引用本文： 胡瀚魁, 趙紀春, 黃斌, 袁丁, 楊軼, 曾國軍, 熊飛. 34例腹膜后副神經節瘤的臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(3): 274-276. doi: 10.7507/1007-9424.20160076 復制
副神經節瘤是一類來源于副神經節系統的神經內分泌腫瘤，主要分為交感神經和副交感神經副神經節瘤兩類，以交感神經副神經節瘤較為常見。因其發生于腎上腺髓質外的交感神經副神經節，故也稱為異位嗜鉻細胞瘤。病理診斷中免疫組織化學所檢測的指標主要包括嗜鉻粒素A （CgA）、突觸素（Syn）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及支持細胞（S-100），但病理學檢查難以確定其良惡性，僅能根據其臨床侵襲行為來界定其生物學行為[1-2]。2010年WHO將其統稱為神經內分泌腫瘤，且WHO及歐洲神經內分泌腫瘤協會（ENETS）均認為所有這類腫瘤均具有潛在惡性行為[3-4]。約80%的副神經節瘤為無功能性腫瘤，缺乏典型癥狀；腹膜后區域的副神經節瘤往往不易早期診斷，且其與腹膜后區域重要血管的關系緊密，導致手術難度大[5-6]。目前針對腹膜后區域副神經節瘤聯合重要血管切除或重建的研究極為少見，因此筆者總結了34例副神經節瘤（其中4例行腫瘤聯合血管切除重建）患者的臨床資料，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：2005年1月到2015年1月期間華西醫院血管外科收治的經病理學檢查診斷為副神經節瘤的所有患者。排除標準：臨床診斷為“副神經節瘤”，但被病理學檢查予以否認的患者。最終納入了34例患者，其中男11例，女23例；年齡19～78歲、（50.7±21.9）歲；5例為功能性腫瘤，29例為非功能性腫瘤。臨床表現：5例功能性腫瘤患者以高血壓（4例，其中1例同時有腹脹癥狀）或頭暈（1例）為首發癥狀；29例無功能性腫瘤患者中，以腹脹（14例）或腹痛（11例）為首發癥狀者25例，1例表現為消化道梗阻癥狀，其余3例無癥狀、意外發現腫瘤。
1.2 術前檢查
5例功能性腫瘤患者的血液及尿液中兒茶酚胺水平均不同程度增高，2例無功能性腫瘤患者血液中兒茶酚胺水平輕微異常，其余患者的血、尿兒茶酚胺水平均在正常范圍內。術前所有患者均行全腹CT血管三維成像（CTA）檢查和胸部增強CT檢查，均未見明顯遠處轉移征象。CT檢查示：所有腫瘤的動脈期均有明顯強化表現，腫瘤直徑3.5～18.5 cm、 （9.5±5.1） cm。CTA檢查示：下腔靜脈受壓或被包裹3例，腎臟及腎血管受累2例，腹腔干動脈完全被包裹1例，腹主動脈及下腔靜脈被包裹1例，腹腔干、下腔靜脈及腹主動脈部分被包裹1例，右側髂動脈受累1例，腹主動脈分叉部受累1例，下腔靜脈及門靜脈部分包裹1例，其余23例患者無血管受累表現。5例患者術前因血、尿兒茶酚胺水平增高被診斷為功能性副神經節瘤，14例無功能性腫瘤術前經CT引導穿刺活檢證實診斷，其余15例的術前診斷均為腹膜后腫瘤。
1.3 相關定義
根據ENETS分級標準對腫瘤增殖活性進行分級，將Ki-67指數＜2%或核分裂象數＜2個/10 HPF者定義為G1級腫瘤；將Ki-67指數為2%～20%或核分裂象數為2～20個/10 HPF者定義為G2級腫瘤；如果Ki-67指數大于20%或核分裂象數＞20個/10 HPF則定義為G3級腫瘤[4]。功能性腫瘤的定義為有激素相關癥狀，免疫組織化學檢查示相關激素染色陽性，且血清學檢查可見相關激素水平升高。生存時間為患者術后的存活時間或術后到失訪的時間。
2 結果
本組34例患者均行手術治療，其中4例無功能性腫瘤患者行重要血管切除或重建：1例行下腔靜脈部分切除修復（下腔靜脈受壓或包裹），1例行下腔靜脈+腹主動脈節段切除、人工血管重建（下腔靜脈及腹主動脈部分被包裹），1例行右腎切除+下腔靜脈部分切除（腎臟及腎血管受累），1例行門靜脈部分切除+胰腺部分切除（下腔靜脈及門靜脈部分包裹）；20例無功能性腫瘤均可完整與周圍組織分離，僅行單純腫瘤切除；5例無功能性腫瘤行腫瘤切除+局部淋巴結清掃；5例功能性腫瘤與周圍組織均有明確界限，包膜完整，可單純完整分離切除腫瘤。在切除腫瘤的過程中有2例患者出現高血壓，1例在腫瘤切除后出現低血壓，均能被調控在理想范圍內。手術時間為2.0～8.4 h、 （4.2±2.6） h，術中出血量為500～4 200 mL、 （2 450±750） mL，術后住院時間為4.0～12.0 d、 （8.0±3.0） d。圍手術期及住院期間無死亡病例。1例于術后4 d發生切口感染，1例于術后2 d發生右下肢深靜脈血栓，均經對癥治療后順利地出院。
2.1 病理學檢查結果
術后病理學檢查示：24例腫瘤有完整包膜，10例腫瘤有部分包膜且滋養血管豐富；1例患者腫瘤周圍淋巴結轉移，4例患者淋巴結呈增生反應。分化良好者32例，2例組織呈現細胞核異型性；Syn陽性34例，CgA陽性32例，支持細胞（S-100）陽性34例。所有腫瘤組織的Ki-67指數均＜10%，其中5例功能性腫瘤和9例無功能性腫瘤的Ki-67指數＜2%，20例無功能性腫瘤的Ki-67指數為2%～10%。按照ENETS分級標準，即5例功能性腫瘤均為G1級，9例無功能性腫瘤為G1級，20例無功能性腫瘤為G2級。在30例未行血管切除或重建的患者中，2例有脈管侵犯；4例行重要血管切除或重建的患者中，有1例出現血管壁受侵，其余3例腫瘤與血管之間為炎性粘連。
2.2 隨訪
采用電話或門診方式對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2015年1月31日。術后34例患者均獲訪，隨訪時間為1～105個月，平均52個月。隨訪期間復發6例（術后6～26個月），均為無功能性腫瘤，其中3例接受再次根治性切除；其余3例因無法根治性切除腫瘤，患者拒絕再次手術而給予觀察處理。5例患者因腫瘤復發進展而死亡（術后13～62個月），另1例患者于術后18個月死亡，因未到筆者所在醫院復查，具體死因不詳。獲訪患者的1年累積生存率為86.0%，5年累積生存率為81.5%（圖 1）。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
3 討論
美國癌癥研究所的流行病學研究結果顯示，神經內分泌腫瘤（包括副神經節瘤）的發病率在過去30年增加了5倍，這類腫瘤不再是罕見疾病，且男女發病率相近[5]。腹膜后副神經節瘤由于位置較深，且多為無功能性腫瘤，故缺乏典型臨床表現，早期不易發現。發現時腫瘤體積巨大，且與腹膜后重要血管關系緊密，根治性切除的難度大。據筆者查閱文獻所知，目前關于腹膜后副神經節瘤的流行病學研究較少。本組34例患者中，女性患者明顯多于男性患者，但由于樣本量較小，尚無法準確推斷男女發病率的差異。目前，腹膜后副神經節瘤的單中心病例數量較少，急需建立多中心參與的研究團隊。
根據WHO [3]及ENETS [4]最新神經內分泌腫瘤診斷標準，對功能性腫瘤的診斷必須滿足：血清激素水平增高、有激素增高相應癥狀且免疫組織化學檢測示激素染色陽性，但目前尚缺乏臨床研究驗證該分類是否合理。按照上述標準，本組有5例診斷為功能性副神經節瘤；其余29例無功能腫瘤患者中有2例出現血兒茶酚胺水平輕微升高，但無高血壓等相關臨床癥狀，既往常常將這類腫瘤也歸為“功能性腫瘤”，而按照目前診斷標準則被歸為“無功能性腫瘤”。有2例患者術中出現高血壓，其中1例為無功能性腫瘤患者，該例患者術前血壓正常，術前血、尿兒茶酚胺水平均不高，術前未給予擴容及口服鹽酸酚芐明片處理，在切除腫瘤的過程中出現血壓驟升至180/100 mm Hg以上（1 mm Hg=0.133 kPa），心率在110次/min左右，給予硝普鈉及鹽酸艾司洛爾雙聯控制血壓。術后經病理學檢查證實兒茶酚胺染色陽性。因此筆者認為，這類罕見的“無功能性腫瘤”才是術中“沉寂的殺手”，術前明確診斷及充分的術前準備可大大降低該類患者的術中風險。有學者[6-10]報道，CgA、增殖細胞核抗原（PCNA）及血管內皮生長因子（VEGF）在副神經節瘤組織中均呈高表達，且與腫瘤負荷正相關，術前血清檢測可能有助于明確診斷。
術前評估腫瘤位置及其與周圍組織器官的關系對治療至關重要。CTA檢查不但可幫助診斷，還可判斷腫瘤與血管及其周圍器官的關系，從而幫助決定手術方式及評估預后[11-13]。本組34例患者中有11例術前行CTA檢查提示腫瘤與周圍重要血管關系緊密，從而幫助團隊完善術前準備工作，術中才可從容應對。這11例患者中僅4例最終行重要血管切除或重建。此外，筆者發現，副神經節瘤多以膨脹性生長為主，一般均有完整或部分包膜，沿包膜分離或在假包膜內分離切除腫瘤可減少出血及血管損傷[13-15]。但當腫瘤完全包裹血管、腫瘤與血管之間形成炎性粘連或腫瘤直接侵犯血管時，強行剝離易損傷血管而發生大出血，若不剝離血管表面則殘留的腫瘤細胞可致復發，針對這類患者筆者主張采用腫瘤聯合大血管切除或血管重建。本組34例患者中，24例腫瘤有完整包膜，10例腫瘤有部分包膜；4例行重要血管切除或重建。
腹膜后副神經節瘤往往體積巨大，與周圍臟器及血管關系緊密，準確的術前病理學診斷有助于醫生判斷是否行根治性切除手術。超聲或X射線引導下的細針穿刺活檢可明確診斷，但目前研究[16]表明，穿刺活檢往往因組織標本過少而無法準確判斷腫瘤分化程度及分級，因此更加準確、完善的術前診斷尚需要進一步研究。
功能性腫瘤早期出現激素相關癥狀，早期容易被發現，而無功能性腫瘤因無典型臨床癥狀常常失去最佳治療時機。但有趣的是，筆者發現，本組5例功能性腫瘤均為G1級，而無功能性腫瘤僅31.0%為G1級（9/29），其余均為G2級。神經內分泌腫瘤相關研究[13, 17]表明，神經內分泌腫瘤的級別越高其預后越差，可能間接表明無功能性副神經節瘤的預后較功能性腫瘤差。本組34例患者在隨訪期內，有6例無功能性腫瘤復發，其中3例復發患者接受了再次根治性切除，其余3例因病情進展已無法行根治性外科手術切除。目前對無法行根治性切除的副神經節瘤的治療尚無統一治療標準，有學者[18-19]主張對無法行根治性切除的功能性腫瘤也可行減瘤手術，以便改善激素相關癥狀，但對于無法行根治性切除的無功能性腫瘤患者是否行減瘤手術卻未明確給出建議。副神經節瘤已被證實存在多個基因突變。依維莫司、舒尼替尼等靶向藥物是神經內分泌腫瘤治療的研究熱點，且均在治療副神節瘤中取得顯著成果[20-23]。晚期副神經節瘤的化療則首選環磷酰胺+長春新堿+達卡巴嗪方案[24]。總之，晚期副神經節瘤的治療研究尚有艱難的路要走。
綜上所述，根治性切除是目前可能治愈腹膜后副神經節瘤的唯一手段，血管外科的加入為既往認為“不可切除腫瘤”提供了切除機會。對失去手術機會的晚期腹膜后副神經節瘤的治療手段尚需進一步探索。
副神經節瘤是一類來源于副神經節系統的神經內分泌腫瘤，主要分為交感神經和副交感神經副神經節瘤兩類，以交感神經副神經節瘤較為常見。因其發生于腎上腺髓質外的交感神經副神經節，故也稱為異位嗜鉻細胞瘤。病理診斷中免疫組織化學所檢測的指標主要包括嗜鉻粒素A （CgA）、突觸素（Syn）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及支持細胞（S-100），但病理學檢查難以確定其良惡性，僅能根據其臨床侵襲行為來界定其生物學行為[1-2]。2010年WHO將其統稱為神經內分泌腫瘤，且WHO及歐洲神經內分泌腫瘤協會（ENETS）均認為所有這類腫瘤均具有潛在惡性行為[3-4]。約80%的副神經節瘤為無功能性腫瘤，缺乏典型癥狀；腹膜后區域的副神經節瘤往往不易早期診斷，且其與腹膜后區域重要血管的關系緊密，導致手術難度大[5-6]。目前針對腹膜后區域副神經節瘤聯合重要血管切除或重建的研究極為少見，因此筆者總結了34例副神經節瘤（其中4例行腫瘤聯合血管切除重建）患者的臨床資料，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：2005年1月到2015年1月期間華西醫院血管外科收治的經病理學檢查診斷為副神經節瘤的所有患者。排除標準：臨床診斷為“副神經節瘤”，但被病理學檢查予以否認的患者。最終納入了34例患者，其中男11例，女23例；年齡19～78歲、（50.7±21.9）歲；5例為功能性腫瘤，29例為非功能性腫瘤。臨床表現：5例功能性腫瘤患者以高血壓（4例，其中1例同時有腹脹癥狀）或頭暈（1例）為首發癥狀；29例無功能性腫瘤患者中，以腹脹（14例）或腹痛（11例）為首發癥狀者25例，1例表現為消化道梗阻癥狀，其余3例無癥狀、意外發現腫瘤。
1.2 術前檢查
5例功能性腫瘤患者的血液及尿液中兒茶酚胺水平均不同程度增高，2例無功能性腫瘤患者血液中兒茶酚胺水平輕微異常，其余患者的血、尿兒茶酚胺水平均在正常范圍內。術前所有患者均行全腹CT血管三維成像（CTA）檢查和胸部增強CT檢查，均未見明顯遠處轉移征象。CT檢查示：所有腫瘤的動脈期均有明顯強化表現，腫瘤直徑3.5～18.5 cm、 （9.5±5.1） cm。CTA檢查示：下腔靜脈受壓或被包裹3例，腎臟及腎血管受累2例，腹腔干動脈完全被包裹1例，腹主動脈及下腔靜脈被包裹1例，腹腔干、下腔靜脈及腹主動脈部分被包裹1例，右側髂動脈受累1例，腹主動脈分叉部受累1例，下腔靜脈及門靜脈部分包裹1例，其余23例患者無血管受累表現。5例患者術前因血、尿兒茶酚胺水平增高被診斷為功能性副神經節瘤，14例無功能性腫瘤術前經CT引導穿刺活檢證實診斷，其余15例的術前診斷均為腹膜后腫瘤。
1.3 相關定義
根據ENETS分級標準對腫瘤增殖活性進行分級，將Ki-67指數＜2%或核分裂象數＜2個/10 HPF者定義為G1級腫瘤；將Ki-67指數為2%～20%或核分裂象數為2～20個/10 HPF者定義為G2級腫瘤；如果Ki-67指數大于20%或核分裂象數＞20個/10 HPF則定義為G3級腫瘤[4]。功能性腫瘤的定義為有激素相關癥狀，免疫組織化學檢查示相關激素染色陽性，且血清學檢查可見相關激素水平升高。生存時間為患者術后的存活時間或術后到失訪的時間。
2 結果
本組34例患者均行手術治療，其中4例無功能性腫瘤患者行重要血管切除或重建：1例行下腔靜脈部分切除修復（下腔靜脈受壓或包裹），1例行下腔靜脈+腹主動脈節段切除、人工血管重建（下腔靜脈及腹主動脈部分被包裹），1例行右腎切除+下腔靜脈部分切除（腎臟及腎血管受累），1例行門靜脈部分切除+胰腺部分切除（下腔靜脈及門靜脈部分包裹）；20例無功能性腫瘤均可完整與周圍組織分離，僅行單純腫瘤切除；5例無功能性腫瘤行腫瘤切除+局部淋巴結清掃；5例功能性腫瘤與周圍組織均有明確界限，包膜完整，可單純完整分離切除腫瘤。在切除腫瘤的過程中有2例患者出現高血壓，1例在腫瘤切除后出現低血壓，均能被調控在理想范圍內。手術時間為2.0～8.4 h、 （4.2±2.6） h，術中出血量為500～4 200 mL、 （2 450±750） mL，術后住院時間為4.0～12.0 d、 （8.0±3.0） d。圍手術期及住院期間無死亡病例。1例于術后4 d發生切口感染，1例于術后2 d發生右下肢深靜脈血栓，均經對癥治療后順利地出院。
2.1 病理學檢查結果
術后病理學檢查示：24例腫瘤有完整包膜，10例腫瘤有部分包膜且滋養血管豐富；1例患者腫瘤周圍淋巴結轉移，4例患者淋巴結呈增生反應。分化良好者32例，2例組織呈現細胞核異型性；Syn陽性34例，CgA陽性32例，支持細胞（S-100）陽性34例。所有腫瘤組織的Ki-67指數均＜10%，其中5例功能性腫瘤和9例無功能性腫瘤的Ki-67指數＜2%，20例無功能性腫瘤的Ki-67指數為2%～10%。按照ENETS分級標準，即5例功能性腫瘤均為G1級，9例無功能性腫瘤為G1級，20例無功能性腫瘤為G2級。在30例未行血管切除或重建的患者中，2例有脈管侵犯；4例行重要血管切除或重建的患者中，有1例出現血管壁受侵，其余3例腫瘤與血管之間為炎性粘連。
2.2 隨訪
采用電話或門診方式對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2015年1月31日。術后34例患者均獲訪，隨訪時間為1～105個月，平均52個月。隨訪期間復發6例（術后6～26個月），均為無功能性腫瘤，其中3例接受再次根治性切除；其余3例因無法根治性切除腫瘤，患者拒絕再次手術而給予觀察處理。5例患者因腫瘤復發進展而死亡（術后13～62個月），另1例患者于術后18個月死亡，因未到筆者所在醫院復查，具體死因不詳。獲訪患者的1年累積生存率為86.0%，5年累積生存率為81.5%（圖 1）。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
3 討論
美國癌癥研究所的流行病學研究結果顯示，神經內分泌腫瘤（包括副神經節瘤）的發病率在過去30年增加了5倍，這類腫瘤不再是罕見疾病，且男女發病率相近[5]。腹膜后副神經節瘤由于位置較深，且多為無功能性腫瘤，故缺乏典型臨床表現，早期不易發現。發現時腫瘤體積巨大，且與腹膜后重要血管關系緊密，根治性切除的難度大。據筆者查閱文獻所知，目前關于腹膜后副神經節瘤的流行病學研究較少。本組34例患者中，女性患者明顯多于男性患者，但由于樣本量較小，尚無法準確推斷男女發病率的差異。目前，腹膜后副神經節瘤的單中心病例數量較少，急需建立多中心參與的研究團隊。
根據WHO [3]及ENETS [4]最新神經內分泌腫瘤診斷標準，對功能性腫瘤的診斷必須滿足：血清激素水平增高、有激素增高相應癥狀且免疫組織化學檢測示激素染色陽性，但目前尚缺乏臨床研究驗證該分類是否合理。按照上述標準，本組有5例診斷為功能性副神經節瘤；其余29例無功能腫瘤患者中有2例出現血兒茶酚胺水平輕微升高，但無高血壓等相關臨床癥狀，既往常常將這類腫瘤也歸為“功能性腫瘤”，而按照目前診斷標準則被歸為“無功能性腫瘤”。有2例患者術中出現高血壓，其中1例為無功能性腫瘤患者，該例患者術前血壓正常，術前血、尿兒茶酚胺水平均不高，術前未給予擴容及口服鹽酸酚芐明片處理，在切除腫瘤的過程中出現血壓驟升至180/100 mm Hg以上（1 mm Hg=0.133 kPa），心率在110次/min左右，給予硝普鈉及鹽酸艾司洛爾雙聯控制血壓。術后經病理學檢查證實兒茶酚胺染色陽性。因此筆者認為，這類罕見的“無功能性腫瘤”才是術中“沉寂的殺手”，術前明確診斷及充分的術前準備可大大降低該類患者的術中風險。有學者[6-10]報道，CgA、增殖細胞核抗原（PCNA）及血管內皮生長因子（VEGF）在副神經節瘤組織中均呈高表達，且與腫瘤負荷正相關，術前血清檢測可能有助于明確診斷。
術前評估腫瘤位置及其與周圍組織器官的關系對治療至關重要。CTA檢查不但可幫助診斷，還可判斷腫瘤與血管及其周圍器官的關系，從而幫助決定手術方式及評估預后[11-13]。本組34例患者中有11例術前行CTA檢查提示腫瘤與周圍重要血管關系緊密，從而幫助團隊完善術前準備工作，術中才可從容應對。這11例患者中僅4例最終行重要血管切除或重建。此外，筆者發現，副神經節瘤多以膨脹性生長為主，一般均有完整或部分包膜，沿包膜分離或在假包膜內分離切除腫瘤可減少出血及血管損傷[13-15]。但當腫瘤完全包裹血管、腫瘤與血管之間形成炎性粘連或腫瘤直接侵犯血管時，強行剝離易損傷血管而發生大出血，若不剝離血管表面則殘留的腫瘤細胞可致復發，針對這類患者筆者主張采用腫瘤聯合大血管切除或血管重建。本組34例患者中，24例腫瘤有完整包膜，10例腫瘤有部分包膜；4例行重要血管切除或重建。
腹膜后副神經節瘤往往體積巨大，與周圍臟器及血管關系緊密，準確的術前病理學診斷有助于醫生判斷是否行根治性切除手術。超聲或X射線引導下的細針穿刺活檢可明確診斷，但目前研究[16]表明，穿刺活檢往往因組織標本過少而無法準確判斷腫瘤分化程度及分級，因此更加準確、完善的術前診斷尚需要進一步研究。
功能性腫瘤早期出現激素相關癥狀，早期容易被發現，而無功能性腫瘤因無典型臨床癥狀常常失去最佳治療時機。但有趣的是，筆者發現，本組5例功能性腫瘤均為G1級，而無功能性腫瘤僅31.0%為G1級（9/29），其余均為G2級。神經內分泌腫瘤相關研究[13, 17]表明，神經內分泌腫瘤的級別越高其預后越差，可能間接表明無功能性副神經節瘤的預后較功能性腫瘤差。本組34例患者在隨訪期內，有6例無功能性腫瘤復發，其中3例復發患者接受了再次根治性切除，其余3例因病情進展已無法行根治性外科手術切除。目前對無法行根治性切除的副神經節瘤的治療尚無統一治療標準，有學者[18-19]主張對無法行根治性切除的功能性腫瘤也可行減瘤手術，以便改善激素相關癥狀，但對于無法行根治性切除的無功能性腫瘤患者是否行減瘤手術卻未明確給出建議。副神經節瘤已被證實存在多個基因突變。依維莫司、舒尼替尼等靶向藥物是神經內分泌腫瘤治療的研究熱點，且均在治療副神節瘤中取得顯著成果[20-23]。晚期副神經節瘤的化療則首選環磷酰胺+長春新堿+達卡巴嗪方案[24]。總之，晚期副神經節瘤的治療研究尚有艱難的路要走。
綜上所述，根治性切除是目前可能治愈腹膜后副神經節瘤的唯一手段，血管外科的加入為既往認為“不可切除腫瘤”提供了切除機會。對失去手術機會的晚期腹膜后副神經節瘤的治療手段尚需進一步探索。
