引用本文： 楊捷, 周晴, 徐小勇, 姜為民, 周丁華. CD147與肝癌關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1279-1283. doi: 10.7507/1007-9424.20150333 復制
原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，近幾年，全球每年有超過100萬人被診斷為肝癌。肝癌惡性程度高、進展快、易復發轉移、死亡率高且常規化療療效不佳。CD147又名基質蛋白酶誘導因子（EMMPRIN）、HAb18G/CD147或基礎免疫球蛋白（basigin），是一種幾乎在所有細胞中均表達的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）。研究發現[1]，CD147幾乎參與肝癌發生發展的所有過程，其表達量的高低與肝癌的復發、轉移、耐藥性形成等惡性行為存在明顯的正相關關系。近些年，隨著對CD147與肝癌間關系研究的深入，許多CD147誘發肝癌以及促進肝癌進展的新途徑被揭示出來。現就近些年關于CD147與原發性肝癌之間關系的研究進展綜述如下。
1 分子概述
CD147最早在腫瘤細胞表面發現。Biswas等[2]研究表明，腫瘤細胞表面的CD147可以誘導臨近的成纖維細胞分泌細胞外基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），而將其命名為細胞外金屬蛋白酶誘導因子（TCSF），進一步將腫瘤細胞表面大小為58 000的糖蛋白TCSF進行純化，發現其可以誘導成纖維細胞合成MMPs-1。進一步研究[3]證明，純化或重組的這種蛋白可以在體外誘導成纖維細胞合成MMPs-1、MMPs-2、MMPs-3等。隨后在許多不同物種和組織中都發現這種蛋白存在，曾被命名為basigin、Neurothelin、M6等，現被統一命名為CD147分子。
最常見的CD147分子為一種單次跨膜糖蛋白，由1個185個氨基酸殘基的N-末端胞外段、1個39個氨基酸殘基的C-末端胞內段和1個24個氨基酸殘基的單次跨膜段構成。對胞外區的晶體結構進行分析發現，其由1個N-端IgC2樣結構域和1個近膜區IgI樣結構域組成，其中前者主要參與誘導MMPs分泌和寡聚化，而后者主要與小窩蛋白-1（caveolin-1）相互作用，從而減少其在細胞表面的自我交聯作用[4]。CD147胞外段有3個N-連接糖基化位點，故存在低糖基化(LG-CD147)和高糖基化(HG-CD147)的分子形式。CD147的N-連接糖基化對MMPs的誘導至關重要，因為只有HG-CD147才能在細胞膜表面發生自我交聯并誘導MMPs的合成；相反，去糖基化和低糖基化的CD147都不能誘導MMPs的生成，或者對MMP的生成還具有一定的抑制作用[5]。
到目前為止，已發現CD147參與多種生理病理過程，如CD147參與能量代謝、再生、發展[4]。在多種惡性實體腫瘤中，CD147均過表達并通過刺激MMPs的分泌參與促進腫瘤的進展、侵襲和轉移，這是到目前為止CD147闡述最完全的功能。
2 CD147與肝癌的發生
病毒性肝炎及肝硬變是肝癌發生的重要病因因素，CD147已被證實與兩種肝癌相關病毒的致癌過程相關，即乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
Yurchenko等[6]研究證實，親環素A的受體與人CD147 cDNA的核苷酸排列有97%的同源性，說明CD147作為親環素A的受體，在親環素A介導的信號傳遞中具有重要作用。CD147與親環素A結合后可以與HBV的小表面蛋白發生相互作用，在小鼠HBV感染模型中使用抑制親環素A趨化作用的環孢霉素和CD147單克隆抗體，可以明顯減少由HBV病毒感染引起的肝臟組織的炎癥反應和肝組織炎癥反應損傷相關的血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的升高。轉化醫學研究[7]進一步揭示，慢性HBV感染的患者血清中親環素A的水平顯著高于正常患者。該結果提示高水平的親環素A可以與肝組織的CD147相結合，從而加重乙型肝炎的嚴重程度及縮短乙型肝炎發展為肝癌的時間，從而使這部分患者成為肝癌高危人群。
有研究[8]證明，HCV核心蛋白通過誘導CD147的表達來促進正常肝細胞的遷移和侵襲。同時也有學者[9-10]發現，T細胞微囊泡內暴露的CD147分子參與肝星狀細胞誘導的纖維蛋白溶解，從而參與HCV相關肝硬變，并最終誘導丙型肝炎肝硬變向肝癌轉化。
3 CD147與肝癌發展
3.1 CD147刺激MMPs分泌
MMPs是一個鋅離子依賴內肽酶家族，于1960年被首次發現，到目前為止在人類中一共發現了23種MMPs，不同的間質細胞和腫瘤細胞可以分泌不同種類的MMPs，但均在腫瘤浸潤和轉移過程中發揮了至關重要的作用。
在肝癌發展過程中，MMPs主要由腫瘤細胞本身及其周圍腫瘤相關的間質成纖維細胞產生。研究[11]發現，CD147可以刺激多種MMPs的分泌，如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11。Xu等[12]研究證實，CD147可以同時刺激纖維母細胞及肝癌細胞自身產生MMP-2和MMP-9，從而促進肝癌的侵襲及轉移。
目前關于CD147誘導腫瘤細胞及間質成纖維細胞產生MMPs的機理尚不十分明確。有研究[13]表明，CD147分子主要通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑刺激微環境細胞產生MMPs。而Li等[14]發現，CD147的胞外I型結構域可以與整合素α3β1和α6β1的整合素β1的金屬離子依賴黏附位點結合，從而激活下游的FAK信號途徑，繼而促進MMPs的分泌，調節肝癌細胞的侵襲能力。近年有學者[15]發現，全長可溶性CD147可以通過與細胞膜表面的CD147發生相互作用，從而促進肝癌細胞表達MMP-2，揭示了CD147分子間寡聚作用對CD147功能的重要性。
3.2 CD147促進肝癌血管生成
腫瘤血管形成在腫瘤生長、轉移過程中必不可少，腫瘤生長到一定大小后就必須通過新生血管汲取所需的原料，并為腫瘤轉移提供結構基礎。有研究[16]發現，在小鼠高侵襲性肝癌Hca-F細胞中，抑制CD147表達能下調MMP-11和VEGF-A的RNA和蛋白水平，并且顯著抑制癌細胞的體內外侵襲轉移能力，而在無侵襲性小鼠肝癌Hepa1-6細胞，抑制CD147表達后VEGF-A的合成也被抑制，提示CD147可能通過誘導MMPs及VEGF的表達，從而促進腫瘤新生血管的形成。關于CD147促進新生血管形成的確切機理仍在研究中。Tang等[17]發現，在腫瘤細胞和成纖維細胞中, CD147主要通過PI3K-Akt途徑調節VEGF的表達，從而促進腫瘤血管的生成。而Amit-Cohen等[18]發現，CD147促進MMPs及VEGF表達的功能，可能與microRNA miR-146a有關，其確切機理有待進一步探究。
3.3 CD147與肝癌細胞侵襲性
CD147可以通過多種途徑影響肝癌細胞的侵襲性。有文獻[19]報道表明，CD147可與細胞骨架重排相關蛋白膜聯蛋白Ⅱ相互作用，從而使肝癌細胞從阿米巴運動樣遷移轉為間充質遷移模式。Qian等[13]報道，通過下調肝癌SMMC-7721細胞CD147表達，可以降低肝癌細胞的黏附、侵襲能力。這可能與CD147誘導細胞骨架包括肌動蛋白絲（actin filament）、微管（microtubule）和中間絲（intermediate filament）的重組改變有關。進一步研究[20]發現，CD147可能參與黏著斑蛋白誘導的黏著斑形成過程，進而通過影響細胞骨架的重組改變肝癌細胞的侵襲及遷移能力。由此可見，CD147可能通過影響腫瘤細胞的骨架成分從而間接影響腫瘤細胞的侵襲、轉移能力，但其信號通路尚不十分明確。有研究[21]發現，人肝癌細胞的侵襲及轉移潛能依賴于細胞內鈣離子，CD147可以通過鈣離子依賴性信號途徑來影響肝癌細胞的侵襲性。有研究[22]表明，二聚化的CD147可以激活MAPK信號通路，從而影響MMP-2的表達及肝癌細胞的侵襲能力。上述結果說明，CD147能影響肝癌細胞的運動能力，進而影響肝癌細胞的侵襲性。
3.4 CD147與肝癌細胞程序性死亡
誘導腫瘤細胞程序性死亡是治療腫瘤最重要的手段之一。研究[23]發現，小檗堿在體外可以通過下調肝癌細胞CD147的表達，從而誘導細胞程序性死亡，然而過表達CD147可以封閉小檗堿誘導肝癌細胞程序性死亡的效應。王樂天等[24]使用CD147單克隆抗體處理人肝癌細胞MHCC97-H裸鼠肝臟原位移植瘤模型，發現CD147單克隆抗體治療組的移植瘤細胞呈現形態不規則、核分葉及碎片狀、染色質凝集、核膜破裂等凋亡細胞形態改變，且與對照組腫瘤細胞凋亡指數相比差異有統計學意義，提示CD147單克隆抗體可誘導肝癌細胞凋亡。以上結果均在一定意義上表明了CD147與肝癌細胞程序性死亡存在聯系。然而，關于CD147調控肝癌細胞程序性死亡的機理仍不十分明確。有研究[25]表明，CD147可能通過調控增殖細胞核抗原（PCNA）的分泌表達控制腫瘤細胞的增殖與凋亡。同時也有報道[24]顯示，敲除CD147基因可抑制PI3K-Akt信號通路，從而增加肝癌細胞的凋亡。
3.5 CD147與肝癌細胞多藥耐藥（MDR）
化療是目前臨床上治療肝癌的重要手段之一，但是由于肝癌MDR的產生，許多患者無法取得滿意療效而最終走向死亡。近年有研究[26-27]表明，CD147與肝癌的MDR密切相關。Jia等[25]研究發現，相對于非耐藥肝癌細胞，耐藥肝癌細胞中的CD147和多藥耐藥蛋白1（multidrug resistant protein 1，MRP1）及MMP-11的量明顯增高，降低CD147在耐藥肝癌細胞的表達能逆轉其MDR，說明高表達的CD147與肝癌細胞MDR密切相關。有學者[16]通過RNA干擾技術下調小鼠肝癌細胞Hepa1-6中CD147的表達后發現，肝癌細胞對化療藥物的敏感性明顯增強。以上結果均說明CD147與肝癌MDR相關，下調肝癌細胞表達CD147或者抑制CD147的功能有助于改善肝癌MDR。
4 CD147與肝癌診治
4.1 CD147與肝癌診斷
腫瘤生物標志是指可以用于反應體內是否存在腫瘤或者腫瘤所處階段的一種由腫瘤產生的物質或者身體對腫瘤的特殊反應[28]。目前為止，腫瘤生物標志已被用于包括診斷和治療在內的多種臨床過程中。
Mamori等[29]將早期肝癌組織與正常肝組織中CD147表達量進行對比后發現，早期肝癌組織中CD147的表達量明顯高于正常組織。而Wang等[30]研究發現，CD147在腫瘤組織中的表達陽性率（73.53%）明顯高于癌旁組織（13.58%）。HAb18G/CD147是從HCC cDNA表達庫中挑選出來的一種抗原，其編碼序列與CD147相似，是CD147家族的新成員。在一項研究[31]中發現，HAb18G/CD147廣泛表達于Hep-G2、SMCC-7721、BEL7402等肝癌細胞系，但不表達于L-02人類正常肝細胞系，且HAb18G/CD147定位于74.0%（37/50）肝癌患者的腫瘤細胞膜。由此可見，CD147具有肝癌診斷的潛能。利卡汀（Licartin）是以131I標記的mAb Hb18G F（ab’）2，目前主要用于肝癌的放射免疫治療。有研究[32]發現，對早期肝癌患者使用利卡汀進行放射免疫成像時，94.17%（97/103）的腫瘤病灶被成功檢測出來，甚至1例直徑只有5 mm的腫瘤病灶也被檢測出來。近年有學者[15]發現，血清可溶性CD147在對肝癌的早期診斷方面較血清AFP更為敏感，更具優勢。將血清CD147與血清AFP結合，有望進一步提高肝癌早期診斷的敏感性。以上結果均說明，CD147有望成為新一代的腫瘤生物標志，用于肝癌的診斷。
4.2 CD147與肝癌治療
目前以CD147為靶點的肝癌單克隆抗體靶向治療研究已經取得了極大的進展。Xu等[12]使用利卡汀處理肝癌細胞，發現其可以明顯抑制肝癌細胞的體外生長。而在裸鼠肝癌移植模型中，mAb Hb18G和利卡汀治療均能有效抑制腫瘤的生長和轉移。也有學者[33]使用131I標記CD147單克隆抗體處理兔VX2肝癌動物模型，發現131I-CD147-Ab處理組的動物較對照組生存期更長，且肝癌組織的生長及轉移得到有效抑制。
在Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗結果[34]表明：利卡汀能靶向性集中于肝癌組織，阻止患者病情進展并提高存活率，同時未觀察到藥物相關性毒性反應。也有研究[16]將60例Ⅲ/Ⅳ期肝癌患者肝移植術后隨機分治療組（使用利卡汀治療）和對照組（注射安慰劑治療），1年后隨訪發現治療組較對照組復發率降低30.4%，生存率提高20.6%。以上結果均表明，肝癌細胞CD147的靶向治療具有廣闊的應用前景。
預后評估是腫瘤治療管理過程中的一個重要方面。有研究[35]發現，CD147的高表達與肝癌組織的惡性程度、侵襲程度、有無淋巴結轉移等密切相關，而這些也是肝癌治療后預后評估的重要方面。進一步研究[31]發現，CD147的高表達與肝癌患者的生存率呈正相關。由此可見，CD147可以作為肝癌患者惡性進展的一個有效指標，用于肝癌治療的預后評估。
5 展望
到目前為止，關于CD147與肝癌之間關系的研究已經比較深入了，但還是存在一些問題有待進一步研究，如：①CD147與肝癌發生之間的關系還有待進一步研究。②雖然目前關于CD147與肝癌發展關系已得到了證實，但到目前為止并沒有對其確切機理進行系統的歸納及驗證。③進一步探究抑制CD147的自身表達如CD147拮抗劑、siRNA反義表達載體的制備等，從而為抑制腫瘤的浸潤與復發開辟新的道路。
原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，近幾年，全球每年有超過100萬人被診斷為肝癌。肝癌惡性程度高、進展快、易復發轉移、死亡率高且常規化療療效不佳。CD147又名基質蛋白酶誘導因子（EMMPRIN）、HAb18G/CD147或基礎免疫球蛋白（basigin），是一種幾乎在所有細胞中均表達的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）。研究發現[1]，CD147幾乎參與肝癌發生發展的所有過程，其表達量的高低與肝癌的復發、轉移、耐藥性形成等惡性行為存在明顯的正相關關系。近些年，隨著對CD147與肝癌間關系研究的深入，許多CD147誘發肝癌以及促進肝癌進展的新途徑被揭示出來。現就近些年關于CD147與原發性肝癌之間關系的研究進展綜述如下。
1 分子概述
CD147最早在腫瘤細胞表面發現。Biswas等[2]研究表明，腫瘤細胞表面的CD147可以誘導臨近的成纖維細胞分泌細胞外基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），而將其命名為細胞外金屬蛋白酶誘導因子（TCSF），進一步將腫瘤細胞表面大小為58 000的糖蛋白TCSF進行純化，發現其可以誘導成纖維細胞合成MMPs-1。進一步研究[3]證明，純化或重組的這種蛋白可以在體外誘導成纖維細胞合成MMPs-1、MMPs-2、MMPs-3等。隨后在許多不同物種和組織中都發現這種蛋白存在，曾被命名為basigin、Neurothelin、M6等，現被統一命名為CD147分子。
最常見的CD147分子為一種單次跨膜糖蛋白，由1個185個氨基酸殘基的N-末端胞外段、1個39個氨基酸殘基的C-末端胞內段和1個24個氨基酸殘基的單次跨膜段構成。對胞外區的晶體結構進行分析發現，其由1個N-端IgC2樣結構域和1個近膜區IgI樣結構域組成，其中前者主要參與誘導MMPs分泌和寡聚化，而后者主要與小窩蛋白-1（caveolin-1）相互作用，從而減少其在細胞表面的自我交聯作用[4]。CD147胞外段有3個N-連接糖基化位點，故存在低糖基化(LG-CD147)和高糖基化(HG-CD147)的分子形式。CD147的N-連接糖基化對MMPs的誘導至關重要，因為只有HG-CD147才能在細胞膜表面發生自我交聯并誘導MMPs的合成；相反，去糖基化和低糖基化的CD147都不能誘導MMPs的生成，或者對MMP的生成還具有一定的抑制作用[5]。
到目前為止，已發現CD147參與多種生理病理過程，如CD147參與能量代謝、再生、發展[4]。在多種惡性實體腫瘤中，CD147均過表達并通過刺激MMPs的分泌參與促進腫瘤的進展、侵襲和轉移，這是到目前為止CD147闡述最完全的功能。
2 CD147與肝癌的發生
病毒性肝炎及肝硬變是肝癌發生的重要病因因素，CD147已被證實與兩種肝癌相關病毒的致癌過程相關，即乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
Yurchenko等[6]研究證實，親環素A的受體與人CD147 cDNA的核苷酸排列有97%的同源性，說明CD147作為親環素A的受體，在親環素A介導的信號傳遞中具有重要作用。CD147與親環素A結合后可以與HBV的小表面蛋白發生相互作用，在小鼠HBV感染模型中使用抑制親環素A趨化作用的環孢霉素和CD147單克隆抗體，可以明顯減少由HBV病毒感染引起的肝臟組織的炎癥反應和肝組織炎癥反應損傷相關的血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的升高。轉化醫學研究[7]進一步揭示，慢性HBV感染的患者血清中親環素A的水平顯著高于正常患者。該結果提示高水平的親環素A可以與肝組織的CD147相結合，從而加重乙型肝炎的嚴重程度及縮短乙型肝炎發展為肝癌的時間，從而使這部分患者成為肝癌高危人群。
有研究[8]證明，HCV核心蛋白通過誘導CD147的表達來促進正常肝細胞的遷移和侵襲。同時也有學者[9-10]發現，T細胞微囊泡內暴露的CD147分子參與肝星狀細胞誘導的纖維蛋白溶解，從而參與HCV相關肝硬變，并最終誘導丙型肝炎肝硬變向肝癌轉化。
3 CD147與肝癌發展
3.1 CD147刺激MMPs分泌
MMPs是一個鋅離子依賴內肽酶家族，于1960年被首次發現，到目前為止在人類中一共發現了23種MMPs，不同的間質細胞和腫瘤細胞可以分泌不同種類的MMPs，但均在腫瘤浸潤和轉移過程中發揮了至關重要的作用。
在肝癌發展過程中，MMPs主要由腫瘤細胞本身及其周圍腫瘤相關的間質成纖維細胞產生。研究[11]發現，CD147可以刺激多種MMPs的分泌，如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11。Xu等[12]研究證實，CD147可以同時刺激纖維母細胞及肝癌細胞自身產生MMP-2和MMP-9，從而促進肝癌的侵襲及轉移。
目前關于CD147誘導腫瘤細胞及間質成纖維細胞產生MMPs的機理尚不十分明確。有研究[13]表明，CD147分子主要通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑刺激微環境細胞產生MMPs。而Li等[14]發現，CD147的胞外I型結構域可以與整合素α3β1和α6β1的整合素β1的金屬離子依賴黏附位點結合，從而激活下游的FAK信號途徑，繼而促進MMPs的分泌，調節肝癌細胞的侵襲能力。近年有學者[15]發現，全長可溶性CD147可以通過與細胞膜表面的CD147發生相互作用，從而促進肝癌細胞表達MMP-2，揭示了CD147分子間寡聚作用對CD147功能的重要性。
3.2 CD147促進肝癌血管生成
腫瘤血管形成在腫瘤生長、轉移過程中必不可少，腫瘤生長到一定大小后就必須通過新生血管汲取所需的原料，并為腫瘤轉移提供結構基礎。有研究[16]發現，在小鼠高侵襲性肝癌Hca-F細胞中，抑制CD147表達能下調MMP-11和VEGF-A的RNA和蛋白水平，并且顯著抑制癌細胞的體內外侵襲轉移能力，而在無侵襲性小鼠肝癌Hepa1-6細胞，抑制CD147表達后VEGF-A的合成也被抑制，提示CD147可能通過誘導MMPs及VEGF的表達，從而促進腫瘤新生血管的形成。關于CD147促進新生血管形成的確切機理仍在研究中。Tang等[17]發現，在腫瘤細胞和成纖維細胞中, CD147主要通過PI3K-Akt途徑調節VEGF的表達，從而促進腫瘤血管的生成。而Amit-Cohen等[18]發現，CD147促進MMPs及VEGF表達的功能，可能與microRNA miR-146a有關，其確切機理有待進一步探究。
3.3 CD147與肝癌細胞侵襲性
CD147可以通過多種途徑影響肝癌細胞的侵襲性。有文獻[19]報道表明，CD147可與細胞骨架重排相關蛋白膜聯蛋白Ⅱ相互作用，從而使肝癌細胞從阿米巴運動樣遷移轉為間充質遷移模式。Qian等[13]報道，通過下調肝癌SMMC-7721細胞CD147表達，可以降低肝癌細胞的黏附、侵襲能力。這可能與CD147誘導細胞骨架包括肌動蛋白絲（actin filament）、微管（microtubule）和中間絲（intermediate filament）的重組改變有關。進一步研究[20]發現，CD147可能參與黏著斑蛋白誘導的黏著斑形成過程，進而通過影響細胞骨架的重組改變肝癌細胞的侵襲及遷移能力。由此可見，CD147可能通過影響腫瘤細胞的骨架成分從而間接影響腫瘤細胞的侵襲、轉移能力，但其信號通路尚不十分明確。有研究[21]發現，人肝癌細胞的侵襲及轉移潛能依賴于細胞內鈣離子，CD147可以通過鈣離子依賴性信號途徑來影響肝癌細胞的侵襲性。有研究[22]表明，二聚化的CD147可以激活MAPK信號通路，從而影響MMP-2的表達及肝癌細胞的侵襲能力。上述結果說明，CD147能影響肝癌細胞的運動能力，進而影響肝癌細胞的侵襲性。
3.4 CD147與肝癌細胞程序性死亡
誘導腫瘤細胞程序性死亡是治療腫瘤最重要的手段之一。研究[23]發現，小檗堿在體外可以通過下調肝癌細胞CD147的表達，從而誘導細胞程序性死亡，然而過表達CD147可以封閉小檗堿誘導肝癌細胞程序性死亡的效應。王樂天等[24]使用CD147單克隆抗體處理人肝癌細胞MHCC97-H裸鼠肝臟原位移植瘤模型，發現CD147單克隆抗體治療組的移植瘤細胞呈現形態不規則、核分葉及碎片狀、染色質凝集、核膜破裂等凋亡細胞形態改變，且與對照組腫瘤細胞凋亡指數相比差異有統計學意義，提示CD147單克隆抗體可誘導肝癌細胞凋亡。以上結果均在一定意義上表明了CD147與肝癌細胞程序性死亡存在聯系。然而，關于CD147調控肝癌細胞程序性死亡的機理仍不十分明確。有研究[25]表明，CD147可能通過調控增殖細胞核抗原（PCNA）的分泌表達控制腫瘤細胞的增殖與凋亡。同時也有報道[24]顯示，敲除CD147基因可抑制PI3K-Akt信號通路，從而增加肝癌細胞的凋亡。
3.5 CD147與肝癌細胞多藥耐藥（MDR）
化療是目前臨床上治療肝癌的重要手段之一，但是由于肝癌MDR的產生，許多患者無法取得滿意療效而最終走向死亡。近年有研究[26-27]表明，CD147與肝癌的MDR密切相關。Jia等[25]研究發現，相對于非耐藥肝癌細胞，耐藥肝癌細胞中的CD147和多藥耐藥蛋白1（multidrug resistant protein 1，MRP1）及MMP-11的量明顯增高，降低CD147在耐藥肝癌細胞的表達能逆轉其MDR，說明高表達的CD147與肝癌細胞MDR密切相關。有學者[16]通過RNA干擾技術下調小鼠肝癌細胞Hepa1-6中CD147的表達后發現，肝癌細胞對化療藥物的敏感性明顯增強。以上結果均說明CD147與肝癌MDR相關，下調肝癌細胞表達CD147或者抑制CD147的功能有助于改善肝癌MDR。
4 CD147與肝癌診治
4.1 CD147與肝癌診斷
腫瘤生物標志是指可以用于反應體內是否存在腫瘤或者腫瘤所處階段的一種由腫瘤產生的物質或者身體對腫瘤的特殊反應[28]。目前為止，腫瘤生物標志已被用于包括診斷和治療在內的多種臨床過程中。
Mamori等[29]將早期肝癌組織與正常肝組織中CD147表達量進行對比后發現，早期肝癌組織中CD147的表達量明顯高于正常組織。而Wang等[30]研究發現，CD147在腫瘤組織中的表達陽性率（73.53%）明顯高于癌旁組織（13.58%）。HAb18G/CD147是從HCC cDNA表達庫中挑選出來的一種抗原，其編碼序列與CD147相似，是CD147家族的新成員。在一項研究[31]中發現，HAb18G/CD147廣泛表達于Hep-G2、SMCC-7721、BEL7402等肝癌細胞系，但不表達于L-02人類正常肝細胞系，且HAb18G/CD147定位于74.0%（37/50）肝癌患者的腫瘤細胞膜。由此可見，CD147具有肝癌診斷的潛能。利卡汀（Licartin）是以131I標記的mAb Hb18G F（ab’）2，目前主要用于肝癌的放射免疫治療。有研究[32]發現，對早期肝癌患者使用利卡汀進行放射免疫成像時，94.17%（97/103）的腫瘤病灶被成功檢測出來，甚至1例直徑只有5 mm的腫瘤病灶也被檢測出來。近年有學者[15]發現，血清可溶性CD147在對肝癌的早期診斷方面較血清AFP更為敏感，更具優勢。將血清CD147與血清AFP結合，有望進一步提高肝癌早期診斷的敏感性。以上結果均說明，CD147有望成為新一代的腫瘤生物標志，用于肝癌的診斷。
4.2 CD147與肝癌治療
目前以CD147為靶點的肝癌單克隆抗體靶向治療研究已經取得了極大的進展。Xu等[12]使用利卡汀處理肝癌細胞，發現其可以明顯抑制肝癌細胞的體外生長。而在裸鼠肝癌移植模型中，mAb Hb18G和利卡汀治療均能有效抑制腫瘤的生長和轉移。也有學者[33]使用131I標記CD147單克隆抗體處理兔VX2肝癌動物模型，發現131I-CD147-Ab處理組的動物較對照組生存期更長，且肝癌組織的生長及轉移得到有效抑制。
在Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗結果[34]表明：利卡汀能靶向性集中于肝癌組織，阻止患者病情進展并提高存活率，同時未觀察到藥物相關性毒性反應。也有研究[16]將60例Ⅲ/Ⅳ期肝癌患者肝移植術后隨機分治療組（使用利卡汀治療）和對照組（注射安慰劑治療），1年后隨訪發現治療組較對照組復發率降低30.4%，生存率提高20.6%。以上結果均表明，肝癌細胞CD147的靶向治療具有廣闊的應用前景。
預后評估是腫瘤治療管理過程中的一個重要方面。有研究[35]發現，CD147的高表達與肝癌組織的惡性程度、侵襲程度、有無淋巴結轉移等密切相關，而這些也是肝癌治療后預后評估的重要方面。進一步研究[31]發現，CD147的高表達與肝癌患者的生存率呈正相關。由此可見，CD147可以作為肝癌患者惡性進展的一個有效指標，用于肝癌治療的預后評估。
5 展望
到目前為止，關于CD147與肝癌之間關系的研究已經比較深入了，但還是存在一些問題有待進一步研究，如：①CD147與肝癌發生之間的關系還有待進一步研究。②雖然目前關于CD147與肝癌發展關系已得到了證實，但到目前為止并沒有對其確切機理進行系統的歸納及驗證。③進一步探究抑制CD147的自身表達如CD147拮抗劑、siRNA反義表達載體的制備等，從而為抑制腫瘤的浸潤與復發開辟新的道路。