引用本文： 王文達, 陳躍鑫, 鄭月宏, 李擁軍, 劉昌偉. 過氧化物酶體增殖物激活受體與腹主動脈瘤形成的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(3): 360-364. doi: 10.7507/1007-9424.20160095 復制
腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）已經是老齡化社會的常見病，人群中發病率約為2%～8.9%，在75歲以上男性中其發病率可高達19.8% [1]。現有的AAA診治模式中，“治”重于“防”，而治療方式又主要是開放手術和腔內手段[2]，缺乏有效的藥物靶點及手段[3]。巨噬細胞是AAA中浸潤的主要炎性細胞之一，主要在瘤壁的中、外膜層，被認為是AAA形成、發展的關鍵細胞[4]。近年來發現，巨噬細胞的經典活化（M1）和替代活化（M2）亞型分別具有促炎和抗炎兩種不同功能，而不同亞型在AAA發展過程的不同階段起著不同作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptors，PPARγ）信號通路能調節巨噬細胞的亞型分化，預示著其可能參與AAA的發生與發展。筆者就過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）與巨噬細胞分化及AAA形成的關系進行綜述，為進一步的病理機理研究及治療探索提供參考。
1 AAA
主動脈瘤是一種多因素導致的永久性、局限性的主動脈擴張性疾病，一般血管直徑超過正常血管的1.5倍以上；其中發生在腹主動脈的主動脈瘤稱為AAA。多數AAA可能并無任何癥狀，但當其直徑超過5.5 cm時破裂風險明顯增加[5]，盡管外科開放手術或腔內治療技術不斷進展，但其整體死亡率依舊很高[6]。大多數AAA出現于腎動脈之下、髂動脈分叉之上，一般呈對稱性環狀梭形擴張，涉及主動脈各層；少數可呈囊性擴張，僅動脈部分圓周受累。AAA的相關危險因素主要包括家族史、吸煙、老年、男性、動脈粥樣硬化、高血壓等[7]。
AAA的病理特點主要為動脈壁全層的慢性炎癥，涉及血管壁平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的凋亡以及中膜彈力層的退化[8]。VSMCs的丟失導致基質蛋白合成減少，從而無法進行組織修復[9]。細胞外基質（主要為彈力纖維、Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白）的降解與許多調控分子及蛋白有關，其中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），特別是MMP-2和MMP-9被認為是主要參與動脈瘤形成的蛋白酶，前者主要受干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）調控，而后者主要受腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的調控[8, 10]。在動脈瘤損傷時MMPs的含量明顯升高，而缺乏MMPs（如MMP-2和MMP-9基因敲除）的表達會抑制AAA的發展[9]。基質的降解能夠破壞中膜彈力層，導致組織重塑和血管再生，以及更多炎性細胞的浸潤和血管壁細胞的凋亡[8]。
2 AAA相關細胞與因子
炎性細胞浸潤是AAA的重要特征。其中巨噬細胞是主動脈壁損傷后最先遷移進入主動脈壁的細胞之一，而前面所述的MMPs可由巨噬細胞分泌[8]。已有研究[4]顯示，無論在人還是動物模型的動脈瘤組織中都有巨噬細胞的浸潤，主要集中于中、外膜，其對動脈瘤的形成具有關鍵作用。倘若應用氯磷酸鹽脂質體（clodronate liposomes）對巨噬細胞進行消減，則血管壁中巨噬細胞浸潤明顯減少，動脈瘤的發生率也相應地明顯下降[4]。因此，早期的巨噬細胞遷移及浸潤是AAA病理機理的關鍵[11]，其可進一步招募炎性細胞，促進炎性因子與蛋白酶的產生，并促進淋巴細胞分化[8]。
其他浸潤細胞如淋巴細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞等，均能夠分泌白介素（ILs）、TNF-α、IFN-γ等促炎因子，在VSMCs的凋亡中起導向作用[8]。另外，肥大細胞特有的糜酶能夠增強MMPs的活性，從而促進AAA形成，同時其可能與中、外膜新生血管的形成相關[12]。
多種細胞因子參與AAA的形成及發展。針對人AAA組織的研究[13]表明，Th2細胞相關因子如IL-4、IL-5和IL-10，其表達在AAA損傷中占優勢；但也有研究[8]顯示，TNF-α、IL-1β、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1等Th1相關細胞因子在AAA組織中的表達上調。這些區別可能與不同的取材部位、人口學特征、AAA發展階段、標本保存等相關[14]。目前有研究者[8, 15]認為，首次的動脈損傷打擊后，Th1相關細胞因子可以促進動脈粥樣硬化和纖維性損傷，而隨后的第二次打擊（尚未完全明確，可能包括吸煙、自身免疫性因素、基因傾向等）將細胞因子轉向以Th2型為主，促進MMPs的分泌，進一步導致動脈壁的退化、擴張及動脈瘤的形成。
3 PPARs與AAA
早在20多年前，PPARs最先被發現參與脂肪酸的代謝并維持脂肪酸的內穩定[16]。其中首先被發現的是PPARα，其被發現于肝臟cDNA庫克隆，可對異物產生應答并促進過氧化物酶增殖，因此而獲名。目前發現哺乳動物存在三種PPAR亞型：PPARα、γ和δ，它們表達于不同的代謝組織和細胞中，包括多種上皮、內皮和免疫細胞。外周組織中，PPARα和δ主要調控有關脂肪酸氧化的基因，而PPARγ主要調節脂肪的生成及甘油三酯在脂肪細胞內的儲存[17]。PPARs的配體結合位點可結合多種配體，包括內生配體脂肪酸以及噻唑烷二酮類等合成配體。結合配體后，PPARs結構改變，導致輔抑制物（corepressor）分離，并通過招募共激活物（coactivator）來增強目標基因的轉錄。
然而，除了生理代謝之外，PPARs還廣泛參與病理過程，如炎癥、肥胖與胰島素抵抗、腫瘤、動脈粥樣硬化等過程[18]。近年來發現其與動脈瘤的形成也密切相關。
PPARα已被證明可以通過減少骨調素（osteopontin，OPN）的產生來降低AAA的發生率[19-22]。OPN是一種巨噬細胞趨化因子，在AAA患者中其外周血濃度相應增加[19-20]。在OPN基因缺陷的小鼠中，AAA的形成受阻[21]。Golledge等[22]在AngⅡ灌注ApoE-/-小鼠模型的研究中發現，應用PPARα激動劑非諾貝特（fenofibrate）可以減少腎動脈上方主動脈的擴張（最大直徑縮小24%），并減少動脈壁組織內巨噬細胞的浸潤，而該組織內OPN的表達也相應下調。
PPARδ大量表達于多種細胞，其中包括VSMCs。以往的研究[23]顯示，PPARδ可以通過調控B細胞淋巴瘤-6蛋白（B-cell lymphoma 6 protein，BCL-6）等轉錄因子以起到抗動脈粥樣硬化的效應；人工合成的PPARδ可以通過誘導轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）來抑制炎癥以及VSMCs的增生[24]。Hwang等[9]的研究顯示，在小鼠模型中應用PPARδ特異性配體GW501516可以下調單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、巨噬細胞炎性蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β）及誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，相應地動脈壁內巨噬細胞的浸潤減少、主動脈最大直徑降低；GW501516同時可以上調彈力纖維、Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維等胞外基質的表達，同時抑制胞外基質中MMP-2的表達并降解該處的MMP-2。
相比前兩者，目前針對PPARγ與AAA的研究更多，因而已知的PPARγ調控途徑也相應較多。Golledge等[22]在AngⅡ灌注ApoE-/-小鼠模型中應用PPARγ激動劑吡格列酮，發現其可下調主動脈壁中OPN的表達，進而減少巨噬細胞浸潤，且腎動脈上方主動脈的最大徑減少約28%。另外，早有研究者[25-26]發現，在人AAA組織中骨保護素（osteo-protegerin，OPG）的水平升高，進而進行體外實驗[27]顯示，AngⅡ可以通過上調VSMCs中OPG的表達來促進動脈瘤形成，其機理可能是OPG通過上調VSMCs內AngⅡ 1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1 R）的表達來抑制主動脈中VSMCs增生、促進VSMCs凋亡并上調MMPs的表達[25]。而吡格列酮能下調人AAA組織中OPG的表達，相應地使VSMCs中AT1 R的表達下調，其下游因子MMP-9以及IL-6的表達也下調[26]。而另一種噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮也能夠下調小鼠AT1 R的表達[28]。因此，PPARγ激動劑可減少腹主動脈擴張、動脈瘤的形成與破裂。CaCl2也能誘導小鼠AAA形成，若進一步敲除PPARγ基因，則中膜彈力纖維退化更為明顯，而促其退化的組織蛋白酶S（cathepsin S）表達上調；當應用腺病毒轉染PPARγ基因使其過表達時，體外培養的VSMCs細胞中組織蛋白酶S的表達下調，進一步的染色質免疫沉淀分析顯示，PPARγ可結合VSMCs內組織蛋白酶S基因上游的調控區域而抑制其表達[29]。
4 PPARs與巨噬細胞亞型
目前已知PPARs可以調節多種細胞因子及蛋白酶的表達，除了之前提到的，還包括E選擇素（E-selectin）、TNF-α、IL-6等[28-29]，這些都可來自巨噬細胞的分泌。盡管如上所述，很多研究[19-29]均顯示PPARs在AAA形成中起到保護作用；但也有研究[13, 30]顯示，PPARγ也會在某階段通過影響巨噬細胞而促進動脈瘤形成，其可能的機理為影響巨噬細胞的極化，從而影響其活性。
Siamon Gordan將巨噬細胞分為三個狀態：M1、M2及去活化[17]。巨噬細胞向M1的極化主要是受Th1相關細胞因子的誘導，如IFN-γ、IL-1β及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） [31]，而其主要發揮殺滅微生物的作用，產生TNF-α、IL-6、IL-12等促炎細胞因子[32]，啟動針對細胞內病原體的免疫功能。然而持續異常的活化會導致多種代謝疾病的發生，如動脈粥樣硬化和肥胖誘導的胰島素抵抗。與此相對應的，如果將M1相關的基因敲除，包括IFN-γ、IFN-γ受體、iNOS、TNF-α和IL-6，則會減少動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的發生[32]。
M2狀態下的巨噬細胞，其極化主要受Th2細胞產生的IL-4和IL-13的調控，而其他細胞因子如IL-33和IL-25可間接誘導M2的極化[18]。IL-4與IL-13分別與相應受體結合，導致信號轉導和轉錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）磷酸化，并可進入細胞核調控多種基因的轉錄。M2的主要作用為抗炎癥，能夠抑制趨化因子配體-3（chemokine ligand-3，CCL-3）、TNF-α、MCP-1等促炎因子的產生并表達IL-10、TGF-β、IL-1Ra等抗炎因子，從而清理碎片、促進血管再生、組織重塑和修復[31]。已有研究[18]表明，M2參與感染后修復以及腫瘤形成。
M1與M2的狀態并不是完全分離的。根據其所處的細胞因子微環境（例如IL-4、IL-10、TGF-β、IFN-γ、TNF-α、LPS等），M1與M2之間是可以互相轉換的，說明參與促炎與抑炎過程的巨噬細胞可能為同一群細胞，只是在不同階段所起到的作用不同[33]。目前有研究[17, 31]表明，細胞因子對巨噬細胞的轉換作用可能是通過PPARγ來實現的。PPARγ廣泛表達于巨噬細胞、淋巴細胞、樹突細胞等免疫細胞，提示其發揮調控免疫反應的作用[34]。Glass等[35]最早發現，PPARγ可受IL-4誘導而表達上調。近20年的研究顯示，PPARγ可通過其天然配體如15-脫氧-12,14-前列腺素J2 （15-deoxy-12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2），或合成配體如噻唑烷二酮類及GW1929，來激活核因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、 STAT、激活蛋白-1 （activating protein-1，AP-1）等信號通路，從而抑制M1中炎性反應基因的表達[31]。巨噬細胞中PPARγ的表達與M2標記分子如CD163、CD206、巨噬細胞替代激活相關化學因子-1（alternative macrophage activation-associated CC chemokine 1，AMAC-1）、IL-10等的表達相平行[17]，說明PPARγ可以促進巨噬細胞向M2的轉化。目前有研究者[17]認為，IL-4與IL-13可能開啟巨噬細胞向M2的轉化，但其維持可能需要PPARγ、PPARδ以及PPARγ共激活蛋白（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1β，PGC-1β）的參與。
除了PPARγ以外，目前認為Notch信號通路對巨噬細胞的極化也有影響。Notch信號在調控組織發育和維持體內穩態中發揮重要作用，特別是在血管發育、修復和重塑中，可控制VSMCs的分化[36]。如果增強Notch信號，無論是給予M1方向的誘導劑還是給予M2方向的誘導劑，均使得巨噬細胞向M1轉化，產生IL-12；而如果阻滯Notch信號通路，則盡管處于M1誘導劑中，巨噬細胞也表現出M2的活性[37-38]。
然而，AAA的形成與何種巨噬細胞亞型的關系更為密切，目前研究結果仍存爭議。Sch?nbeck等[13]發現，在人AAA瘤壁中，主要為Th2型炎癥反應；而在粥樣硬化斑塊中則主要為Th1型炎癥反應，這與前述內容一致。通過IFN-γ受體缺陷動物模型阻斷M1型巨噬細胞特異激活物IFN-γ的表達，抑制M1分化，讓M2型巨噬細胞和Th2炎癥占主導地位，結果動脈壁中MMP-9和MMP-12的表達上調，動脈瘤形成，而且體積更大、更容易破裂；而阻斷Th2細胞因子（如IL-4等）則可減少AAA的發生，減輕其發展[30]。這些證據表明，M2型巨噬細胞和Th2型炎癥細胞介質促進AAA的發展。但另外一些研究[39-40]卻更支持M1型巨噬細胞和Th1型炎癥在AAA的發生發展中占主導作用：Xiong等[39-40]在動物AAA模型中發現，Th1細胞和它分泌的IFN-γ[39]和TNF-α [40]，通過促進巨噬細胞的M1活化和MMPs表達，從而促進主動脈炎癥和AAA形成。IFN-γ基因敲除（IFN-γ-/-）小鼠不會形成動脈瘤[15]。通過藥物阻斷IFN-γ（或其他Th1細胞因子）的表達，可以在早期減少炎性細胞的聚集，從而調節蛋白酶的活性，抑制動脈瘤的形成[15]。在動物模型中通過抑制Notch1信號通路，減少M1分化，促使巨噬細胞向M2分化，結果AAA的擴張受到了抑制[41]。
盡管有著看似相悖的結論，但根據前文所述，我們或許可以假設，Th1相關因子早期誘導M1型巨噬細胞的極化，主要在AAA形成的早期促進動脈壁的炎癥，與動脈粥樣硬化關系密切，是動脈瘤發生的始動環節；當由于某些因素導致體內微環境向Th2炎癥主導方向傾斜時，促進巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化并占主導，在AAA的中晚期參與組織修復和重構，促進動脈瘤發展。而在這一轉換中，PPARγ以及Notch等信號通路均起著重要作用。同樣，這看似相悖的結論或也可解釋為何PPARγ既能“抑制”、也能“促進”AAA的形成：倘若早期在始動環節即通過PPARγ信號通路將巨噬細胞向M2方向誘導，其可抑制早期的動脈壁炎癥而阻止動脈瘤的發展；而倘若在M1促進動脈壁炎癥、動脈粥樣硬化的基礎上受到“二次打擊”，PPARγ將內環境向M2誘導進行轉化，則可能會進一步促進動脈瘤發生。當然，該假設仍需進一步研究來證實。
5 小結
綜上所述，PPARs可以通過多種細胞因子抑制AAA的形成，對VSMCs以及巨噬細胞都有重要影響。另外，PPARγ可能對巨噬細胞亞型的極化起到主導作用。AAA的發生或許可分為兩個階段，早期以Th1細胞因子及M1型巨噬細胞作用為主，而后期以Th2細胞因子為主，并通過PPARγ等信號通路使M1細胞轉化為M2細胞，從而促進AAA的形成。因此在AAA的不同階段，PPARγ對巨噬細胞的誘導可能產生不同的結局：早期抑制動脈瘤的形成，而晚期可能會進一步促進其發展。
目前AAA依舊是嚴重威脅人類健康的重大疾病，如何早期有效抑制或延緩AAA的發展、破裂，對于降低其死亡率至關重要。小AAA （small AAA，直徑＜5.5 cm）的外科干預并未降低其死亡率[22]，因此尋找其他治療靶點或許會帶來更多獲益。PPARs或許是一種潛在的干預位點，而其合成激動劑如噻唑烷二酮類藥物目前廣泛應用于糖尿病的治療，能否將其應用于AAA的防治，以及何時進行預防，仍需進一步研究，并且結果也令人充滿期待。
腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）已經是老齡化社會的常見病，人群中發病率約為2%～8.9%，在75歲以上男性中其發病率可高達19.8% [1]。現有的AAA診治模式中，“治”重于“防”，而治療方式又主要是開放手術和腔內手段[2]，缺乏有效的藥物靶點及手段[3]。巨噬細胞是AAA中浸潤的主要炎性細胞之一，主要在瘤壁的中、外膜層，被認為是AAA形成、發展的關鍵細胞[4]。近年來發現，巨噬細胞的經典活化（M1）和替代活化（M2）亞型分別具有促炎和抗炎兩種不同功能，而不同亞型在AAA發展過程的不同階段起著不同作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptors，PPARγ）信號通路能調節巨噬細胞的亞型分化，預示著其可能參與AAA的發生與發展。筆者就過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）與巨噬細胞分化及AAA形成的關系進行綜述，為進一步的病理機理研究及治療探索提供參考。
1 AAA
主動脈瘤是一種多因素導致的永久性、局限性的主動脈擴張性疾病，一般血管直徑超過正常血管的1.5倍以上；其中發生在腹主動脈的主動脈瘤稱為AAA。多數AAA可能并無任何癥狀，但當其直徑超過5.5 cm時破裂風險明顯增加[5]，盡管外科開放手術或腔內治療技術不斷進展，但其整體死亡率依舊很高[6]。大多數AAA出現于腎動脈之下、髂動脈分叉之上，一般呈對稱性環狀梭形擴張，涉及主動脈各層；少數可呈囊性擴張，僅動脈部分圓周受累。AAA的相關危險因素主要包括家族史、吸煙、老年、男性、動脈粥樣硬化、高血壓等[7]。
AAA的病理特點主要為動脈壁全層的慢性炎癥，涉及血管壁平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的凋亡以及中膜彈力層的退化[8]。VSMCs的丟失導致基質蛋白合成減少，從而無法進行組織修復[9]。細胞外基質（主要為彈力纖維、Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白）的降解與許多調控分子及蛋白有關，其中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），特別是MMP-2和MMP-9被認為是主要參與動脈瘤形成的蛋白酶，前者主要受干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）調控，而后者主要受腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的調控[8, 10]。在動脈瘤損傷時MMPs的含量明顯升高，而缺乏MMPs（如MMP-2和MMP-9基因敲除）的表達會抑制AAA的發展[9]。基質的降解能夠破壞中膜彈力層，導致組織重塑和血管再生，以及更多炎性細胞的浸潤和血管壁細胞的凋亡[8]。
2 AAA相關細胞與因子
炎性細胞浸潤是AAA的重要特征。其中巨噬細胞是主動脈壁損傷后最先遷移進入主動脈壁的細胞之一，而前面所述的MMPs可由巨噬細胞分泌[8]。已有研究[4]顯示，無論在人還是動物模型的動脈瘤組織中都有巨噬細胞的浸潤，主要集中于中、外膜，其對動脈瘤的形成具有關鍵作用。倘若應用氯磷酸鹽脂質體（clodronate liposomes）對巨噬細胞進行消減，則血管壁中巨噬細胞浸潤明顯減少，動脈瘤的發生率也相應地明顯下降[4]。因此，早期的巨噬細胞遷移及浸潤是AAA病理機理的關鍵[11]，其可進一步招募炎性細胞，促進炎性因子與蛋白酶的產生，并促進淋巴細胞分化[8]。
其他浸潤細胞如淋巴細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞等，均能夠分泌白介素（ILs）、TNF-α、IFN-γ等促炎因子，在VSMCs的凋亡中起導向作用[8]。另外，肥大細胞特有的糜酶能夠增強MMPs的活性，從而促進AAA形成，同時其可能與中、外膜新生血管的形成相關[12]。
多種細胞因子參與AAA的形成及發展。針對人AAA組織的研究[13]表明，Th2細胞相關因子如IL-4、IL-5和IL-10，其表達在AAA損傷中占優勢；但也有研究[8]顯示，TNF-α、IL-1β、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1等Th1相關細胞因子在AAA組織中的表達上調。這些區別可能與不同的取材部位、人口學特征、AAA發展階段、標本保存等相關[14]。目前有研究者[8, 15]認為，首次的動脈損傷打擊后，Th1相關細胞因子可以促進動脈粥樣硬化和纖維性損傷，而隨后的第二次打擊（尚未完全明確，可能包括吸煙、自身免疫性因素、基因傾向等）將細胞因子轉向以Th2型為主，促進MMPs的分泌，進一步導致動脈壁的退化、擴張及動脈瘤的形成。
3 PPARs與AAA
早在20多年前，PPARs最先被發現參與脂肪酸的代謝并維持脂肪酸的內穩定[16]。其中首先被發現的是PPARα，其被發現于肝臟cDNA庫克隆，可對異物產生應答并促進過氧化物酶增殖，因此而獲名。目前發現哺乳動物存在三種PPAR亞型：PPARα、γ和δ，它們表達于不同的代謝組織和細胞中，包括多種上皮、內皮和免疫細胞。外周組織中，PPARα和δ主要調控有關脂肪酸氧化的基因，而PPARγ主要調節脂肪的生成及甘油三酯在脂肪細胞內的儲存[17]。PPARs的配體結合位點可結合多種配體，包括內生配體脂肪酸以及噻唑烷二酮類等合成配體。結合配體后，PPARs結構改變，導致輔抑制物（corepressor）分離，并通過招募共激活物（coactivator）來增強目標基因的轉錄。
然而，除了生理代謝之外，PPARs還廣泛參與病理過程，如炎癥、肥胖與胰島素抵抗、腫瘤、動脈粥樣硬化等過程[18]。近年來發現其與動脈瘤的形成也密切相關。
PPARα已被證明可以通過減少骨調素（osteopontin，OPN）的產生來降低AAA的發生率[19-22]。OPN是一種巨噬細胞趨化因子，在AAA患者中其外周血濃度相應增加[19-20]。在OPN基因缺陷的小鼠中，AAA的形成受阻[21]。Golledge等[22]在AngⅡ灌注ApoE-/-小鼠模型的研究中發現，應用PPARα激動劑非諾貝特（fenofibrate）可以減少腎動脈上方主動脈的擴張（最大直徑縮小24%），并減少動脈壁組織內巨噬細胞的浸潤，而該組織內OPN的表達也相應下調。
PPARδ大量表達于多種細胞，其中包括VSMCs。以往的研究[23]顯示，PPARδ可以通過調控B細胞淋巴瘤-6蛋白（B-cell lymphoma 6 protein，BCL-6）等轉錄因子以起到抗動脈粥樣硬化的效應；人工合成的PPARδ可以通過誘導轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）來抑制炎癥以及VSMCs的增生[24]。Hwang等[9]的研究顯示，在小鼠模型中應用PPARδ特異性配體GW501516可以下調單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、巨噬細胞炎性蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β）及誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，相應地動脈壁內巨噬細胞的浸潤減少、主動脈最大直徑降低；GW501516同時可以上調彈力纖維、Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維等胞外基質的表達，同時抑制胞外基質中MMP-2的表達并降解該處的MMP-2。
相比前兩者，目前針對PPARγ與AAA的研究更多，因而已知的PPARγ調控途徑也相應較多。Golledge等[22]在AngⅡ灌注ApoE-/-小鼠模型中應用PPARγ激動劑吡格列酮，發現其可下調主動脈壁中OPN的表達，進而減少巨噬細胞浸潤，且腎動脈上方主動脈的最大徑減少約28%。另外，早有研究者[25-26]發現，在人AAA組織中骨保護素（osteo-protegerin，OPG）的水平升高，進而進行體外實驗[27]顯示，AngⅡ可以通過上調VSMCs中OPG的表達來促進動脈瘤形成，其機理可能是OPG通過上調VSMCs內AngⅡ 1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1 R）的表達來抑制主動脈中VSMCs增生、促進VSMCs凋亡并上調MMPs的表達[25]。而吡格列酮能下調人AAA組織中OPG的表達，相應地使VSMCs中AT1 R的表達下調，其下游因子MMP-9以及IL-6的表達也下調[26]。而另一種噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮也能夠下調小鼠AT1 R的表達[28]。因此，PPARγ激動劑可減少腹主動脈擴張、動脈瘤的形成與破裂。CaCl2也能誘導小鼠AAA形成，若進一步敲除PPARγ基因，則中膜彈力纖維退化更為明顯，而促其退化的組織蛋白酶S（cathepsin S）表達上調；當應用腺病毒轉染PPARγ基因使其過表達時，體外培養的VSMCs細胞中組織蛋白酶S的表達下調，進一步的染色質免疫沉淀分析顯示，PPARγ可結合VSMCs內組織蛋白酶S基因上游的調控區域而抑制其表達[29]。
4 PPARs與巨噬細胞亞型
目前已知PPARs可以調節多種細胞因子及蛋白酶的表達，除了之前提到的，還包括E選擇素（E-selectin）、TNF-α、IL-6等[28-29]，這些都可來自巨噬細胞的分泌。盡管如上所述，很多研究[19-29]均顯示PPARs在AAA形成中起到保護作用；但也有研究[13, 30]顯示，PPARγ也會在某階段通過影響巨噬細胞而促進動脈瘤形成，其可能的機理為影響巨噬細胞的極化，從而影響其活性。
Siamon Gordan將巨噬細胞分為三個狀態：M1、M2及去活化[17]。巨噬細胞向M1的極化主要是受Th1相關細胞因子的誘導，如IFN-γ、IL-1β及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） [31]，而其主要發揮殺滅微生物的作用，產生TNF-α、IL-6、IL-12等促炎細胞因子[32]，啟動針對細胞內病原體的免疫功能。然而持續異常的活化會導致多種代謝疾病的發生，如動脈粥樣硬化和肥胖誘導的胰島素抵抗。與此相對應的，如果將M1相關的基因敲除，包括IFN-γ、IFN-γ受體、iNOS、TNF-α和IL-6，則會減少動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的發生[32]。
M2狀態下的巨噬細胞，其極化主要受Th2細胞產生的IL-4和IL-13的調控，而其他細胞因子如IL-33和IL-25可間接誘導M2的極化[18]。IL-4與IL-13分別與相應受體結合，導致信號轉導和轉錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）磷酸化，并可進入細胞核調控多種基因的轉錄。M2的主要作用為抗炎癥，能夠抑制趨化因子配體-3（chemokine ligand-3，CCL-3）、TNF-α、MCP-1等促炎因子的產生并表達IL-10、TGF-β、IL-1Ra等抗炎因子，從而清理碎片、促進血管再生、組織重塑和修復[31]。已有研究[18]表明，M2參與感染后修復以及腫瘤形成。
M1與M2的狀態并不是完全分離的。根據其所處的細胞因子微環境（例如IL-4、IL-10、TGF-β、IFN-γ、TNF-α、LPS等），M1與M2之間是可以互相轉換的，說明參與促炎與抑炎過程的巨噬細胞可能為同一群細胞，只是在不同階段所起到的作用不同[33]。目前有研究[17, 31]表明，細胞因子對巨噬細胞的轉換作用可能是通過PPARγ來實現的。PPARγ廣泛表達于巨噬細胞、淋巴細胞、樹突細胞等免疫細胞，提示其發揮調控免疫反應的作用[34]。Glass等[35]最早發現，PPARγ可受IL-4誘導而表達上調。近20年的研究顯示，PPARγ可通過其天然配體如15-脫氧-12,14-前列腺素J2 （15-deoxy-12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2），或合成配體如噻唑烷二酮類及GW1929，來激活核因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、 STAT、激活蛋白-1 （activating protein-1，AP-1）等信號通路，從而抑制M1中炎性反應基因的表達[31]。巨噬細胞中PPARγ的表達與M2標記分子如CD163、CD206、巨噬細胞替代激活相關化學因子-1（alternative macrophage activation-associated CC chemokine 1，AMAC-1）、IL-10等的表達相平行[17]，說明PPARγ可以促進巨噬細胞向M2的轉化。目前有研究者[17]認為，IL-4與IL-13可能開啟巨噬細胞向M2的轉化，但其維持可能需要PPARγ、PPARδ以及PPARγ共激活蛋白（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1β，PGC-1β）的參與。
除了PPARγ以外，目前認為Notch信號通路對巨噬細胞的極化也有影響。Notch信號在調控組織發育和維持體內穩態中發揮重要作用，特別是在血管發育、修復和重塑中，可控制VSMCs的分化[36]。如果增強Notch信號，無論是給予M1方向的誘導劑還是給予M2方向的誘導劑，均使得巨噬細胞向M1轉化，產生IL-12；而如果阻滯Notch信號通路，則盡管處于M1誘導劑中，巨噬細胞也表現出M2的活性[37-38]。
然而，AAA的形成與何種巨噬細胞亞型的關系更為密切，目前研究結果仍存爭議。Sch?nbeck等[13]發現，在人AAA瘤壁中，主要為Th2型炎癥反應；而在粥樣硬化斑塊中則主要為Th1型炎癥反應，這與前述內容一致。通過IFN-γ受體缺陷動物模型阻斷M1型巨噬細胞特異激活物IFN-γ的表達，抑制M1分化，讓M2型巨噬細胞和Th2炎癥占主導地位，結果動脈壁中MMP-9和MMP-12的表達上調，動脈瘤形成，而且體積更大、更容易破裂；而阻斷Th2細胞因子（如IL-4等）則可減少AAA的發生，減輕其發展[30]。這些證據表明，M2型巨噬細胞和Th2型炎癥細胞介質促進AAA的發展。但另外一些研究[39-40]卻更支持M1型巨噬細胞和Th1型炎癥在AAA的發生發展中占主導作用：Xiong等[39-40]在動物AAA模型中發現，Th1細胞和它分泌的IFN-γ[39]和TNF-α [40]，通過促進巨噬細胞的M1活化和MMPs表達，從而促進主動脈炎癥和AAA形成。IFN-γ基因敲除（IFN-γ-/-）小鼠不會形成動脈瘤[15]。通過藥物阻斷IFN-γ（或其他Th1細胞因子）的表達，可以在早期減少炎性細胞的聚集，從而調節蛋白酶的活性，抑制動脈瘤的形成[15]。在動物模型中通過抑制Notch1信號通路，減少M1分化，促使巨噬細胞向M2分化，結果AAA的擴張受到了抑制[41]。
盡管有著看似相悖的結論，但根據前文所述，我們或許可以假設，Th1相關因子早期誘導M1型巨噬細胞的極化，主要在AAA形成的早期促進動脈壁的炎癥，與動脈粥樣硬化關系密切，是動脈瘤發生的始動環節；當由于某些因素導致體內微環境向Th2炎癥主導方向傾斜時，促進巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化并占主導，在AAA的中晚期參與組織修復和重構，促進動脈瘤發展。而在這一轉換中，PPARγ以及Notch等信號通路均起著重要作用。同樣，這看似相悖的結論或也可解釋為何PPARγ既能“抑制”、也能“促進”AAA的形成：倘若早期在始動環節即通過PPARγ信號通路將巨噬細胞向M2方向誘導，其可抑制早期的動脈壁炎癥而阻止動脈瘤的發展；而倘若在M1促進動脈壁炎癥、動脈粥樣硬化的基礎上受到“二次打擊”，PPARγ將內環境向M2誘導進行轉化，則可能會進一步促進動脈瘤發生。當然，該假設仍需進一步研究來證實。
5 小結
綜上所述，PPARs可以通過多種細胞因子抑制AAA的形成，對VSMCs以及巨噬細胞都有重要影響。另外，PPARγ可能對巨噬細胞亞型的極化起到主導作用。AAA的發生或許可分為兩個階段，早期以Th1細胞因子及M1型巨噬細胞作用為主，而后期以Th2細胞因子為主，并通過PPARγ等信號通路使M1細胞轉化為M2細胞，從而促進AAA的形成。因此在AAA的不同階段，PPARγ對巨噬細胞的誘導可能產生不同的結局：早期抑制動脈瘤的形成，而晚期可能會進一步促進其發展。
目前AAA依舊是嚴重威脅人類健康的重大疾病，如何早期有效抑制或延緩AAA的發展、破裂，對于降低其死亡率至關重要。小AAA （small AAA，直徑＜5.5 cm）的外科干預并未降低其死亡率[22]，因此尋找其他治療靶點或許會帶來更多獲益。PPARs或許是一種潛在的干預位點，而其合成激動劑如噻唑烷二酮類藥物目前廣泛應用于糖尿病的治療，能否將其應用于AAA的防治，以及何時進行預防，仍需進一步研究，并且結果也令人充滿期待。