀腺組織中PTEN啟動子甲基化水平進行檢測，在21/46的PTC、6/7的FTC及5/6的FA中檢測到PTEN啟動子的過甲基化，并證實PTEN啟動子甲基化與PTEN蛋白低表達或不表達存在明顯的相關性（P < 0.001）。Beg等[37]通過免疫組化及熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridisation，FISH）對中東地區1 040例PTC標本中PTEN改變情況進行了檢測，結果發現24.5%（243/992）的PTC樣本中存在PTEN表達缺失。Frisk等[38]對甲狀腺病理標本中PTEN的mRNA表達水平進行了檢測，發現4/14例ATC、1/37例FTC及1/15例甲狀腺腺瘤中存在PTEN的mRNA表達缺失。另外，多項研究還對散發性甲狀腺腫瘤中PTEN基因雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）情況進行了檢測，但各研究機構結論存在較大差異[20]。
上述研究表明，在散發性甲狀腺腫瘤中，PTEN基因胚系突變出現的頻率較低，但PTEN DNA啟動子甲基化等其他因素導致的PTEN表達減低在散發性甲狀腺腫瘤中出現頻率較高，并可能對散發性甲狀腺腫瘤的發生、發展具有重要作用。
5 小結和展望
通過上述分析我們發現，PTEN基因異常導致的蛋白表達減弱、下游信號通路異常激活等與甲狀腺腫瘤的發生、發展等存在關聯，并且由表觀遺傳修飾等各種原因所致的PTEN表達異常在散發性甲狀腺腫瘤中廣泛存在，并可能與甲狀腺腫瘤的惡性程度增加有關[20, 29]。這些研究不僅讓我們對甲狀腺腫瘤發生及發展的機理有了新的認識，同時也為甲狀腺疾病的診斷及治療提供了新的思路。近年已有多項針對某些惡性程度較高的PTC、ATC及其他幾種惡性腫瘤中PTEN及其下游信號通路中PI3K、mTOR、FAK等信號分子進行靶向抑制的研究，在臨床前及臨床試驗中對腫瘤生長抑制及腫瘤耐藥性逆轉等方面取得一定成果[39-43]，表明了該領域研究的巨大臨床應用價值。但總體而言，目前PTEN基因異常與甲狀腺腫瘤發生及發展的具體生物學機理尚不明確，仍有待進一步研究。