引用本文： 李立. DCD肝移植的展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1029-1031. doi: 10.7507/1007-9424.20150271 復制
自20世紀60年代肝移植開始實施以來，肝移植發展至今，已經成為了治療終末期肝病的重要而有效手段。1968年Starzl實施了全世界第1例心臟死亡供體（donation after cardiac death，DCD）肝移植[1]，但未取得令人滿意的效果。在其后肝移植的發展過程中，DCD肝移植逐漸被腦死亡供體（donation after brain death，DBD）肝移植所取代。然而，免疫抑制劑的發展，特別是環孢素A和FK506的臨床應用，極大地提高了肝移植手術的遠期存活率，使得肝移植真正成為了能夠挽救大量終末期肝病患者的治療方法。由于移植數量的增加，供體器官數量相對不足，這逐漸成為了制約肝移植發展的瓶頸。在此背景下，DCD肝移植又重新被人們所接受并推行。正是由于DCD供體的應用，擴展了肝移植供體器官的來源，使得更多的患者得到了救治[2]。筆者現就DCD肝移植的發展歷程進行回顧和展望。
1 DCD肝移植的發展現狀
我國自20世紀60年代器官移植起步以來，通過多年的發展，近年來每年約有1萬例左右的患者能夠通過器官移植而獲得新生；但另一方面，我國人口基數大，同時肝病患者眾多，仍有大量的患者無法得到供體器官而失去治愈疾病的可能。據統計[3]，我國的器官捐獻率僅為0.34/100萬，遠低于美國（24.1/100萬）和日本（4.27/100萬）。除了文化背景、法制因素等制約外，我國公民對于死亡的概念局限于“心臟死亡”，而對于“腦死亡”的概念，普通民眾的接受度較差，造成了我國DCD肝移植的發展受到了一定程度的制約。
為了推進公民逝世后器官捐獻工作的進行，2011年國家衛生部啟動了DCD器官移植試點工作，并在2013年2月正式在全國推行了人體器官捐獻工作。截至2013年12月，我國共完成了DCD肝移植1 120例，其中2013年完成了626例，DCD肝移植例數的增加和比例的升高，說明了DCD肝移植在我國能夠推行，并且能夠成為緩解供體短缺的重要方式[4]。
早在20世紀90年代，國際上便對DCD供體進行了分類，即廣泛應用的Maastricht分類[5]。通過該分類，使得我們對于DCD供體器官的獲取和應用有了初步的評估和分類標準，規范了DCD供體器官的獲取工作。且在2011年，我國發布了中國DCD分類標準，為DCD工作的推行奠定了理論和制度基礎[6]。
隨著DCD肝移植在我國的推行，以及移植例數的增加，DCD肝移植出現了一系列新的問題和挑戰，而這些問題，恰恰是制約DCD肝移植發展的關鍵因素。若能夠在這些領域有新的突破，我國DCD肝移植工作將會獲得更大的成就。
2 DCD肝移植的供體質量及遠期存活率
DCD肝移植供體器官所面臨的最大問題，便是不同程度的熱缺血和冷保存對移植物功能及長期存活率的不良影響。有研究者[7]通過大樣本數據分析后認為，DCD肝移植的3年存活率為71%，低于DBD肝移植的77%。在DCD肝移植應用于臨床治療的早期階段，移植物功能延遲恢復（delayed graft function，DGF） 和原發性移植物無功能 （primary graft non function，PNF）都是影響DCD肝移植圍手術期存活率的嚴重并發癥。而隨著學者們認識到了缺血時間對于DCD供肝質量及移植物存活率的影響，實施了更為審慎和嚴格的供體選擇標準后，DCD肝移植圍手術期DGF和PNF的發生率較早期有了明顯的下降[8]。因此，嚴格和科學的供體選擇標準，是未來確保DCD肝移植擁有較高成功率的關鍵因素。有學者[9]認為，供體的年齡、體質量指數、肝細胞脂肪變性程度、是否罹患病毒性肝炎等因素都是影響DCD肝移植移植物存活時間和存活率的因素，而目前我國尚無公認的研究成果對DCD肝移植的術前評估進行指導，這需要在DCD肝移植的推進過程中進行不斷的歸納總結，以確保DCD肝移植具有較高的遠期存活率。
3 DCD供肝的保存和功能維護
長久以來，在DCD肝移植過程中，采用的肝臟保存技術都是靜態冷保存（static cold storage，SCS） [10]。作為目前應用得最為廣泛的供肝保存方式，其能夠使供肝在離體狀態下保存12～18 h[11]。但隨著DCD肝移植的推廣，SCS的局限性逐漸凸顯出來。有研究[12]表明，SCS時在長時間的低溫和無氧環境下，肝實質細胞及血管和膽管內皮細胞將有不同程度的受損、腫脹，從而增加術后DGF和PNF的發生率，影響移植物和受者的存活。近年來，機械灌注（machine perfusion，MP）在DCD供肝體外保存中的作用，已成為了研究的熱點之一。根據在灌注過程中維持的不同溫度，MP又可分為低溫、亞低溫和常溫灌注[13]。其中低溫灌注和亞低溫灌注都是維持供肝溫度低于體內環境的溫度，以降低肝細胞和內皮細胞的能量消耗，保證供肝的能量儲存和血流開放后的功能。與SCS相比，低溫和亞低溫環境下的持續灌注，有利于維持供肝微循環的通暢，并降低局部微循環無氧代謝產物的濃度[14]。在2013年，英國牛津大學的研究團隊開創性地使用了常溫機械灌注（normal thermic machine perfusion，NMP）來作為DCD供肝的體外保存方式[15]。該方法通過體外攜氧液體來維持肝臟的氧氣供應及能量供給，最大程度地減少肝臟在離體環境中的無氧代謝和低溫損傷，并且能夠通過觀察膽汁排泄來實時監測供肝的功能維護情況。該項開創性的研究雖然還處在實驗階段，但卻為未來DCD肝移植供肝的體外保存和功能維護提供了嶄新的視角。
4 體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在DCD肝移植中的應用
在DCD肝移植的實施過程中，當供者循環功能逐漸衰竭以及心臟搏動停止，患者的平均動脈壓下降，器官和組織由于無法獲得所需要的血液和氧供應，從而出現了熱缺血損傷（warm ischemia）。有研究者[16]認為，熱缺血時間是DCD肝移植圍手術期并發癥發生的獨立危險因素，過長的熱缺血時間將會顯著增加圍手術期PNF的發生率，以及動脈血栓和膽道并發癥的發生率。ECMO是通過體外循環和氧合系統維持機體循環功能和保障器官/組織氧供應的體外循環系統。ECMO在DCD器官捐獻的過程中，能夠有效減少熱缺血時間對供體器官產生的不良影響，并且在可控型DCD的器官捐獻過程中，能提高供體器官的質量和移植后的生存率。西班牙巴塞羅那大學醫院從2002年起便開始使用ECMO對MasstrichtⅡ類供體進行器官功能維護，結果應用ECMO的DBD肝移植與未應用ECMO的DBD肝移植比較，兩者的受體1年生存率的差異無統計學意義[17]。目前ECMO已逐漸應用于DCD供體器官捐獻過程中的器官功能維持，以提高供體器官的質量和利用率。
5 法制和文化因素對于DCD肝移植的影響
我國的器官移植工作雖然取得了較大進步，但DCD工作起步較晚，并且與西方國家相比，我國的DCD和DBD肝移植的數量較少。這不僅僅是由于較低的器官捐獻率造成的，還是文化、法制等多個因素作用的結果。在我國，普通民眾對于器官捐獻的認知率和認同率較低，自古以來與傳統文化相伴的死亡觀和喪葬觀都與器官捐獻工作存在一定程度的沖突。另一方面，由于我國在器官捐獻和腦死亡議題方面尚無相關的法律，造成了器官捐獻工作存在較大的地區差異。器官捐獻的地區差異可能導致器官移植的不平衡發展，最終制約我國器官捐獻和器官移植工作的整體進步。
綜上所述，在我國肝移植的發展過程中，DCD供肝已經成為了不可或缺的器官來源。雖然DCD肝移植在器官質量、遠期生存率以及并發癥發生率方面，與DBD肝移植存在不同程度的差異，但根據我國國情和器官移植事業發展至現階段的特點，DCD肝移植都是重要的組成部分。因此，積極推動DCD器官捐獻和肝移植的發展，努力提高DCD來源器官質量和遠期生存率，將為我國器官移植事業的發展產生巨大的推進作用。
自20世紀60年代肝移植開始實施以來，肝移植發展至今，已經成為了治療終末期肝病的重要而有效手段。1968年Starzl實施了全世界第1例心臟死亡供體（donation after cardiac death，DCD）肝移植[1]，但未取得令人滿意的效果。在其后肝移植的發展過程中，DCD肝移植逐漸被腦死亡供體（donation after brain death，DBD）肝移植所取代。然而，免疫抑制劑的發展，特別是環孢素A和FK506的臨床應用，極大地提高了肝移植手術的遠期存活率，使得肝移植真正成為了能夠挽救大量終末期肝病患者的治療方法。由于移植數量的增加，供體器官數量相對不足，這逐漸成為了制約肝移植發展的瓶頸。在此背景下，DCD肝移植又重新被人們所接受并推行。正是由于DCD供體的應用，擴展了肝移植供體器官的來源，使得更多的患者得到了救治[2]。筆者現就DCD肝移植的發展歷程進行回顧和展望。
1 DCD肝移植的發展現狀
我國自20世紀60年代器官移植起步以來，通過多年的發展，近年來每年約有1萬例左右的患者能夠通過器官移植而獲得新生；但另一方面，我國人口基數大，同時肝病患者眾多，仍有大量的患者無法得到供體器官而失去治愈疾病的可能。據統計[3]，我國的器官捐獻率僅為0.34/100萬，遠低于美國（24.1/100萬）和日本（4.27/100萬）。除了文化背景、法制因素等制約外，我國公民對于死亡的概念局限于“心臟死亡”，而對于“腦死亡”的概念，普通民眾的接受度較差，造成了我國DCD肝移植的發展受到了一定程度的制約。
為了推進公民逝世后器官捐獻工作的進行，2011年國家衛生部啟動了DCD器官移植試點工作，并在2013年2月正式在全國推行了人體器官捐獻工作。截至2013年12月，我國共完成了DCD肝移植1 120例，其中2013年完成了626例，DCD肝移植例數的增加和比例的升高，說明了DCD肝移植在我國能夠推行，并且能夠成為緩解供體短缺的重要方式[4]。
早在20世紀90年代，國際上便對DCD供體進行了分類，即廣泛應用的Maastricht分類[5]。通過該分類，使得我們對于DCD供體器官的獲取和應用有了初步的評估和分類標準，規范了DCD供體器官的獲取工作。且在2011年，我國發布了中國DCD分類標準，為DCD工作的推行奠定了理論和制度基礎[6]。
隨著DCD肝移植在我國的推行，以及移植例數的增加，DCD肝移植出現了一系列新的問題和挑戰，而這些問題，恰恰是制約DCD肝移植發展的關鍵因素。若能夠在這些領域有新的突破，我國DCD肝移植工作將會獲得更大的成就。
2 DCD肝移植的供體質量及遠期存活率
DCD肝移植供體器官所面臨的最大問題，便是不同程度的熱缺血和冷保存對移植物功能及長期存活率的不良影響。有研究者[7]通過大樣本數據分析后認為，DCD肝移植的3年存活率為71%，低于DBD肝移植的77%。在DCD肝移植應用于臨床治療的早期階段，移植物功能延遲恢復（delayed graft function，DGF） 和原發性移植物無功能 （primary graft non function，PNF）都是影響DCD肝移植圍手術期存活率的嚴重并發癥。而隨著學者們認識到了缺血時間對于DCD供肝質量及移植物存活率的影響，實施了更為審慎和嚴格的供體選擇標準后，DCD肝移植圍手術期DGF和PNF的發生率較早期有了明顯的下降[8]。因此，嚴格和科學的供體選擇標準，是未來確保DCD肝移植擁有較高成功率的關鍵因素。有學者[9]認為，供體的年齡、體質量指數、肝細胞脂肪變性程度、是否罹患病毒性肝炎等因素都是影響DCD肝移植移植物存活時間和存活率的因素，而目前我國尚無公認的研究成果對DCD肝移植的術前評估進行指導，這需要在DCD肝移植的推進過程中進行不斷的歸納總結，以確保DCD肝移植具有較高的遠期存活率。
3 DCD供肝的保存和功能維護
長久以來，在DCD肝移植過程中，采用的肝臟保存技術都是靜態冷保存（static cold storage，SCS） [10]。作為目前應用得最為廣泛的供肝保存方式，其能夠使供肝在離體狀態下保存12～18 h[11]。但隨著DCD肝移植的推廣，SCS的局限性逐漸凸顯出來。有研究[12]表明，SCS時在長時間的低溫和無氧環境下，肝實質細胞及血管和膽管內皮細胞將有不同程度的受損、腫脹，從而增加術后DGF和PNF的發生率，影響移植物和受者的存活。近年來，機械灌注（machine perfusion，MP）在DCD供肝體外保存中的作用，已成為了研究的熱點之一。根據在灌注過程中維持的不同溫度，MP又可分為低溫、亞低溫和常溫灌注[13]。其中低溫灌注和亞低溫灌注都是維持供肝溫度低于體內環境的溫度，以降低肝細胞和內皮細胞的能量消耗，保證供肝的能量儲存和血流開放后的功能。與SCS相比，低溫和亞低溫環境下的持續灌注，有利于維持供肝微循環的通暢，并降低局部微循環無氧代謝產物的濃度[14]。在2013年，英國牛津大學的研究團隊開創性地使用了常溫機械灌注（normal thermic machine perfusion，NMP）來作為DCD供肝的體外保存方式[15]。該方法通過體外攜氧液體來維持肝臟的氧氣供應及能量供給，最大程度地減少肝臟在離體環境中的無氧代謝和低溫損傷，并且能夠通過觀察膽汁排泄來實時監測供肝的功能維護情況。該項開創性的研究雖然還處在實驗階段，但卻為未來DCD肝移植供肝的體外保存和功能維護提供了嶄新的視角。
4 體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在DCD肝移植中的應用
在DCD肝移植的實施過程中，當供者循環功能逐漸衰竭以及心臟搏動停止，患者的平均動脈壓下降，器官和組織由于無法獲得所需要的血液和氧供應，從而出現了熱缺血損傷（warm ischemia）。有研究者[16]認為，熱缺血時間是DCD肝移植圍手術期并發癥發生的獨立危險因素，過長的熱缺血時間將會顯著增加圍手術期PNF的發生率，以及動脈血栓和膽道并發癥的發生率。ECMO是通過體外循環和氧合系統維持機體循環功能和保障器官/組織氧供應的體外循環系統。ECMO在DCD器官捐獻的過程中，能夠有效減少熱缺血時間對供體器官產生的不良影響，并且在可控型DCD的器官捐獻過程中，能提高供體器官的質量和移植后的生存率。西班牙巴塞羅那大學醫院從2002年起便開始使用ECMO對MasstrichtⅡ類供體進行器官功能維護，結果應用ECMO的DBD肝移植與未應用ECMO的DBD肝移植比較，兩者的受體1年生存率的差異無統計學意義[17]。目前ECMO已逐漸應用于DCD供體器官捐獻過程中的器官功能維持，以提高供體器官的質量和利用率。
5 法制和文化因素對于DCD肝移植的影響
我國的器官移植工作雖然取得了較大進步，但DCD工作起步較晚，并且與西方國家相比，我國的DCD和DBD肝移植的數量較少。這不僅僅是由于較低的器官捐獻率造成的，還是文化、法制等多個因素作用的結果。在我國，普通民眾對于器官捐獻的認知率和認同率較低，自古以來與傳統文化相伴的死亡觀和喪葬觀都與器官捐獻工作存在一定程度的沖突。另一方面，由于我國在器官捐獻和腦死亡議題方面尚無相關的法律，造成了器官捐獻工作存在較大的地區差異。器官捐獻的地區差異可能導致器官移植的不平衡發展，最終制約我國器官捐獻和器官移植工作的整體進步。
綜上所述，在我國肝移植的發展過程中，DCD供肝已經成為了不可或缺的器官來源。雖然DCD肝移植在器官質量、遠期生存率以及并發癥發生率方面，與DBD肝移植存在不同程度的差異，但根據我國國情和器官移植事業發展至現階段的特點，DCD肝移植都是重要的組成部分。因此，積極推動DCD器官捐獻和肝移植的發展，努力提高DCD來源器官質量和遠期生存率，將為我國器官移植事業的發展產生巨大的推進作用。