引用本文： 程黎. 肝癌患者血清中腫瘤特異性生長因子水平與臨床病理特征及預后的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(8): 995-997. doi: 10.7507/1007-9424.20150260 復制
肝細胞癌（簡稱“肝癌”）是全球第6大常見的惡性腫瘤，每年約有75萬新發病例，其死亡率較高，居惡性腫瘤死亡原因的第3位[1-2]。我國是乙肝大國，也是肝癌大國，每年肝癌的死亡患者占全世界肝癌死亡人數的50%以上，其死亡率居惡性腫瘤死亡率的第2位[3]。目前，臨床上常用于肝癌診斷和預后評價的腫瘤學標志物只有甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），但是AFP的靈敏度和特異度并不高。惡性腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）是近年來發現的一類與惡性腫瘤血管增殖有關的因子，在惡性腫瘤患者的血清中水平明顯升高[4-5]。有文獻[6-7]報道，TSGF在肝癌患者的血清中表達水平也增高，并對肝癌的診斷有一定的幫助。本研究通過檢測肝癌手術患者術前血清中TSGF水平，以探討血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征及預后的關系。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集我院2010年1月至2013年12月期間收治的76例原發性肝癌患者（肝癌組）。所有患者均行根治性肝癌切除術且經病理證實為肝癌，術前均未行放化療或其他治療，排除同時合并其他腫瘤的患者。其中男46例，女30例；年齡22～72歲，（46.5±9.8）歲。按照2010版TNM分期標準[8]，Ⅰ期18例，Ⅱ期35例，Ⅲ期23例；高分化26例，中分化31例，低分化19例。選取同時期的45例健康體檢者作為對照組，男26例，女19例；年齡25～68歲，（48.5±9.5）歲。2組的性別和年齡比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
1.2 標本的采集和測定
采集末梢靜脈血8 mL注入預冷的試管內，每個試管2 mL，以3 000 r/min（r=5 cm）、4℃離心10 min，取血漿保存在-70℃冰箱內待測。應用酶聯免疫吸附法檢測血清TSGF水平。試劑盒購自深圳市賽爾生物科技有限公司，檢測儀器為德國SIEMENS 2400。具體操作步驟嚴格按照說明書執行。TSGF值≥64 U/mL定為陽性，< 64 U/mL定為陰性。
1.3 隨訪
術后前3個月每個月隨訪1次，術后3個月后每3個月隨訪1次，術后第5年后每半年隨訪1次。采用門診、電話相結合的方式進行隨訪。隨訪主要終點為死亡，隨訪截止時間至2014年12月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（
1.5 結果
1.5.1 2組血清TSGF水平的比較
肝癌組血清TSGF水平為（86.25±10.52）U/mL（26.34～142.87 U/mL），表達陽性率為76.32%（58/76）；對照組血清TSGF水平為（25.32±6.54）U/mL（6.5～76.4 U/mL），表達陽性率為6.67%（3/45）。肝癌組血清TSGF水平及陽性率均明顯高于對照組（t=35.019，P < 0.001；χ2=52.097，P < 0.001）。
1.5.2 血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征的關系
結果見表 1。從表 1可見，血清TSGF水平與肝癌患者有無癌栓、TNM分期、組織分化程度及有無肝硬變有關（P < 0.05），但與肝癌患者的性別、年齡、腫塊大小、有無包膜、腫瘤數目、血清AFP水平及HbsAg無關（P > 0.05）。
表1
血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征的關系（1.5.3 血清TSGF水平與肝癌患者預后的關系
隨訪時間為6.1～59.6個月（平均32.85個月），隨訪率為88.16%（67/76），3年總生存率為62.2%。血清TSGF水平陽性表達者50例，3年總生存率為55.0%；血清TSGF水平陰性表達者17例，3年總生存率為85.7%。血清TSGF水平陽性表達者的總生存率明顯低于TSGF水平陰性表達者（χ2=4.502，P=0.034），見圖 1。
圖1
血清TSGF陽性與陰性表達患者的預后比較
2 討論
TSGF不僅對惡性腫瘤的血管形成有重要作用，而且與腫瘤的生長、消退、浸潤、轉移等也密切相關，但與非腫瘤性的血管增生無關，因此其對惡性腫瘤具有高度特異性和廣泛性，在惡性腫瘤的早期篩查中有較好的敏感性和特異性[9-10]。TSGF由腫瘤細胞自身合成，其水平的高低可以直接反映腫瘤血管的增生情況，也間接反映腫瘤的惡性程度和侵襲性。血清TSGF水平越高，腫瘤的惡性程度則越高，侵襲性也越強[11]。
本研究檢測76例肝癌患者血清中TSGF水平為（86.25±10.52）U/mL，明顯高于正常人群的（25.32±6.54）U/mL，且其陽性率高達76.32%。這說明TSGF與肝癌的發生有一定的關系，其異常增高對肝癌的診斷有提示作用，有可能可以作為一種肝癌的腫瘤標志物應用于臨床。
對已診斷明確的肝癌患者，血清TSGF水平與其臨床病理特征有一定的關系。本研究對11項肝癌患者的臨床病理特征進行分析，結果顯示，合并癌栓、TNMⅢ期、中-低分化的患者血清TSGF水平要明顯高于未合并癌栓、Ⅰ~Ⅱ期、高分化的患者。腫瘤≥5 cm、無包膜的肝癌患者血清TSGF水平較腫瘤< 5 cm、有包膜的血清TSGF水平高，但差異無統計學意義，可能與本研究的樣本量較少有關。此外，本研究結果還顯示，有無肝硬變與血清TSGF水平亦有關。在急性炎癥、系統性紅斑狼瘡、肝硬變、活動性結核等良性疾病情況下，部分患者可出現血清TSGF暫時性的升高，其機制目前不明[12-13]。因此，對于TSGF升高的肝硬變患者，還需注意鑒別是否合并肝癌。
本研究75例肝癌患者3年總生存率為62.2%，與文獻[14-15]報道類似。血清TSGF陰性表達者的3年生存率顯著高于陽性表達患者，通過log-rank檢驗二者的總生存率比較差異亦有統計學意義。通過生存分析提示，血清TSGF水平是肝癌患者術后預后的重要指標，這也佐證了血清TSGF水平與肝癌的惡性程度相關。康從利等[7]的研究結果也顯示術后復發患者的血清TSGF水平要顯著高于術后未復發患者。
綜上所述，TSGF在肝癌患者血清中高表達，且與有無癌栓、TNM分期、組織分化程度及有無肝硬變有關，其可能與腫瘤血管生成及侵襲性有關，有可能成為肝癌診斷和預后評價的一個新指標。
肝細胞癌（簡稱“肝癌”）是全球第6大常見的惡性腫瘤，每年約有75萬新發病例，其死亡率較高，居惡性腫瘤死亡原因的第3位[1-2]。我國是乙肝大國，也是肝癌大國，每年肝癌的死亡患者占全世界肝癌死亡人數的50%以上，其死亡率居惡性腫瘤死亡率的第2位[3]。目前，臨床上常用于肝癌診斷和預后評價的腫瘤學標志物只有甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），但是AFP的靈敏度和特異度并不高。惡性腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）是近年來發現的一類與惡性腫瘤血管增殖有關的因子，在惡性腫瘤患者的血清中水平明顯升高[4-5]。有文獻[6-7]報道，TSGF在肝癌患者的血清中表達水平也增高，并對肝癌的診斷有一定的幫助。本研究通過檢測肝癌手術患者術前血清中TSGF水平，以探討血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征及預后的關系。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集我院2010年1月至2013年12月期間收治的76例原發性肝癌患者（肝癌組）。所有患者均行根治性肝癌切除術且經病理證實為肝癌，術前均未行放化療或其他治療，排除同時合并其他腫瘤的患者。其中男46例，女30例；年齡22～72歲，（46.5±9.8）歲。按照2010版TNM分期標準[8]，Ⅰ期18例，Ⅱ期35例，Ⅲ期23例；高分化26例，中分化31例，低分化19例。選取同時期的45例健康體檢者作為對照組，男26例，女19例；年齡25～68歲，（48.5±9.5）歲。2組的性別和年齡比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
1.2 標本的采集和測定
采集末梢靜脈血8 mL注入預冷的試管內，每個試管2 mL，以3 000 r/min（r=5 cm）、4℃離心10 min，取血漿保存在-70℃冰箱內待測。應用酶聯免疫吸附法檢測血清TSGF水平。試劑盒購自深圳市賽爾生物科技有限公司，檢測儀器為德國SIEMENS 2400。具體操作步驟嚴格按照說明書執行。TSGF值≥64 U/mL定為陽性，< 64 U/mL定為陰性。
1.3 隨訪
術后前3個月每個月隨訪1次，術后3個月后每3個月隨訪1次，術后第5年后每半年隨訪1次。采用門診、電話相結合的方式進行隨訪。隨訪主要終點為死亡，隨訪截止時間至2014年12月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（
1.5 結果
1.5.1 2組血清TSGF水平的比較
肝癌組血清TSGF水平為（86.25±10.52）U/mL（26.34～142.87 U/mL），表達陽性率為76.32%（58/76）；對照組血清TSGF水平為（25.32±6.54）U/mL（6.5～76.4 U/mL），表達陽性率為6.67%（3/45）。肝癌組血清TSGF水平及陽性率均明顯高于對照組（t=35.019，P < 0.001；χ2=52.097，P < 0.001）。
1.5.2 血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征的關系
結果見表 1。從表 1可見，血清TSGF水平與肝癌患者有無癌栓、TNM分期、組織分化程度及有無肝硬變有關（P < 0.05），但與肝癌患者的性別、年齡、腫塊大小、有無包膜、腫瘤數目、血清AFP水平及HbsAg無關（P > 0.05）。
表1
血清TSGF水平與肝癌患者臨床病理特征的關系（1.5.3 血清TSGF水平與肝癌患者預后的關系
隨訪時間為6.1～59.6個月（平均32.85個月），隨訪率為88.16%（67/76），3年總生存率為62.2%。血清TSGF水平陽性表達者50例，3年總生存率為55.0%；血清TSGF水平陰性表達者17例，3年總生存率為85.7%。血清TSGF水平陽性表達者的總生存率明顯低于TSGF水平陰性表達者（χ2=4.502，P=0.034），見圖 1。
圖1
血清TSGF陽性與陰性表達患者的預后比較
2 討論
TSGF不僅對惡性腫瘤的血管形成有重要作用，而且與腫瘤的生長、消退、浸潤、轉移等也密切相關，但與非腫瘤性的血管增生無關，因此其對惡性腫瘤具有高度特異性和廣泛性，在惡性腫瘤的早期篩查中有較好的敏感性和特異性[9-10]。TSGF由腫瘤細胞自身合成，其水平的高低可以直接反映腫瘤血管的增生情況，也間接反映腫瘤的惡性程度和侵襲性。血清TSGF水平越高，腫瘤的惡性程度則越高，侵襲性也越強[11]。
本研究檢測76例肝癌患者血清中TSGF水平為（86.25±10.52）U/mL，明顯高于正常人群的（25.32±6.54）U/mL，且其陽性率高達76.32%。這說明TSGF與肝癌的發生有一定的關系，其異常增高對肝癌的診斷有提示作用，有可能可以作為一種肝癌的腫瘤標志物應用于臨床。
對已診斷明確的肝癌患者，血清TSGF水平與其臨床病理特征有一定的關系。本研究對11項肝癌患者的臨床病理特征進行分析，結果顯示，合并癌栓、TNMⅢ期、中-低分化的患者血清TSGF水平要明顯高于未合并癌栓、Ⅰ~Ⅱ期、高分化的患者。腫瘤≥5 cm、無包膜的肝癌患者血清TSGF水平較腫瘤< 5 cm、有包膜的血清TSGF水平高，但差異無統計學意義，可能與本研究的樣本量較少有關。此外，本研究結果還顯示，有無肝硬變與血清TSGF水平亦有關。在急性炎癥、系統性紅斑狼瘡、肝硬變、活動性結核等良性疾病情況下，部分患者可出現血清TSGF暫時性的升高，其機制目前不明[12-13]。因此，對于TSGF升高的肝硬變患者，還需注意鑒別是否合并肝癌。
本研究75例肝癌患者3年總生存率為62.2%，與文獻[14-15]報道類似。血清TSGF陰性表達者的3年生存率顯著高于陽性表達患者，通過log-rank檢驗二者的總生存率比較差異亦有統計學意義。通過生存分析提示，血清TSGF水平是肝癌患者術后預后的重要指標，這也佐證了血清TSGF水平與肝癌的惡性程度相關。康從利等[7]的研究結果也顯示術后復發患者的血清TSGF水平要顯著高于術后未復發患者。
綜上所述，TSGF在肝癌患者血清中高表達，且與有無癌栓、TNM分期、組織分化程度及有無肝硬變有關，其可能與腫瘤血管生成及侵襲性有關，有可能成為肝癌診斷和預后評價的一個新指標。
