引用本文： 趙永恒, 周文杰, 陳剛, 胡宗強. 慢加急性肝衰竭. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1274-1278. doi: 10.7507/1007-9424.20150332 復制
1 背景
1995年，Ohnishi等[1]觀察到慢性肝病患者在突發嚴重細菌感染、大量飲酒、上消化道出血等情況下肝功能會急劇惡化，且伴隨多器官功能衰竭，遂將具有此類特征的疾病命名為慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）。歐洲的一項對1 343例肝硬變患者的前瞻性研究[2]中發現，ACLF發生率高達30.9%，短期死亡率為50%～90%，為非ACLF的15倍，ACLF的高發病率和高死亡率從此引起人們的廣泛重視。2002年正式提出關于ACLF的定義[3]，2011年美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）就ACLF進行重新定義[4]，2013年歐洲肝臟研究學會（European Asso-ciation for the Study of the Liver，EASL）提出ACLF的定義，與AASLD定義的基本相似[5]。2009年，亞太肝臟研究學會（Asia-Pacific Association for the Study of the liver，APASL）根據區域特點又提出了不同于歐美的病因、定義和診斷標準[6]。在我國，ACLF是重型肝炎中最常見的類型，發病率僅次于慢性肝衰竭[7]，2006年中華醫學會（Chinese Medical Association，CMA）在肝衰竭診療指南中提出了我國的ACLF標準[8]，并于2012年進行了更新，其內容與APASL較為接近[9]。
歷經20年的努力探索，各國學者對ACLF進行了大量的研究并取得了一些重要進展，但在定義、病因和病理生理方面東西方國家尚未統一認識。
2 定義
目前，ACLF的定義有13種[10]，其中最重要的是亞太肝臟研究學會（APASL）和美國肝病研究學會/歐洲肝臟研究學會（AASLD/EASL）分別提出的兩種定義[5-6]。APASL定義[6]：既往診斷或未診斷的慢性肝病患者出現急性肝損傷表現，如黃疸（總膽紅素≥85.5μmol/L）和凝血功能障礙（INR≥1.5或凝血酶原活動度< 40%），并在4周內出現腹水和（或）肝性腦病。AASLD/EASL定義[5]：既往存在慢性肝病，因急性損傷出現肝功能急劇惡化，多系統、器官功能衰竭與3個月內死亡率增加有關。
盡管ACLF定義不同，但都強調已存在慢性肝病、急性肝損傷或病情急性惡化。造成東西方國家不同定義的主要原因有治療目的不同（西方國家主要是為篩選肝移植患者，東方國家則是為確定最佳治療期）、病因學的差異（東方國家主要為HBV持續感染或者再度活化為主，西方國家主要為乙醇性肝硬變以及在此基礎上的細菌感染）。東方國家側重于慢性肝病基礎上的急性失代償并規定了明確的診斷標志物，而西方國家側重于肝臟以外的器官功能衰竭。
一方面ACLF高發病率和高死亡率形勢嚴峻，另一方面定義尚未統一，影響了研究的進展，因此要求統一定義的學者越來越多。然而，ACLF的定義是以慢性肝病疾病譜、誘因和臨床特征為基礎提出來的，東西方國家在這些方面的差異較大，故認為可以根據本區域特點建立自身的研究體系，在治療中比較共性與個性、適當借鑒，或許能促進ACLF研究的發展。
3 病因及誘因
2009年APASL-ACLF共識[6]提出，絕大多數亞洲國家HBV持續感染占慢性原發性肝病的70%，而中國可達83.3%～87.8%（印度主要以HBV-HEV重疊感染為主），乙醇性肝病占15%，自身免疫性肝病、Wilson病、代謝性肝病、慢性膽汁淤積性肝病等所占比例較小。西方國家乙醇性肝病占慢性原發性肝病的50%～70%，病毒性肝硬變占10%～15% [7, 11]。東西方國家都未將單純脂肪肝作為ACLF的基礎病因[12]。
慢性原發性肝病基礎上的急性損傷，東方國家主要以HBV活化為主，而活化的原因包括病毒變異、未接受正規抗病毒藥物治療、自行停用抗病毒藥物等，HBV基因序列的A1846T和C1913（A/G）核苷酸突變可能與發生ACLF密切相關[13]。其他誘因還包括HBV合并HAV或HEV重疊感染（印度常見）、細菌感染、飲酒等。我國除以上誘因外，消化道出血和藥物損害（特別是中草藥、膳食補藥）也是引起急性損傷的原因。西方國家ACLF的急性損傷分為肝性損傷和非肝性損傷，肝性損傷包括大量飲酒、嗜肝病毒復制，非肝性損傷如細菌感染和消化道出血。在西方國家感染則是ACLF急性損傷中最常見的因素，如自發性腹膜炎、尿路感染、肺炎、膿毒血癥，其中自發性腹膜炎是導致腎功能衰竭最常見的因素[14]。
APASL認為膿毒血癥在ACLF的預后和治療的選擇方面起決定性作用，但它是否是最初的急性誘發因素還有待商榷[15]。消化道出血在西方國家是作為常見的肝損傷事件，而APASL卻認為其證據水平和評估級別較低而未達成共識，原因可能是上消化道出血是門靜脈高壓的結果，并且不會引起黃疸的發生[12]。
4 病理生理機理
肝衰竭的病理生理結果與病因無明顯關系。目前認為，炎癥反應是ACLF病理生理的中心環節，且在進展中發揮重要作用[16]。描述ACLF病理生理機理應用最廣泛的是PIRO概念（predisposition、injury、response、organ）[10, 15]。
4.1 易感性（predisposition，P）
發生ACLF的可能性與原發肝病有關。慢性原發性肝病是ACLF的基礎，以代償期肝硬變為主，肝硬變的病因會影響ACLF的進展。東方國家以HBV肝硬變為主，西方國家則以乙醇性肝硬變為主；此外，其他一些病因包括非乙醇性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、代謝性肝病等。肝硬變時肝臟失去正常結構、假小葉形成，肝細胞凋亡，肝臟合成、分泌以及代謝功能嚴重障礙，加上門靜脈高壓、腹水等并發癥，決定了其易感性。
4.2 損傷（injury，I）
慢性肝病臨床特征為“代償期”或“無臨床癥狀期”。其中期生存時間為10年，一旦急性損傷事件造成肝功能失代償，死亡率大幅度上升，5年生存率下降至16% [17]。因此，急性損傷是ACLF區別于其他類型肝衰竭和觸發ACLF不可或缺的因素之一。
4.3 應答反應（response，R）
應答反應決定了組織損傷的嚴重性。越來越多的證據[15-16]支持全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）在ACLF的病理生理中起關鍵作用。病毒復制引起炎癥反應活動加劇，消化道出血造成肝細胞缺血缺氧，肝內Kuffer細胞釋放炎性因子，如TNF-α、sTNF-αR1、IL-2、IL-8、IL-10、IFN-α、溶解酶素、蛋白水解酶等，加重了肝組織損傷[18]。其中TNF-α促進肝細胞凋亡與病情密切相關。中性粒細胞功能障礙（噬菌作用、趨化學作用等）導致免疫功能失調，細菌入侵或移位嚴重時可造成膿毒血癥，出現多臟器功能衰竭。
ACLF患者的單核細胞活動減弱，其表達的人白細胞DR抗原（HLA-DR）明顯下降，且與病情嚴重程度呈正相關[19]。CD4+ CD25+ T淋巴細胞在ACLF患者中高表達且與疾病的嚴重程度明顯相關，其基礎在于CD4+ CD25+在抑制ACLF免疫應答及阻止過重的炎癥反應中也發揮了重要作用[20]。有研究[21]表明，IL-17-CD4+（Th17）細胞也參與了各種原因的ACLF，但機理不清楚。
4.4 器官（organ，O）
ACLF可引起肝外其他器官的功能不全，如腎功能衰竭、肝性腦病、循環紊亂等。器官衰竭的程度和受累器官的數量是決定ACLF死亡率的重要因素[2]。器官衰竭改變了肝硬變的自然進程。研究[22]表明，即使ACLF合并的器官衰竭經積極治療后得以恢復，患者3年內仍普遍死亡。
ACLF肝功能失代償包括高膽紅素血癥及凝血功能障礙，但其病理生理機理未明。長期高膽紅素血癥導致感染風險增加以及凝血功能異常，并可造成全身多個系統受損。
急性腎功能損害（AKI）在ACLF發生率高，28 d死亡率為32% [23]。主要表現為肝腎綜合征（HRS），門靜脈高壓、循環再分布以及腎灌注不良引起腎功能不全；另外，感染及藥物損害也會加重腎功能損害。Wan等[24]發現，半胱氨酸蛋白酶抑制物C（cystatin C）可作為預測ACLF腎損害的早期標志物。
肝性腦病時高氮血癥使腦組織水腫、顱內壓升高，導致大腦功能障礙。因肝性腦病死亡者占ACLF死亡率的10% [2]。ACLF患者TNF、IL-6、NO、皮質醇激素等可以引起門靜脈壓力增加、心輸出量增加、外周血管舒張以及腎血流減少，循環紊亂可加快ACLF的進展。因免疫功能障礙使肺部感染概率增加，如肺部曲霉菌感染死亡率明顯升高[25]。
肝星狀細胞（HSCs）在肝硬變進展中發揮了重要作用。Rastogi等[26]首次證實ACLF患者中HSCs活化程度較其他肝衰竭明顯升高，且必定參與了其病理過程，但其機理尚在研究中。
5 預后及評估
一項前瞻性研究[27]顯示，ACLF患者30 d和90 d死亡率分別為50%和90%。消化道出血、肝腎綜合征、電解質紊亂、肝性腦病、凝血酶原活動度及抗病毒治療時機是影響患者生存時間的獨立危險因素。ACLF的預后與慢性肝病嚴重程度相關還是與急性損傷的嚴重程度相關或者兩者都有關系，現在仍不是特別清楚，所以盡早評估很重要。
Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分是判斷肝病嚴重程度應用最廣泛的指標，但特異性不高。主要用于評估終末期肝病嚴重程度及預后，主要是以總膽紅素、國際標準化概率（international normalized ratio，INR）及病因為基礎的綜合評價，對ACLF短期預后有一定的預測價值，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）動態評估價值更高。MELD的缺點是未將肝性腦病、消化道出血等代表疾病嚴重程度的臨床癥狀納入評價體系，并且某些指標可受其他因素影響（如：INR受華法林影響）。Biggins等[28]發現血鈉每減少l mmol/L，ACLF死亡風險降低7%，Na-MELD對于ACLF的預后判斷較單純的MELD準確性更高。在此基礎上又分別提出了聯合年齡、血清鈉的iMELD評分，MELD與血鈉比值的MESO評分。以上模型目前東方國家應用較廣泛。但一項HBV-ACLF的前瞻性研究[29]表明，以上預測模型預測價值的差異無統計學意義，且需結合臨床實際才能準確判斷疾病的轉歸。
西方國家學者強調多器官功能衰竭導致死亡率增加，故傾向于采用序貫器官衰竭評估（SOFA評分）和急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）。SOFA是對氧合指數、血小板、膽紅素、平均動脈壓、肌酐及GCS評分的綜合評估。APACHEⅡ是對急性生理、年齡及慢性健康的綜合評價，臨床應用較復雜。西方國家學者[30]認為，APACHEⅡ在預測短期預后上優于MELD、SOFA及CTP評分，尤其適合乙醇性相關性ACLF。但也有學者[31]認為SOFA評分更準確些。其他預后模型，如皇家醫學院標準（KCH）[32]和邏輯回歸模型（LRM）[33]，因缺乏大樣本、多中心的研究，其準確性尚待明確。
6 治療
ACLF因其肝功能部分可逆，故不同于慢性肝病失代償，若及時干預仍可能恢復到病情疾病惡化前狀態。慢性肝病失代償則是進行性發展，逆轉可能性非常有限，故積極合理的治療對于ACLF的預后至關重要。
ACLF和其他原因的肝衰竭一樣，內科治療目前無特效方法。人工肝是新興的治療肝衰竭的一個重要的治療措施，能為患者贏得時間自發性恢復或過渡到肝移植。肝移植是唯一肯定有效的治療手段，卻受到供體及高額費用的限制。2012年版中國肝衰竭診療指南[9]強調，應盡量做到早期診斷、早期治療、病因治療和綜合治療，并積極防治并發癥。
ICU監護、保肝、減黃、腸內營養、補充白蛋白或新鮮血漿以及積極防治并發癥（如肝性腦病、消化道出血、頑固性腹水、低鈉血癥、感染等），是肝衰竭的傳統治療方案，針對ACLF還包括逆轉急性病因、器官功能支持等，為肝功能恢復創造條件。
SIRS和免疫功能紊亂是ACLF的重要病理生理表現，糖皮質激素可抑制炎性因子釋放及細胞凋亡，然而臨床上能否改善預后卻有很大的爭議。故對于糖皮質激素能否應用、應用時機等仍需要大規模的臨床研究來驗證[34]。
盡早抗乙肝治療對HBV-ACLF病情的發展及預后有較大的益處。核苷類似藥物能快速抑制病毒復制、提高肝功能、延緩肝硬變進展及降低炎性反應，療效確切。Miyake等[35]報道，應用拉米夫定抗病毒治療組與未抗病毒治療組患者的生存率分別為70%和26%。然而，長期應用拉米夫定其耐藥率增加，恩替卡韋和泰諾福韋耐藥風險相對較低，可考慮長期應用。結合我國以及亞太地區乙肝流行情況，早期抗乙肝病毒治療對改善HBV-ACLF的預后有一定幫助。印度HEV感染為ACLF的常見誘因，Goyal等[36]報道，利巴韋林治療HEV-ACLF后生存預后顯著提高。
人工肝支持系統（artificial liver support system, ALSS）是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時及部分替代肝臟功能。其原理基于系統本身的解毒、改善內環境及促進肝細胞再生。人工肝分為非生物型、生物型以及混合型3種。非生物型人工肝包括血漿置換、血漿灌流吸附、血液濾過、分子吸附再循環系統等[37]。非生物型人工肝被證實在ACLF中應用是安全的, 對于ACLF并發癥的防治有一定療效，但對于改善ACLF的存活率無明顯優勢[12]。生物型/混合型人工肝目前正處于擴大臨床試驗中。
原位肝移植仍然是治療ACLF唯一肯定的治療手段。ACLF肝移植與非ACLF肝移植中期死亡率差異無統計學意義。嚴格掌握移植標準、禁忌證及供體的保護對提高移植成功至關重要。
骨髓間充質肝細胞（BM-MSC）移植和肝細胞移植是最近提出治療ACLF的新方法。有動物實驗和單中心臨床報道其能提高患者生存率[38-39]。但目前臨床證據較少，仍需要大樣本、多中心、隨機對照試驗驗證。
單一的治療方法對提高臨床療效畢竟有限，核苷類藥物聯合血漿置換，人工肝聯合肝移植等綜合治療可提高ACLF的總體生存率[40-41]。
7 結語
ACLF作為獨立的病癥逐漸被人們所認識，雖在很多方面目前存在較大爭議，若根據本區域病因、病理生理等特點找到適合自己的定義、診斷標準及發病機理，對指導臨床治療更有意義。盡早發現危險因素并結合臨床實際，早期采取綜合的治療措施，能夠提高ACLF的總體生存率。
1 背景
1995年，Ohnishi等[1]觀察到慢性肝病患者在突發嚴重細菌感染、大量飲酒、上消化道出血等情況下肝功能會急劇惡化，且伴隨多器官功能衰竭，遂將具有此類特征的疾病命名為慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）。歐洲的一項對1 343例肝硬變患者的前瞻性研究[2]中發現，ACLF發生率高達30.9%，短期死亡率為50%～90%，為非ACLF的15倍，ACLF的高發病率和高死亡率從此引起人們的廣泛重視。2002年正式提出關于ACLF的定義[3]，2011年美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）就ACLF進行重新定義[4]，2013年歐洲肝臟研究學會（European Asso-ciation for the Study of the Liver，EASL）提出ACLF的定義，與AASLD定義的基本相似[5]。2009年，亞太肝臟研究學會（Asia-Pacific Association for the Study of the liver，APASL）根據區域特點又提出了不同于歐美的病因、定義和診斷標準[6]。在我國，ACLF是重型肝炎中最常見的類型，發病率僅次于慢性肝衰竭[7]，2006年中華醫學會（Chinese Medical Association，CMA）在肝衰竭診療指南中提出了我國的ACLF標準[8]，并于2012年進行了更新，其內容與APASL較為接近[9]。
歷經20年的努力探索，各國學者對ACLF進行了大量的研究并取得了一些重要進展，但在定義、病因和病理生理方面東西方國家尚未統一認識。
2 定義
目前，ACLF的定義有13種[10]，其中最重要的是亞太肝臟研究學會（APASL）和美國肝病研究學會/歐洲肝臟研究學會（AASLD/EASL）分別提出的兩種定義[5-6]。APASL定義[6]：既往診斷或未診斷的慢性肝病患者出現急性肝損傷表現，如黃疸（總膽紅素≥85.5μmol/L）和凝血功能障礙（INR≥1.5或凝血酶原活動度< 40%），并在4周內出現腹水和（或）肝性腦病。AASLD/EASL定義[5]：既往存在慢性肝病，因急性損傷出現肝功能急劇惡化，多系統、器官功能衰竭與3個月內死亡率增加有關。
盡管ACLF定義不同，但都強調已存在慢性肝病、急性肝損傷或病情急性惡化。造成東西方國家不同定義的主要原因有治療目的不同（西方國家主要是為篩選肝移植患者，東方國家則是為確定最佳治療期）、病因學的差異（東方國家主要為HBV持續感染或者再度活化為主，西方國家主要為乙醇性肝硬變以及在此基礎上的細菌感染）。東方國家側重于慢性肝病基礎上的急性失代償并規定了明確的診斷標志物，而西方國家側重于肝臟以外的器官功能衰竭。
一方面ACLF高發病率和高死亡率形勢嚴峻，另一方面定義尚未統一，影響了研究的進展，因此要求統一定義的學者越來越多。然而，ACLF的定義是以慢性肝病疾病譜、誘因和臨床特征為基礎提出來的，東西方國家在這些方面的差異較大，故認為可以根據本區域特點建立自身的研究體系，在治療中比較共性與個性、適當借鑒，或許能促進ACLF研究的發展。
3 病因及誘因
2009年APASL-ACLF共識[6]提出，絕大多數亞洲國家HBV持續感染占慢性原發性肝病的70%，而中國可達83.3%～87.8%（印度主要以HBV-HEV重疊感染為主），乙醇性肝病占15%，自身免疫性肝病、Wilson病、代謝性肝病、慢性膽汁淤積性肝病等所占比例較小。西方國家乙醇性肝病占慢性原發性肝病的50%～70%，病毒性肝硬變占10%～15% [7, 11]。東西方國家都未將單純脂肪肝作為ACLF的基礎病因[12]。
慢性原發性肝病基礎上的急性損傷，東方國家主要以HBV活化為主，而活化的原因包括病毒變異、未接受正規抗病毒藥物治療、自行停用抗病毒藥物等，HBV基因序列的A1846T和C1913（A/G）核苷酸突變可能與發生ACLF密切相關[13]。其他誘因還包括HBV合并HAV或HEV重疊感染（印度常見）、細菌感染、飲酒等。我國除以上誘因外，消化道出血和藥物損害（特別是中草藥、膳食補藥）也是引起急性損傷的原因。西方國家ACLF的急性損傷分為肝性損傷和非肝性損傷，肝性損傷包括大量飲酒、嗜肝病毒復制，非肝性損傷如細菌感染和消化道出血。在西方國家感染則是ACLF急性損傷中最常見的因素，如自發性腹膜炎、尿路感染、肺炎、膿毒血癥，其中自發性腹膜炎是導致腎功能衰竭最常見的因素[14]。
APASL認為膿毒血癥在ACLF的預后和治療的選擇方面起決定性作用，但它是否是最初的急性誘發因素還有待商榷[15]。消化道出血在西方國家是作為常見的肝損傷事件，而APASL卻認為其證據水平和評估級別較低而未達成共識，原因可能是上消化道出血是門靜脈高壓的結果，并且不會引起黃疸的發生[12]。
4 病理生理機理
肝衰竭的病理生理結果與病因無明顯關系。目前認為，炎癥反應是ACLF病理生理的中心環節，且在進展中發揮重要作用[16]。描述ACLF病理生理機理應用最廣泛的是PIRO概念（predisposition、injury、response、organ）[10, 15]。
4.1 易感性（predisposition，P）
發生ACLF的可能性與原發肝病有關。慢性原發性肝病是ACLF的基礎，以代償期肝硬變為主，肝硬變的病因會影響ACLF的進展。東方國家以HBV肝硬變為主，西方國家則以乙醇性肝硬變為主；此外，其他一些病因包括非乙醇性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、代謝性肝病等。肝硬變時肝臟失去正常結構、假小葉形成，肝細胞凋亡，肝臟合成、分泌以及代謝功能嚴重障礙，加上門靜脈高壓、腹水等并發癥，決定了其易感性。
4.2 損傷（injury，I）
慢性肝病臨床特征為“代償期”或“無臨床癥狀期”。其中期生存時間為10年，一旦急性損傷事件造成肝功能失代償，死亡率大幅度上升，5年生存率下降至16% [17]。因此，急性損傷是ACLF區別于其他類型肝衰竭和觸發ACLF不可或缺的因素之一。
4.3 應答反應（response，R）
應答反應決定了組織損傷的嚴重性。越來越多的證據[15-16]支持全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）在ACLF的病理生理中起關鍵作用。病毒復制引起炎癥反應活動加劇，消化道出血造成肝細胞缺血缺氧，肝內Kuffer細胞釋放炎性因子，如TNF-α、sTNF-αR1、IL-2、IL-8、IL-10、IFN-α、溶解酶素、蛋白水解酶等，加重了肝組織損傷[18]。其中TNF-α促進肝細胞凋亡與病情密切相關。中性粒細胞功能障礙（噬菌作用、趨化學作用等）導致免疫功能失調，細菌入侵或移位嚴重時可造成膿毒血癥，出現多臟器功能衰竭。
ACLF患者的單核細胞活動減弱，其表達的人白細胞DR抗原（HLA-DR）明顯下降，且與病情嚴重程度呈正相關[19]。CD4+ CD25+ T淋巴細胞在ACLF患者中高表達且與疾病的嚴重程度明顯相關，其基礎在于CD4+ CD25+在抑制ACLF免疫應答及阻止過重的炎癥反應中也發揮了重要作用[20]。有研究[21]表明，IL-17-CD4+（Th17）細胞也參與了各種原因的ACLF，但機理不清楚。
4.4 器官（organ，O）
ACLF可引起肝外其他器官的功能不全，如腎功能衰竭、肝性腦病、循環紊亂等。器官衰竭的程度和受累器官的數量是決定ACLF死亡率的重要因素[2]。器官衰竭改變了肝硬變的自然進程。研究[22]表明，即使ACLF合并的器官衰竭經積極治療后得以恢復，患者3年內仍普遍死亡。
ACLF肝功能失代償包括高膽紅素血癥及凝血功能障礙，但其病理生理機理未明。長期高膽紅素血癥導致感染風險增加以及凝血功能異常，并可造成全身多個系統受損。
急性腎功能損害（AKI）在ACLF發生率高，28 d死亡率為32% [23]。主要表現為肝腎綜合征（HRS），門靜脈高壓、循環再分布以及腎灌注不良引起腎功能不全；另外，感染及藥物損害也會加重腎功能損害。Wan等[24]發現，半胱氨酸蛋白酶抑制物C（cystatin C）可作為預測ACLF腎損害的早期標志物。
肝性腦病時高氮血癥使腦組織水腫、顱內壓升高，導致大腦功能障礙。因肝性腦病死亡者占ACLF死亡率的10% [2]。ACLF患者TNF、IL-6、NO、皮質醇激素等可以引起門靜脈壓力增加、心輸出量增加、外周血管舒張以及腎血流減少，循環紊亂可加快ACLF的進展。因免疫功能障礙使肺部感染概率增加，如肺部曲霉菌感染死亡率明顯升高[25]。
肝星狀細胞（HSCs）在肝硬變進展中發揮了重要作用。Rastogi等[26]首次證實ACLF患者中HSCs活化程度較其他肝衰竭明顯升高，且必定參與了其病理過程，但其機理尚在研究中。
5 預后及評估
一項前瞻性研究[27]顯示，ACLF患者30 d和90 d死亡率分別為50%和90%。消化道出血、肝腎綜合征、電解質紊亂、肝性腦病、凝血酶原活動度及抗病毒治療時機是影響患者生存時間的獨立危險因素。ACLF的預后與慢性肝病嚴重程度相關還是與急性損傷的嚴重程度相關或者兩者都有關系，現在仍不是特別清楚，所以盡早評估很重要。
Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分是判斷肝病嚴重程度應用最廣泛的指標，但特異性不高。主要用于評估終末期肝病嚴重程度及預后，主要是以總膽紅素、國際標準化概率（international normalized ratio，INR）及病因為基礎的綜合評價，對ACLF短期預后有一定的預測價值，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）動態評估價值更高。MELD的缺點是未將肝性腦病、消化道出血等代表疾病嚴重程度的臨床癥狀納入評價體系，并且某些指標可受其他因素影響（如：INR受華法林影響）。Biggins等[28]發現血鈉每減少l mmol/L，ACLF死亡風險降低7%，Na-MELD對于ACLF的預后判斷較單純的MELD準確性更高。在此基礎上又分別提出了聯合年齡、血清鈉的iMELD評分，MELD與血鈉比值的MESO評分。以上模型目前東方國家應用較廣泛。但一項HBV-ACLF的前瞻性研究[29]表明，以上預測模型預測價值的差異無統計學意義，且需結合臨床實際才能準確判斷疾病的轉歸。
西方國家學者強調多器官功能衰竭導致死亡率增加，故傾向于采用序貫器官衰竭評估（SOFA評分）和急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）。SOFA是對氧合指數、血小板、膽紅素、平均動脈壓、肌酐及GCS評分的綜合評估。APACHEⅡ是對急性生理、年齡及慢性健康的綜合評價，臨床應用較復雜。西方國家學者[30]認為，APACHEⅡ在預測短期預后上優于MELD、SOFA及CTP評分，尤其適合乙醇性相關性ACLF。但也有學者[31]認為SOFA評分更準確些。其他預后模型，如皇家醫學院標準（KCH）[32]和邏輯回歸模型（LRM）[33]，因缺乏大樣本、多中心的研究，其準確性尚待明確。
6 治療
ACLF因其肝功能部分可逆，故不同于慢性肝病失代償，若及時干預仍可能恢復到病情疾病惡化前狀態。慢性肝病失代償則是進行性發展，逆轉可能性非常有限，故積極合理的治療對于ACLF的預后至關重要。
ACLF和其他原因的肝衰竭一樣，內科治療目前無特效方法。人工肝是新興的治療肝衰竭的一個重要的治療措施，能為患者贏得時間自發性恢復或過渡到肝移植。肝移植是唯一肯定有效的治療手段，卻受到供體及高額費用的限制。2012年版中國肝衰竭診療指南[9]強調，應盡量做到早期診斷、早期治療、病因治療和綜合治療，并積極防治并發癥。
ICU監護、保肝、減黃、腸內營養、補充白蛋白或新鮮血漿以及積極防治并發癥（如肝性腦病、消化道出血、頑固性腹水、低鈉血癥、感染等），是肝衰竭的傳統治療方案，針對ACLF還包括逆轉急性病因、器官功能支持等，為肝功能恢復創造條件。
SIRS和免疫功能紊亂是ACLF的重要病理生理表現，糖皮質激素可抑制炎性因子釋放及細胞凋亡，然而臨床上能否改善預后卻有很大的爭議。故對于糖皮質激素能否應用、應用時機等仍需要大規模的臨床研究來驗證[34]。
盡早抗乙肝治療對HBV-ACLF病情的發展及預后有較大的益處。核苷類似藥物能快速抑制病毒復制、提高肝功能、延緩肝硬變進展及降低炎性反應，療效確切。Miyake等[35]報道，應用拉米夫定抗病毒治療組與未抗病毒治療組患者的生存率分別為70%和26%。然而，長期應用拉米夫定其耐藥率增加，恩替卡韋和泰諾福韋耐藥風險相對較低，可考慮長期應用。結合我國以及亞太地區乙肝流行情況，早期抗乙肝病毒治療對改善HBV-ACLF的預后有一定幫助。印度HEV感染為ACLF的常見誘因，Goyal等[36]報道，利巴韋林治療HEV-ACLF后生存預后顯著提高。
人工肝支持系統（artificial liver support system, ALSS）是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時及部分替代肝臟功能。其原理基于系統本身的解毒、改善內環境及促進肝細胞再生。人工肝分為非生物型、生物型以及混合型3種。非生物型人工肝包括血漿置換、血漿灌流吸附、血液濾過、分子吸附再循環系統等[37]。非生物型人工肝被證實在ACLF中應用是安全的, 對于ACLF并發癥的防治有一定療效，但對于改善ACLF的存活率無明顯優勢[12]。生物型/混合型人工肝目前正處于擴大臨床試驗中。
原位肝移植仍然是治療ACLF唯一肯定的治療手段。ACLF肝移植與非ACLF肝移植中期死亡率差異無統計學意義。嚴格掌握移植標準、禁忌證及供體的保護對提高移植成功至關重要。
骨髓間充質肝細胞（BM-MSC）移植和肝細胞移植是最近提出治療ACLF的新方法。有動物實驗和單中心臨床報道其能提高患者生存率[38-39]。但目前臨床證據較少，仍需要大樣本、多中心、隨機對照試驗驗證。
單一的治療方法對提高臨床療效畢竟有限，核苷類藥物聯合血漿置換，人工肝聯合肝移植等綜合治療可提高ACLF的總體生存率[40-41]。
7 結語
ACLF作為獨立的病癥逐漸被人們所認識，雖在很多方面目前存在較大爭議，若根據本區域病因、病理生理等特點找到適合自己的定義、診斷標準及發病機理，對指導臨床治療更有意義。盡早發現危險因素并結合臨床實際，早期采取綜合的治療措施，能夠提高ACLF的總體生存率。