引用本文： 明英姿, 劉洪, 莊權, 佘興國, 牛英, 邵明杰, 張朋朋, 曾啟洪, 周威, 陽敏, 葉啟發. 腎移植患者再行肝腎聯合移植診療體會（附3例報道及文獻回顧）. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1036-1041. doi: 10.7507/1007-9424.20150273 復制
中國的器官移植臨床是從20世紀70年代開始的，近些年中國肝移植數量每年已超過3 000例，腎移植數量每年超過10 000例。我中心從2010年開始，響應國家的號召，大力開展了公民逝世后器官捐獻（donation after citizen death，DCD），使其成為我中心除了親屬供體以外的唯一器官來源[1]。隨著免疫學的發展以及移植技術的提高，越來越多的移植患者獲得了長期生存。大量的腎移植長期存活患者由于既往有乙肝和（或）丙肝病史、甚至一些代謝性肝病和自身免疫性肝病等，逐漸出現肝功能衰竭；長期大量服用免疫抑制劑也會導致藥物性肝損傷，腎移植患者的腫瘤發病率也較普通人群高出約100倍[2]。因此越來越多的移植中心出現了需要再次行肝移植或者肝腎聯合移植（combined liver and kidney transplantation，CLKT）的患者。我們知道很多終末期肝病患者由于嚴重的低蛋白血癥、大量的腹水、脾功能亢進、嚴重貧血、肝臟解毒及代謝功能異常導致移植腎功能快速減退甚至丟失[3]。目前，國內外對于此類患者選擇行單純肝移植手術還是肝腎聯合移植手術以及如何選擇合適的手術時機一直沒有明確的定論。筆者通過總結本單位實施的3例患者的經驗并回顧國內外相關的文獻，希望能為其他單位提供有效的經驗和教訓。
1 病例資料
1.1 病例1
青年女性，24歲，體型瘦小（身高不足150 cm，體質量約45 kg），透析史2年，既往有丙肝病史。11年前（2003年）由于慢性腎功能衰竭（具體病因不詳），在筆者所在醫院行腎移植手術，術后長期服用免疫抑制劑（環孢素A+嗎替麥考酚酯膠囊），術后腎功能恢復好，已恢復正常上學及生活。術后第5年（2008年）患者到外地醫院治療丙肝，采用干擾素（具體用法用量不詳），再次出現腎功能衰竭，重新進入透析治療。術后第6年（2009年）再次來筆者所在醫院擬行二次腎移植手術，其間實驗室檢查發現患者同時存在乙型和丙型肝炎病毒感染，乙肝和丙肝病毒均有復制；此外患者的血糖難以控制，開始應用胰島素；患者透析治療為3次/周，在此期間，沒有停止服用免疫抑制劑，并進行了抗乙肝治療（拉米夫定和恩替卡韋）。二次腎移植術后應用的免疫抑制劑為FK506+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松，術后恢復良好。從二次腎移植術后第4年（2013年）開始，患者出現腹水、低蛋白血癥、轉氨酶異常、肌酐升高（>176.8 μmol/L），血糖異常（靠胰島素維持），環孢素藥物濃度不穩定，忽高忽低，并且出現乏力、納差、消瘦；患者反復住院治療，無明顯改善；肌酐持續升高，于2013年11月肌酐持續>265.2 μmol/L），組織水腫明顯（腹水、雙下肢水腫、全心擴大），反復出現心衰、不能平臥。患者于二次腎移植術后第5年（2014年初）遂開始予以間斷血液透析治療，8個月后在筆者所在醫院行肝移植手術。
1.2 病例2
中年女性，47歲，體型瘦小（身高152 cm，體質量37 kg），有乙肝病史。于7年前（2007年），在筆者所在醫院行親屬活體腎臟移植（母親供腎），術前查群體反應性抗原（PRA）為強陽性，術后給予大量CD3單克隆抗體（OKT3）治療，患者術后出現腎功能延遲恢復，通過1個月左右的輔助血液透析治療后最終好轉出院（免疫抑制劑為：FK506+嗎替麥考酚酯膠囊），此后患者長期在筆者所在醫院做術后復查，腎功能恢復良好。近2年患者由于肝腎功能不全（腹水、雙下肢水腫、轉氨酶及膽紅素異常、血肌酐升高最高時超過300 μmol/L），反復數十次在筆者所在醫院住院治療，近1年來住院尤其頻繁，病情逐漸加重。遂于2014年10月在筆者所在醫院行肝腎聯合移植手術。
1.3 病例3
中老年男性，59歲，身高179 cm，體質量不足65 kg，一般情況尚可。于19年前患者因慢性腎功能衰竭（具體病因不詳）在外院行腎臟移植手術，術后長期服用免疫抑制劑（環孢素A+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松）。患者既往有乙肝病史，從2014年3月開始出現移植腎功能衰竭，重新進入透析治療，在此過程中，患者出現肝功能異常，并且多次B超、CT檢查提示有肝硬變。2014年11月CT掃描提示肝尾狀葉可疑腫塊（直徑1.2 cm左右），懷疑為肝癌。遂于2015年1月9日在筆者所在醫院施行肝腎聯合移植手術治療。
2 結果
2.1 病例1
2.1.1 供體選擇
供體來源于8歲的男性DCD患者捐獻的器官。器官來源于中國器官移植分配系統，所有程序符合倫理。
2.1.2 術后情況
手術順利，患者肝功能啟動良好，術后1周接近正常，免疫抑制劑應用FK506+嗎替麥考酚酯膠囊。但術后患者腎功能出現延遲恢復。表現為少尿（<400 mL/24 h），肌酐>500 μmol/L，從術后第2天開始進行血液濾過治療，此后在等待腎功能恢復過程中給予規律性血液透析治療，并在血透的過程中盡量給予營養支持治療，并根據患者腎功能恢復情況及電解質等檢查結果逐漸調整透析間隙。
2.1.3 患者的轉歸
患者術后1個月內，食欲差、精神差，電解質紊亂，多次通過血透和血濾來改善內環境，由于患者尿量不多，要嚴格的控制出入液體量，將有限的輸液量留給營養支持治療，鼓勵患者加強鍛煉，加強營養，樹立信心。通過精心的治療和調整，患者于術后第2個月出院。出院后定期來我院復查。并根據電解質和的情況腎功能的檢查結果仍間斷輔助于透析治療，患者肝功能正常（圖 1），腎功能逐漸下降，透析間隔時間逐漸延長，至術后6個月已完全脫離血透治療（圖 2），尿素氮逐漸低于20 mmol/L，肌酐<200 μmol/L，停止透析治療至今。截至目前（術后1年余）肌酐基本維持在100 μmol/L左右。
圖1
示病例1術后肝功能情況。1A：總膽紅素；1B：谷丙轉氨酶 ? ?圖 2 示病例1術后血清肌酐水平 ? ?圖 3 示病例2供受體流式細胞交叉配型結果。3A：T細胞；3B：B細胞 ? ?圖 4 示病例2術前存在抗人類白細胞抗原（HLA）抗體。4A：HLA-Ⅰ；4B：HLA-Ⅱ ? ?圖 5 示病例2術后血清肌酐水平 ? ?圖 6 示病例2術后肝功能情況。6A：總膽紅素；6B：谷丙轉氨酶
2.2 病例2
2.2.1 供體選擇
供體為43歲男性DCD患者捐獻的器官，來源于中國器官移植分配系統，所有程序符合倫理原則。由于患者手術前多次復查PRA均為強陽性，我們將受體血清與該供體全血進行流式細胞交叉配型檢測，結果為陰性（圖 3）。
2.2.2 術后情況
手術過程順利，術中出血不足400 mL。術后第1天出現尿少、色暗，肌酐上升，煩躁等癥狀，考慮患者存在高抗人類白細胞抗原（HLA）抗體（圖 4），遂予以生物制劑ATG（抗人胸腺細胞抗體） 連用3 d。患者尿量逐漸恢復，到第5天可以達到200 mL/h，肌酐開始下降（圖 5）。
2.2.3 患者的轉歸
術后3周后開始出現低熱、納差、精神欠佳，但肝腎功能基本已恢復正常，血培養提示鮑曼不動桿菌，故給予敏感抗生素治療。患者一般狀況仍然較差，出現持續發熱，難以控制；多次血培養、痰培養及尿培養均顯示敗血癥（表 1）；患者于術后1個月死于嚴重感染。在患者整個治療過程中，肝功能均在正常范圍（圖 6）。
表1
病例2術后細菌培養結果
2.3 患者3
2.3.1 供體選擇
供體來源于26歲男性DCD患者器官捐獻，器官來源于中國器官移植分配系統，所有操作均符合倫理。患者與該供體行流式交叉配型結果為陰性。
2.3.2 術后情況
手術順利，患者恢復良好，沒有出現移植腎功能延遲恢復。肝腎功能在術后1周內基本達到了正常。
2.3.3 患者的轉歸
患者于術后1個月出院。出院后1月余因發熱再次入院，通過各項檢查提示肺部真菌感染，給予抗真菌治療及其他相關輔助性治療，患者于1個月后再次出院，回家調養。 患者隨訪肝功能尚好（圖 7），腎功能明顯受到影響肌酐持續>200 μmol/L（圖 8）。
圖2
示病例3術后肝功能情況。7A：總膽紅素；7B：谷丙轉氨酶 ? ?圖 8 示病例3術后血清肌酐水平
3 討論
腎移植術后多年患者再次出現肝腎功能不全的病情是有其獨特性的，與我們單純因為急性或慢性肝功能衰竭所導致的肝腎綜合征是不同的。單純的肝腎綜合征是可逆的，在肝移植術后腎功能有可能恢復。肝腎綜合征本身并不是CLKT的手術適應證[4-5]。在目前這個器官短缺的時代，成千上萬的患者在等待器官移植。最重要的是器官分配應該非常嚴謹，使得真正需要的人盡早的行CLKT。因為，如果患者伴有進展性的腎臟疾病而僅僅只接受肝移植，將會大大降低他們的生存率。所以，對于那些需要肝移植且伴有腎臟疾病的患者，在考慮提高此類患者術后生存率及避免器官浪費的雙重因素下，是否進行CLKT以及行CLKT的時機抉擇顯得十分重要。
腎移植術后多年的患者一旦出現肝功能衰竭將面臨著許多的問題如：①免疫抑制劑藥物吸收障礙及藥物濃度難以調整；②移植腎功能迅速減退或甚至丟失；③凝血功能障礙；④血糖不穩定甚至出現繼發性的糖尿病；⑤肝源性腎病；⑥腎功能衰竭需要血液透析，但由于低蛋白血癥及凝血功能障礙，難以達到治療效果；⑦反復感染[6-9]，全身一般狀況越來越差等。這些情況都是導致此類患者救治困難、死亡率升高的原因。
筆者根據本中心多年的臨床經驗，結合新實施的3例CLKT患者的情況，并仔細研習國內外CLKT最新的文獻，對此類患者行CLKT進行如下分析。
3.1 腎移植后進行肝腎聯合移植手術風險較高
由于該類患者接受過一次腎移植手術，并長期服用免疫抑制劑，抵抗力較弱，感染的風險極高[10]。患者再次承受肝腎功能衰竭的打擊，一般狀況均較差，如貧血、納差、營養不良導致嚴重的消瘦（大多數患者的BMI值很低），往往存在有內環境紊亂、凝血功能障礙、高血壓、高血脂、高血糖等嚴重并發癥。且此類患者其他各個器官的功能也較差，如伴有心功能不全、肺功能不全、全身血管條件差等。手術困難較大、風險較高，再由于施行過移植手術，此類患者大多體內存在有抗HLA抗體，術后排斥反應的風險增加[11-13]。
3.2 國際上對于CLKT目前的共識
歐美的移植專家們分別于2006年3月和2007年9月召開了兩次會議并達成了對于實施CLKT的學術共識[14-16]，認為符合以下標準即可考慮實施CLKT：①終末期肝病（ESLD）和有癥狀的門靜脈高壓或門靜脈楔壓≥10 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；②ESLD伴有腎小球濾過率（GFR）≤30 mL/min；③肝腎綜合征或急性腎功能衰竭，肌酐>167.8 μmol/L），并且血液透析治療超過8周；④ESLD以及有證據的慢性腎病并且病檢證實腎小球硬化超過30%或纖維化超過30%。
然而，此類標準對于腎移植術后的患者再行肝腎聯合移植有可能并不一定完全適用，有可能導致某些僅需要肝移植的患者卻選擇做了肝腎聯合移植，從而造成了腎臟的浪費及患者的風險。
3.3 手術技術不存在問題，但感染是導致術后死亡的主要原因
從國內外的各項數據顯示，肝腎聯合移植術后感染的風險較單純的肝移植或腎移植明顯增高。移植術后長期服用免疫抑制劑導致患者抵抗力低下，感染風險高，且容易發生繼發性感染和多重耐藥性感染[17]，真菌感染亦較為常見[18]。患者由于抗體增高，移植術后出現排斥的概率和腎功能延遲恢復的概率均較高，運用生物制劑雖然可以較快逆轉，但無疑又增加了感染的風險。手術中及手術后大量的激素及抗排斥藥物也可能導致感染發生或隱匿性感染爆發[19-20]。
3.4 腎移植患者再行肝腎聯合移植時供體選擇尤為重要
大多數接受過腎移植的患者體內會預存有抗HLA抗體，因此供體的選擇尤為重要。術前用Luminex（單抗原磁珠法）方法來進行HLA抗體的定性與定量判定，對我們的手術以及患者術后的排斥反應的預測及治療以及術后的轉歸均有一定的指導作用[21-22]。術前行供受體流式細胞交叉配型對于選擇合適的供體也是必不可少的，這對于肝移植患者術后腎功能的恢復尤為重要[23]。如果CLKT后出現腎功能的延遲恢復（delayed graft function，DGF），無疑會導致患者的治療及恢復困難[24]。我們不得不面臨容量的限制、藥物運用、感染的風險以及輔助血液透析治療時的凝血功能的維護，內環境的穩定，以及營養支持治療的補充等問題，任何一個環節的不足都可以使機體進入惡性循環，增加死亡的風險。
同時，DCD的供體往往存在有外傷史、監護室治療史、插管史、搶救史或手術史，這些都可能導致使用DCD供體的CLKT患者感染的隱患增加[25-26]。因此，術前供者的感染排除工作尤為重要。
3.5 肝腎聯合移植有一定的免疫保護作用，比單純腎移植排斥率低
腎移植術后患者即使存在高抗HLA抗體，行肝腎聯合移植后排斥反應會較單純性腎移植明顯降低，而且即使出現，也比較容易逆轉。本組3例患者中2例術前反復復查均發現體內預存有非常高的抗HLA抗體，但手術后均未出現明顯的排斥反應跡象，從筆者的定期隨訪來看，術后再出現排斥反應的風險概率也不高，這比單純的高抗體的腎移植要好得多。
3.6 腎移植受者再行肝腎聯合移植的手術指征有待進一步探討
大多數腎移植術后出現肝功能衰竭的患者如果不及時治療往往會導致移植腎功能減退甚至丟失，此功能不全往往是功能性的，而非器質性的。由于我們的病理檢查做得不到位，所以不能完全斷定CLKT術前移植腎是否存在器質性損傷情況。國外文獻[27]推薦最好還是在行肝腎聯合移植前能行移植腎病理檢查，以排除移植腎器質性的病變。但此類檢查對于肝功能衰竭的患者存在著極大的風險，往往介入科醫生和移植科醫生都會回避此風險，避免穿刺。本組的第1例患者術前的透析時間遠大于國際共識所提到的8周，按標準應該實施CLKT，但在2次腎移植后先行了單純肝移植，術后腎功能雖然經過了一段損傷修復期，但最終還是脫離了血液透析治療，恢復新生。本組的第2例患者，現在看來如果先做肝移植，觀察后續肝腎功能情況，也許患者腎功能可以恢復，同時有可能降低患者感染的風險。因為腎移植患者出現肝腎功能衰竭時，往往腎功能是可逆的，他們并不存在移植腎器質性的病變，因此選擇移植手術的時間尤為重要[28]，不要等到腎功能已經完全無法恢復時才行手術治療。能夠僅作肝移植比行CLKT要安全，既節約了供體又減少了患者的風險。由此可見，重新界定一個腎移植受者再行肝腎聯合移植的標準將是我們以后面臨的一個不可回避的問題。
中國的器官移植臨床是從20世紀70年代開始的，近些年中國肝移植數量每年已超過3 000例，腎移植數量每年超過10 000例。我中心從2010年開始，響應國家的號召，大力開展了公民逝世后器官捐獻（donation after citizen death，DCD），使其成為我中心除了親屬供體以外的唯一器官來源[1]。隨著免疫學的發展以及移植技術的提高，越來越多的移植患者獲得了長期生存。大量的腎移植長期存活患者由于既往有乙肝和（或）丙肝病史、甚至一些代謝性肝病和自身免疫性肝病等，逐漸出現肝功能衰竭；長期大量服用免疫抑制劑也會導致藥物性肝損傷，腎移植患者的腫瘤發病率也較普通人群高出約100倍[2]。因此越來越多的移植中心出現了需要再次行肝移植或者肝腎聯合移植（combined liver and kidney transplantation，CLKT）的患者。我們知道很多終末期肝病患者由于嚴重的低蛋白血癥、大量的腹水、脾功能亢進、嚴重貧血、肝臟解毒及代謝功能異常導致移植腎功能快速減退甚至丟失[3]。目前，國內外對于此類患者選擇行單純肝移植手術還是肝腎聯合移植手術以及如何選擇合適的手術時機一直沒有明確的定論。筆者通過總結本單位實施的3例患者的經驗并回顧國內外相關的文獻，希望能為其他單位提供有效的經驗和教訓。
1 病例資料
1.1 病例1
青年女性，24歲，體型瘦小（身高不足150 cm，體質量約45 kg），透析史2年，既往有丙肝病史。11年前（2003年）由于慢性腎功能衰竭（具體病因不詳），在筆者所在醫院行腎移植手術，術后長期服用免疫抑制劑（環孢素A+嗎替麥考酚酯膠囊），術后腎功能恢復好，已恢復正常上學及生活。術后第5年（2008年）患者到外地醫院治療丙肝，采用干擾素（具體用法用量不詳），再次出現腎功能衰竭，重新進入透析治療。術后第6年（2009年）再次來筆者所在醫院擬行二次腎移植手術，其間實驗室檢查發現患者同時存在乙型和丙型肝炎病毒感染，乙肝和丙肝病毒均有復制；此外患者的血糖難以控制，開始應用胰島素；患者透析治療為3次/周，在此期間，沒有停止服用免疫抑制劑，并進行了抗乙肝治療（拉米夫定和恩替卡韋）。二次腎移植術后應用的免疫抑制劑為FK506+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松，術后恢復良好。從二次腎移植術后第4年（2013年）開始，患者出現腹水、低蛋白血癥、轉氨酶異常、肌酐升高（>176.8 μmol/L），血糖異常（靠胰島素維持），環孢素藥物濃度不穩定，忽高忽低，并且出現乏力、納差、消瘦；患者反復住院治療，無明顯改善；肌酐持續升高，于2013年11月肌酐持續>265.2 μmol/L），組織水腫明顯（腹水、雙下肢水腫、全心擴大），反復出現心衰、不能平臥。患者于二次腎移植術后第5年（2014年初）遂開始予以間斷血液透析治療，8個月后在筆者所在醫院行肝移植手術。
1.2 病例2
中年女性，47歲，體型瘦小（身高152 cm，體質量37 kg），有乙肝病史。于7年前（2007年），在筆者所在醫院行親屬活體腎臟移植（母親供腎），術前查群體反應性抗原（PRA）為強陽性，術后給予大量CD3單克隆抗體（OKT3）治療，患者術后出現腎功能延遲恢復，通過1個月左右的輔助血液透析治療后最終好轉出院（免疫抑制劑為：FK506+嗎替麥考酚酯膠囊），此后患者長期在筆者所在醫院做術后復查，腎功能恢復良好。近2年患者由于肝腎功能不全（腹水、雙下肢水腫、轉氨酶及膽紅素異常、血肌酐升高最高時超過300 μmol/L），反復數十次在筆者所在醫院住院治療，近1年來住院尤其頻繁，病情逐漸加重。遂于2014年10月在筆者所在醫院行肝腎聯合移植手術。
1.3 病例3
中老年男性，59歲，身高179 cm，體質量不足65 kg，一般情況尚可。于19年前患者因慢性腎功能衰竭（具體病因不詳）在外院行腎臟移植手術，術后長期服用免疫抑制劑（環孢素A+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松）。患者既往有乙肝病史，從2014年3月開始出現移植腎功能衰竭，重新進入透析治療，在此過程中，患者出現肝功能異常，并且多次B超、CT檢查提示有肝硬變。2014年11月CT掃描提示肝尾狀葉可疑腫塊（直徑1.2 cm左右），懷疑為肝癌。遂于2015年1月9日在筆者所在醫院施行肝腎聯合移植手術治療。
2 結果
2.1 病例1
2.1.1 供體選擇
供體來源于8歲的男性DCD患者捐獻的器官。器官來源于中國器官移植分配系統，所有程序符合倫理。
2.1.2 術后情況
手術順利，患者肝功能啟動良好，術后1周接近正常，免疫抑制劑應用FK506+嗎替麥考酚酯膠囊。但術后患者腎功能出現延遲恢復。表現為少尿（<400 mL/24 h），肌酐>500 μmol/L，從術后第2天開始進行血液濾過治療，此后在等待腎功能恢復過程中給予規律性血液透析治療，并在血透的過程中盡量給予營養支持治療，并根據患者腎功能恢復情況及電解質等檢查結果逐漸調整透析間隙。
2.1.3 患者的轉歸
患者術后1個月內，食欲差、精神差，電解質紊亂，多次通過血透和血濾來改善內環境，由于患者尿量不多，要嚴格的控制出入液體量，將有限的輸液量留給營養支持治療，鼓勵患者加強鍛煉，加強營養，樹立信心。通過精心的治療和調整，患者于術后第2個月出院。出院后定期來我院復查。并根據電解質和的情況腎功能的檢查結果仍間斷輔助于透析治療，患者肝功能正常（圖 1），腎功能逐漸下降，透析間隔時間逐漸延長，至術后6個月已完全脫離血透治療（圖 2），尿素氮逐漸低于20 mmol/L，肌酐<200 μmol/L，停止透析治療至今。截至目前（術后1年余）肌酐基本維持在100 μmol/L左右。
圖1
示病例1術后肝功能情況。1A：總膽紅素；1B：谷丙轉氨酶 ? ?圖 2 示病例1術后血清肌酐水平 ? ?圖 3 示病例2供受體流式細胞交叉配型結果。3A：T細胞；3B：B細胞 ? ?圖 4 示病例2術前存在抗人類白細胞抗原（HLA）抗體。4A：HLA-Ⅰ；4B：HLA-Ⅱ ? ?圖 5 示病例2術后血清肌酐水平 ? ?圖 6 示病例2術后肝功能情況。6A：總膽紅素；6B：谷丙轉氨酶
2.2 病例2
2.2.1 供體選擇
供體為43歲男性DCD患者捐獻的器官，來源于中國器官移植分配系統，所有程序符合倫理原則。由于患者手術前多次復查PRA均為強陽性，我們將受體血清與該供體全血進行流式細胞交叉配型檢測，結果為陰性（圖 3）。
2.2.2 術后情況
手術過程順利，術中出血不足400 mL。術后第1天出現尿少、色暗，肌酐上升，煩躁等癥狀，考慮患者存在高抗人類白細胞抗原（HLA）抗體（圖 4），遂予以生物制劑ATG（抗人胸腺細胞抗體） 連用3 d。患者尿量逐漸恢復，到第5天可以達到200 mL/h，肌酐開始下降（圖 5）。
2.2.3 患者的轉歸
術后3周后開始出現低熱、納差、精神欠佳，但肝腎功能基本已恢復正常，血培養提示鮑曼不動桿菌，故給予敏感抗生素治療。患者一般狀況仍然較差，出現持續發熱，難以控制；多次血培養、痰培養及尿培養均顯示敗血癥（表 1）；患者于術后1個月死于嚴重感染。在患者整個治療過程中，肝功能均在正常范圍（圖 6）。
表1
病例2術后細菌培養結果
2.3 患者3
2.3.1 供體選擇
供體來源于26歲男性DCD患者器官捐獻，器官來源于中國器官移植分配系統，所有操作均符合倫理。患者與該供體行流式交叉配型結果為陰性。
2.3.2 術后情況
手術順利，患者恢復良好，沒有出現移植腎功能延遲恢復。肝腎功能在術后1周內基本達到了正常。
2.3.3 患者的轉歸
患者于術后1個月出院。出院后1月余因發熱再次入院，通過各項檢查提示肺部真菌感染，給予抗真菌治療及其他相關輔助性治療，患者于1個月后再次出院，回家調養。 患者隨訪肝功能尚好（圖 7），腎功能明顯受到影響肌酐持續>200 μmol/L（圖 8）。
圖2
示病例3術后肝功能情況。7A：總膽紅素；7B：谷丙轉氨酶 ? ?圖 8 示病例3術后血清肌酐水平
3 討論
腎移植術后多年患者再次出現肝腎功能不全的病情是有其獨特性的，與我們單純因為急性或慢性肝功能衰竭所導致的肝腎綜合征是不同的。單純的肝腎綜合征是可逆的，在肝移植術后腎功能有可能恢復。肝腎綜合征本身并不是CLKT的手術適應證[4-5]。在目前這個器官短缺的時代，成千上萬的患者在等待器官移植。最重要的是器官分配應該非常嚴謹，使得真正需要的人盡早的行CLKT。因為，如果患者伴有進展性的腎臟疾病而僅僅只接受肝移植，將會大大降低他們的生存率。所以，對于那些需要肝移植且伴有腎臟疾病的患者，在考慮提高此類患者術后生存率及避免器官浪費的雙重因素下，是否進行CLKT以及行CLKT的時機抉擇顯得十分重要。
腎移植術后多年的患者一旦出現肝功能衰竭將面臨著許多的問題如：①免疫抑制劑藥物吸收障礙及藥物濃度難以調整；②移植腎功能迅速減退或甚至丟失；③凝血功能障礙；④血糖不穩定甚至出現繼發性的糖尿病；⑤肝源性腎病；⑥腎功能衰竭需要血液透析，但由于低蛋白血癥及凝血功能障礙，難以達到治療效果；⑦反復感染[6-9]，全身一般狀況越來越差等。這些情況都是導致此類患者救治困難、死亡率升高的原因。
筆者根據本中心多年的臨床經驗，結合新實施的3例CLKT患者的情況，并仔細研習國內外CLKT最新的文獻，對此類患者行CLKT進行如下分析。
3.1 腎移植后進行肝腎聯合移植手術風險較高
由于該類患者接受過一次腎移植手術，并長期服用免疫抑制劑，抵抗力較弱，感染的風險極高[10]。患者再次承受肝腎功能衰竭的打擊，一般狀況均較差，如貧血、納差、營養不良導致嚴重的消瘦（大多數患者的BMI值很低），往往存在有內環境紊亂、凝血功能障礙、高血壓、高血脂、高血糖等嚴重并發癥。且此類患者其他各個器官的功能也較差，如伴有心功能不全、肺功能不全、全身血管條件差等。手術困難較大、風險較高，再由于施行過移植手術，此類患者大多體內存在有抗HLA抗體，術后排斥反應的風險增加[11-13]。
3.2 國際上對于CLKT目前的共識
歐美的移植專家們分別于2006年3月和2007年9月召開了兩次會議并達成了對于實施CLKT的學術共識[14-16]，認為符合以下標準即可考慮實施CLKT：①終末期肝病（ESLD）和有癥狀的門靜脈高壓或門靜脈楔壓≥10 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；②ESLD伴有腎小球濾過率（GFR）≤30 mL/min；③肝腎綜合征或急性腎功能衰竭，肌酐>167.8 μmol/L），并且血液透析治療超過8周；④ESLD以及有證據的慢性腎病并且病檢證實腎小球硬化超過30%或纖維化超過30%。
然而，此類標準對于腎移植術后的患者再行肝腎聯合移植有可能并不一定完全適用，有可能導致某些僅需要肝移植的患者卻選擇做了肝腎聯合移植，從而造成了腎臟的浪費及患者的風險。
3.3 手術技術不存在問題，但感染是導致術后死亡的主要原因
從國內外的各項數據顯示，肝腎聯合移植術后感染的風險較單純的肝移植或腎移植明顯增高。移植術后長期服用免疫抑制劑導致患者抵抗力低下，感染風險高，且容易發生繼發性感染和多重耐藥性感染[17]，真菌感染亦較為常見[18]。患者由于抗體增高，移植術后出現排斥的概率和腎功能延遲恢復的概率均較高，運用生物制劑雖然可以較快逆轉，但無疑又增加了感染的風險。手術中及手術后大量的激素及抗排斥藥物也可能導致感染發生或隱匿性感染爆發[19-20]。
3.4 腎移植患者再行肝腎聯合移植時供體選擇尤為重要
大多數接受過腎移植的患者體內會預存有抗HLA抗體，因此供體的選擇尤為重要。術前用Luminex（單抗原磁珠法）方法來進行HLA抗體的定性與定量判定，對我們的手術以及患者術后的排斥反應的預測及治療以及術后的轉歸均有一定的指導作用[21-22]。術前行供受體流式細胞交叉配型對于選擇合適的供體也是必不可少的，這對于肝移植患者術后腎功能的恢復尤為重要[23]。如果CLKT后出現腎功能的延遲恢復（delayed graft function，DGF），無疑會導致患者的治療及恢復困難[24]。我們不得不面臨容量的限制、藥物運用、感染的風險以及輔助血液透析治療時的凝血功能的維護，內環境的穩定，以及營養支持治療的補充等問題，任何一個環節的不足都可以使機體進入惡性循環，增加死亡的風險。
同時，DCD的供體往往存在有外傷史、監護室治療史、插管史、搶救史或手術史，這些都可能導致使用DCD供體的CLKT患者感染的隱患增加[25-26]。因此，術前供者的感染排除工作尤為重要。
3.5 肝腎聯合移植有一定的免疫保護作用，比單純腎移植排斥率低
腎移植術后患者即使存在高抗HLA抗體，行肝腎聯合移植后排斥反應會較單純性腎移植明顯降低，而且即使出現，也比較容易逆轉。本組3例患者中2例術前反復復查均發現體內預存有非常高的抗HLA抗體，但手術后均未出現明顯的排斥反應跡象，從筆者的定期隨訪來看，術后再出現排斥反應的風險概率也不高，這比單純的高抗體的腎移植要好得多。
3.6 腎移植受者再行肝腎聯合移植的手術指征有待進一步探討
大多數腎移植術后出現肝功能衰竭的患者如果不及時治療往往會導致移植腎功能減退甚至丟失，此功能不全往往是功能性的，而非器質性的。由于我們的病理檢查做得不到位，所以不能完全斷定CLKT術前移植腎是否存在器質性損傷情況。國外文獻[27]推薦最好還是在行肝腎聯合移植前能行移植腎病理檢查，以排除移植腎器質性的病變。但此類檢查對于肝功能衰竭的患者存在著極大的風險，往往介入科醫生和移植科醫生都會回避此風險，避免穿刺。本組的第1例患者術前的透析時間遠大于國際共識所提到的8周，按標準應該實施CLKT，但在2次腎移植后先行了單純肝移植，術后腎功能雖然經過了一段損傷修復期，但最終還是脫離了血液透析治療，恢復新生。本組的第2例患者，現在看來如果先做肝移植，觀察后續肝腎功能情況，也許患者腎功能可以恢復，同時有可能降低患者感染的風險。因為腎移植患者出現肝腎功能衰竭時，往往腎功能是可逆的，他們并不存在移植腎器質性的病變，因此選擇移植手術的時間尤為重要[28]，不要等到腎功能已經完全無法恢復時才行手術治療。能夠僅作肝移植比行CLKT要安全，既節約了供體又減少了患者的風險。由此可見，重新界定一個腎移植受者再行肝腎聯合移植的標準將是我們以后面臨的一個不可回避的問題。
