引用本文： 王強, 閆軍, 馮曉彬, 陳耿, 李曉武, 夏鋒, 譚運華, 蔣家云, 馬寬生, 別平. 射頻輔助的ALPPS治療合并肝硬化的原發性肝癌——我們的初步經驗. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(1): 14-17. doi: 10.7507/1007-9424.20160004 復制
聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年來新興的手術方法[1-3]，為預留剩余肝體積（FLR）不足（正常肝臟<30%；肝硬化、肝損傷者<40%）[3]的肝癌患者提供了根治性切除的機會。但這種手術風險較高，手術并發癥發生率達27%～72.9%，死亡率高達9%～25% [4-6]，因此在學術界備受爭議。有學者[7]對ALPPS手術進行了改進，在一期手術中，以射頻消融術（radiofrequency ablation,RFA）替代ALPPS中的肝臟離斷，即射頻輔助ALPPS（radiofrequency-assisted ALPPS，RALPPS）。但目前的RALPPS僅有個案報道，且均是應用于不合并肝硬化的轉移性肝癌的治療[7-8]。筆者于2014年7月至2015年3月期間應用RALPPS治療8例合并肝硬化的原發性肝癌患者，取得了較好效果，現將初步結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2014年7月至2015年3月期間，筆者所在醫院對8例預留剩余肝體積不足的原發性肝癌患者實施了RALPPS術式治療。男7例，女1例；平均年齡46.3歲（33～60歲）。8例患者均合并乙型肝炎病毒感染及不同程度肝硬化，Child-Pugh分級均為A級；肝細胞性肝癌7例，膽管細胞癌1例。所有腫瘤均位于肝臟右葉、單發（有1例有2個病灶），腫瘤平均最大直徑為9.2 cm（6.4～15.1 cm）。有1例曾分別于術前20周及7周行肝癌切除術及介入治療，還有1例于術前7周曾行經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)治療。
1.2 手術方法
1.2.1 術前準備
①肝體積測算：標準肝臟體積計算公式：613×BSA+162.8 [9]；BSA=0.0071×身高+0.013 3×體重[10]。FLR百分比計算公式：FLR/標準肝臟體積×%；FLR增長率：(術后FLR-原FLR)/標準肝臟體積×%。②手術規劃：如果腫瘤完全位于右肝內，則預切除線選擇在中肝靜脈右側（標準的右半肝切除）；如腫瘤侵犯中肝靜脈，則預切線位于中肝靜脈左側（超右半肝切除）；如腫瘤已累及左肝內葉，則預切線位于鐮狀韌帶右側（右三葉切除）。
1.2.2 一期手術方法
取右上腹肋下反L型切口入腹，超聲探查肝臟及腫瘤情況。不游離肝臟，切除膽囊后解剖出右肝動脈、門靜脈右支及右肝管。結扎門靜脈右支。建立肝后隧道（Belgiti），穿過彈性束帶，提拉肝臟，用射頻裝置(Habib 4X，RITA 4401L，AngioDynamics Inc，USA)沿預切割線燒灼，直達彈性束帶的前壁，以在病-健側肝葉間建立1條無血帶（圖 1）。射頻消融后行術中超聲檢查以確定兩側肝葉間無血液循環。于右肝動脈、右肝管及肝后隧道留置可吸收線（0# PDS）作為標記，肝門部及燒灼線表面放置防粘連膜后，關閉腹腔。
圖1
示一期術中Habib 4X沿預切線燒灼，在病-健側肝組織之間形成1條無血帶??圖 2 示一期術后4周CT檢查，可見1條明顯的無血帶及增生的肝臟左葉??圖 3 示二期術中沿一期形成的無血帶離斷荷瘤肝組織，并可見肝臟周圍粘連很輕
1.2.3 間隔期評估及處理
①FLR評估：一期術后每周復查上腹部增強CT（圖 2），計算FLR；若FLR達到目標值，即進行二期手術。②腫瘤評估：根據增強CT及超聲造影等檢查，評估腫瘤生長、壞死及轉移情況；如明確預留肝組織中或肝外有轉移，即放棄二期手術。
1.2.4 二期手術方法
原切口入腹，術中超聲探查肝臟，尋找到一期術中留置的可吸收線標識，離斷右肝動脈、門靜脈右支及右肝管。用一期術中所留置的肝后隧道的可吸收線提拉肝臟，前入路方式沿一期手術中所建立的無血帶，離斷病-健側側肝組織，直達下腔靜脈前方（圖 3）。離斷右肝靜脈及肝短靜脈，游離右肝周韌帶，切除荷瘤肝組織。殘余肝臟以鐮狀韌帶固定在腹腔前壁上，放置引流管后關腹。
2 結果
2.1 并發癥和死亡率
使用Clavien-Dindo分級系統[11]進行術后并發癥分類。在8例RALPPS患者中，一期術后均無>Ⅲa并發癥。二期術后有1例出現并發癥，為右側少量胸水，經保守治療后好轉；死亡1例，于二期手術后并發腎功能衰竭及嚴重肺部感染死亡。2例未完成二期手術，其中1例一期術后出現肝功能不全，大量腹水，不能耐受二期手術；另1例在等待期發生預留肝組織腫瘤轉移，放棄二期手術。
2.2 FLR變化及腫瘤進展情況
8例患者術前FLR百分比為（26.4±7.1）%。二期術前FLR百分比為（46.2±4.6）%，增長率為35%～113%。兩期手術間隔時間為（22.2±6.4）d（13～28）d。
2.3 術中情況
在一期手術中，術中出血量為（218.8±113.2）mL，術中均未輸血；手術時間為（214.3±35.7）min，射頻消融時間為9.0（7.0～15）min。在二期手術中，有2例進行了右半肝切除術，1例進行了超右半肝切除術，3例進行右三葉切除術；失血量為（501.7±224.5）mL，1例輸注紅細胞2 U；二期手術時間為（266.7±46.0）min；R0切除術率為100%。
2.4 隨訪結果
除1例住院期間死亡外，其余7例患者均隨訪（11.6±2.0）個月（8～15個月）。2例未完成二期手術患者，均在出院后3個月內死亡；2例出院后3個月內復發，1例死亡，1例后續給予介入治療（TACE）及口服索拉菲尼治療；1例出院后9個月復發，后續給予介入治療；2例隨訪至今未復發。
3 討論
本文系國內首次報告利用RFA對經典ALPPS進行技術改進的嘗試。
ALPPS的并發癥發生率及手術死亡率較高，其主要原因在于：①一期手術時離斷肝臟組織形成2個較大的創面，膽漏的發生率成倍增加，容易繼發腹腔感染[1,12]，導致二期手術成為污染型手術，而對于合并肝硬化的肝癌患者，肝切除術后感染往往是致命性并發癥。②經典的ALPPS，一期手術包括肝臟游離及肝臟離斷，術后腹腔粘連極為廣泛、嚴重，對二期手術造成很大困難[13]。有早期報道于一期術中在患側肝周包裹塑料薄膜，以減少二期術中的粘連[1,14]，但如果患者不能進行二期切除手術，則仍需手術取出塑料薄膜。③一期術中離斷肝臟，可能有大量出血或者需要肝門反復阻斷，這對患者的肝功能及術后身體恢復會造成較大影響，有研究[4]證明對FLR的增長亦有影響。
專家們[15-16]認為：降低經典ALPPS手術并發癥及死亡率的關鍵在于，在達到相同目的的前提下，一期手術中盡量減小手術創傷，減少手術創面及對腹腔的擾動，以利于二期肝切除手術的實施。有學者[17]報道，部分離斷肝組織（50%～80%）也可達到與完全離斷同樣的促進肝臟快速增生的效果。而且有動物實驗[18]證明，除肝臟外，在脾、腎、肺等受到損傷刺激后機體也會產生觸發肝臟增生的細胞因子，結合門脈結扎可起到和肝臟離斷同樣的促進肝臟快速增生的效果。因此，從理論和實踐上講，ALPPS一期手術術中將肝臟劈開保留2個大的創面對于FLR的增生并不是必需的。
因此，筆者利用RFA獨特的熱封閉效應對經典ALPPS進行改進，在一期手術中替代肝臟離斷，使病-健側肝葉形成一條無血帶，達到相同的隔斷兩側肝臟的目的，避免了肝臟創面的形成，杜絕了膽漏的發生，減輕了腹腔粘連，降低了肝功能損害，減少出血量，最大限度地為二期肝切除術創造了良好的基礎。本組8例患者中只有1例發生了右側胸腔少量積液，經保守治療后好轉。
與經典ALPPS比較，RALPPS明顯縮短手術時間和減少了出血量，這主要是通過以下方面實現的：①在一期手術中，利用RFA代替肝臟離斷，此過程簡單、操作容易，所費時間短，幾乎沒有出血。②在二期手術中，利用一期手術中RFA形成的無血帶切除載瘤肝葉，此過程中出血量很少，無需肝門阻斷。③由于一期術中腹腔創面極小，二期術中腹腔粘連很輕，并且一期術中將右肝管及右肝動脈用可吸收線標識，為二期手術節約了大量手術時間。一項國際ALPPS注冊機構的202例病例研究結果[4]顯示，和嚴重并發癥相關的最主要并且具有人為可控的2個獨立危險因素是紅細胞輸注和一期手術時間超過300 min（OR值分別為5.2和4.4）。與其相比，RALPPS手術可明顯縮短一期手術時間（327 min比214.25 min），減少術中出血量（810 mL比502 mL）[1]。
此外，利用RFA技術的優勢，在術后復查時如果發現病-健側之間仍有側支循環，可以進行經皮超聲引導下的RFA術來彌補。
在我國原發性肝癌患者中，約80%～90%合并有不同程度的肝炎后肝硬化[19]。此類患者肝臟儲備功能差，對FLR要求高，并且余肝的增長速度明顯低于正常肝臟[3]。目前ALPPS在肝硬化病例中的研究較少[20-25]。與無基礎肝臟疾病的轉移性肝癌（CRLM）比較，有肝硬化背景的肝癌患者的FLR增長較慢，兩期手術間隔時間明顯延長（22.2 d比7.0～9.0 d）[1,4]。二期手術完成率低于文獻數據（95%～100%）[1,8]。在本組8例患者中，1例一期術后出現肝功能不全，頑固性腹水，不能耐受二期手術；另1例在等待期發生腫瘤轉移，放棄了二期手術。
本研究仍存在一些不足：初期病例選擇的標準不是十分嚴格，本組病例中死亡的1例患者，其既往有慢性腎功能不全，全院會診意見認為可耐受手術，一期術后腎功能出現好轉，但是二期手術出現腎功能衰竭及嚴重肺部感染而死亡。筆者所在醫院施行的RALPPS尚處于初期，病例數較少，其療效仍需大樣本的RCT研究；RFA對于肝臟再生機理的觸發和促進與肝臟劈開相比較有何異同，需進一步研究。
綜上，筆者認為，RALPPS用RFA代替肝臟離斷是對經典ALPPS一項行之有效的改良方法。其在高效、快速促進FLR增生的同時，能夠明顯減少術中出血，縮短手術時間，降低經典ALPPS術式的并發癥率和死亡率，對于提高肝癌的手術治療效果具有重要的臨床應用價值。
聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年來新興的手術方法[1-3]，為預留剩余肝體積（FLR）不足（正常肝臟<30%；肝硬化、肝損傷者<40%）[3]的肝癌患者提供了根治性切除的機會。但這種手術風險較高，手術并發癥發生率達27%～72.9%，死亡率高達9%～25% [4-6]，因此在學術界備受爭議。有學者[7]對ALPPS手術進行了改進，在一期手術中，以射頻消融術（radiofrequency ablation,RFA）替代ALPPS中的肝臟離斷，即射頻輔助ALPPS（radiofrequency-assisted ALPPS，RALPPS）。但目前的RALPPS僅有個案報道，且均是應用于不合并肝硬化的轉移性肝癌的治療[7-8]。筆者于2014年7月至2015年3月期間應用RALPPS治療8例合并肝硬化的原發性肝癌患者，取得了較好效果，現將初步結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2014年7月至2015年3月期間，筆者所在醫院對8例預留剩余肝體積不足的原發性肝癌患者實施了RALPPS術式治療。男7例，女1例；平均年齡46.3歲（33～60歲）。8例患者均合并乙型肝炎病毒感染及不同程度肝硬化，Child-Pugh分級均為A級；肝細胞性肝癌7例，膽管細胞癌1例。所有腫瘤均位于肝臟右葉、單發（有1例有2個病灶），腫瘤平均最大直徑為9.2 cm（6.4～15.1 cm）。有1例曾分別于術前20周及7周行肝癌切除術及介入治療，還有1例于術前7周曾行經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)治療。
1.2 手術方法
1.2.1 術前準備
①肝體積測算：標準肝臟體積計算公式：613×BSA+162.8 [9]；BSA=0.0071×身高+0.013 3×體重[10]。FLR百分比計算公式：FLR/標準肝臟體積×%；FLR增長率：(術后FLR-原FLR)/標準肝臟體積×%。②手術規劃：如果腫瘤完全位于右肝內，則預切除線選擇在中肝靜脈右側（標準的右半肝切除）；如腫瘤侵犯中肝靜脈，則預切線位于中肝靜脈左側（超右半肝切除）；如腫瘤已累及左肝內葉，則預切線位于鐮狀韌帶右側（右三葉切除）。
1.2.2 一期手術方法
取右上腹肋下反L型切口入腹，超聲探查肝臟及腫瘤情況。不游離肝臟，切除膽囊后解剖出右肝動脈、門靜脈右支及右肝管。結扎門靜脈右支。建立肝后隧道（Belgiti），穿過彈性束帶，提拉肝臟，用射頻裝置(Habib 4X，RITA 4401L，AngioDynamics Inc，USA)沿預切割線燒灼，直達彈性束帶的前壁，以在病-健側肝葉間建立1條無血帶（圖 1）。射頻消融后行術中超聲檢查以確定兩側肝葉間無血液循環。于右肝動脈、右肝管及肝后隧道留置可吸收線（0# PDS）作為標記，肝門部及燒灼線表面放置防粘連膜后，關閉腹腔。
圖1
示一期術中Habib 4X沿預切線燒灼，在病-健側肝組織之間形成1條無血帶??圖 2 示一期術后4周CT檢查，可見1條明顯的無血帶及增生的肝臟左葉??圖 3 示二期術中沿一期形成的無血帶離斷荷瘤肝組織，并可見肝臟周圍粘連很輕
1.2.3 間隔期評估及處理
①FLR評估：一期術后每周復查上腹部增強CT（圖 2），計算FLR；若FLR達到目標值，即進行二期手術。②腫瘤評估：根據增強CT及超聲造影等檢查，評估腫瘤生長、壞死及轉移情況；如明確預留肝組織中或肝外有轉移，即放棄二期手術。
1.2.4 二期手術方法
原切口入腹，術中超聲探查肝臟，尋找到一期術中留置的可吸收線標識，離斷右肝動脈、門靜脈右支及右肝管。用一期術中所留置的肝后隧道的可吸收線提拉肝臟，前入路方式沿一期手術中所建立的無血帶，離斷病-健側側肝組織，直達下腔靜脈前方（圖 3）。離斷右肝靜脈及肝短靜脈，游離右肝周韌帶，切除荷瘤肝組織。殘余肝臟以鐮狀韌帶固定在腹腔前壁上，放置引流管后關腹。
2 結果
2.1 并發癥和死亡率
使用Clavien-Dindo分級系統[11]進行術后并發癥分類。在8例RALPPS患者中，一期術后均無>Ⅲa并發癥。二期術后有1例出現并發癥，為右側少量胸水，經保守治療后好轉；死亡1例，于二期手術后并發腎功能衰竭及嚴重肺部感染死亡。2例未完成二期手術，其中1例一期術后出現肝功能不全，大量腹水，不能耐受二期手術；另1例在等待期發生預留肝組織腫瘤轉移，放棄二期手術。
2.2 FLR變化及腫瘤進展情況
8例患者術前FLR百分比為（26.4±7.1）%。二期術前FLR百分比為（46.2±4.6）%，增長率為35%～113%。兩期手術間隔時間為（22.2±6.4）d（13～28）d。
2.3 術中情況
在一期手術中，術中出血量為（218.8±113.2）mL，術中均未輸血；手術時間為（214.3±35.7）min，射頻消融時間為9.0（7.0～15）min。在二期手術中，有2例進行了右半肝切除術，1例進行了超右半肝切除術，3例進行右三葉切除術；失血量為（501.7±224.5）mL，1例輸注紅細胞2 U；二期手術時間為（266.7±46.0）min；R0切除術率為100%。
2.4 隨訪結果
除1例住院期間死亡外，其余7例患者均隨訪（11.6±2.0）個月（8～15個月）。2例未完成二期手術患者，均在出院后3個月內死亡；2例出院后3個月內復發，1例死亡，1例后續給予介入治療（TACE）及口服索拉菲尼治療；1例出院后9個月復發，后續給予介入治療；2例隨訪至今未復發。
3 討論
本文系國內首次報告利用RFA對經典ALPPS進行技術改進的嘗試。
ALPPS的并發癥發生率及手術死亡率較高，其主要原因在于：①一期手術時離斷肝臟組織形成2個較大的創面，膽漏的發生率成倍增加，容易繼發腹腔感染[1,12]，導致二期手術成為污染型手術，而對于合并肝硬化的肝癌患者，肝切除術后感染往往是致命性并發癥。②經典的ALPPS，一期手術包括肝臟游離及肝臟離斷，術后腹腔粘連極為廣泛、嚴重，對二期手術造成很大困難[13]。有早期報道于一期術中在患側肝周包裹塑料薄膜，以減少二期術中的粘連[1,14]，但如果患者不能進行二期切除手術，則仍需手術取出塑料薄膜。③一期術中離斷肝臟，可能有大量出血或者需要肝門反復阻斷，這對患者的肝功能及術后身體恢復會造成較大影響，有研究[4]證明對FLR的增長亦有影響。
專家們[15-16]認為：降低經典ALPPS手術并發癥及死亡率的關鍵在于，在達到相同目的的前提下，一期手術中盡量減小手術創傷，減少手術創面及對腹腔的擾動，以利于二期肝切除手術的實施。有學者[17]報道，部分離斷肝組織（50%～80%）也可達到與完全離斷同樣的促進肝臟快速增生的效果。而且有動物實驗[18]證明，除肝臟外，在脾、腎、肺等受到損傷刺激后機體也會產生觸發肝臟增生的細胞因子，結合門脈結扎可起到和肝臟離斷同樣的促進肝臟快速增生的效果。因此，從理論和實踐上講，ALPPS一期手術術中將肝臟劈開保留2個大的創面對于FLR的增生并不是必需的。
因此，筆者利用RFA獨特的熱封閉效應對經典ALPPS進行改進，在一期手術中替代肝臟離斷，使病-健側肝葉形成一條無血帶，達到相同的隔斷兩側肝臟的目的，避免了肝臟創面的形成，杜絕了膽漏的發生，減輕了腹腔粘連，降低了肝功能損害，減少出血量，最大限度地為二期肝切除術創造了良好的基礎。本組8例患者中只有1例發生了右側胸腔少量積液，經保守治療后好轉。
與經典ALPPS比較，RALPPS明顯縮短手術時間和減少了出血量，這主要是通過以下方面實現的：①在一期手術中，利用RFA代替肝臟離斷，此過程簡單、操作容易，所費時間短，幾乎沒有出血。②在二期手術中，利用一期手術中RFA形成的無血帶切除載瘤肝葉，此過程中出血量很少，無需肝門阻斷。③由于一期術中腹腔創面極小，二期術中腹腔粘連很輕，并且一期術中將右肝管及右肝動脈用可吸收線標識，為二期手術節約了大量手術時間。一項國際ALPPS注冊機構的202例病例研究結果[4]顯示，和嚴重并發癥相關的最主要并且具有人為可控的2個獨立危險因素是紅細胞輸注和一期手術時間超過300 min（OR值分別為5.2和4.4）。與其相比，RALPPS手術可明顯縮短一期手術時間（327 min比214.25 min），減少術中出血量（810 mL比502 mL）[1]。
此外，利用RFA技術的優勢，在術后復查時如果發現病-健側之間仍有側支循環，可以進行經皮超聲引導下的RFA術來彌補。
在我國原發性肝癌患者中，約80%～90%合并有不同程度的肝炎后肝硬化[19]。此類患者肝臟儲備功能差，對FLR要求高，并且余肝的增長速度明顯低于正常肝臟[3]。目前ALPPS在肝硬化病例中的研究較少[20-25]。與無基礎肝臟疾病的轉移性肝癌（CRLM）比較，有肝硬化背景的肝癌患者的FLR增長較慢，兩期手術間隔時間明顯延長（22.2 d比7.0～9.0 d）[1,4]。二期手術完成率低于文獻數據（95%～100%）[1,8]。在本組8例患者中，1例一期術后出現肝功能不全，頑固性腹水，不能耐受二期手術；另1例在等待期發生腫瘤轉移，放棄了二期手術。
本研究仍存在一些不足：初期病例選擇的標準不是十分嚴格，本組病例中死亡的1例患者，其既往有慢性腎功能不全，全院會診意見認為可耐受手術，一期術后腎功能出現好轉，但是二期手術出現腎功能衰竭及嚴重肺部感染而死亡。筆者所在醫院施行的RALPPS尚處于初期，病例數較少，其療效仍需大樣本的RCT研究；RFA對于肝臟再生機理的觸發和促進與肝臟劈開相比較有何異同，需進一步研究。
綜上，筆者認為，RALPPS用RFA代替肝臟離斷是對經典ALPPS一項行之有效的改良方法。其在高效、快速促進FLR增生的同時，能夠明顯減少術中出血，縮短手術時間，降低經典ALPPS術式的并發癥率和死亡率，對于提高肝癌的手術治療效果具有重要的臨床應用價值。
