引用本文： 於恩橋, 趙柳華, 唐祖雄, 趙靜, 劉建夏. 特發性肉芽腫性乳腺炎的診斷與治療(附33例報道). 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(8): 985-988. doi: 10.7507/1007-9424.20150256 復制
特發性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是一種臨床少見的乳腺炎性疾病，好發于育齡女性，癥狀與乳腺癌相似，于1972年由Kessler等[1]首次報道。IGM病理檢查可見多核巨細胞聚集并形成肉芽腫[2]，但病因不明，確診主要靠排除導致肉芽腫的其他疾病[3-4]。目前，IGM的治療存在較大爭議，選擇糖皮質激素治療還是手術切除尚未達成統一[5-7]。本研究回顧性分析蘇州大學附屬第一醫院和南通大學附屬吳江醫院2005年1月至2014年12月期間的33例IGM患者的病例資料，總結其臨床特點、診斷治療經過及轉歸，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組共33例IGM患者，平均年齡33歲（19～48歲），其中28例為首次發病。平均病程1.5個月（0.1～6個月）。既往妊娠33例，其中5年內妊娠32例，當前妊娠3例（2例第二胎，1例第三胎），間隔前次妊娠平均18個月。既往哺乳31例，平均哺乳8個月（3～18個月）。入院前均有不同程度抗生素治療史，癥狀均無改善。無結核史。平均隨訪時間15個月（2～22個月）。
1.2 診斷標準
①HE染色高倍鏡下見乳腺肉芽腫性炎癥反應[5]；②切片Ziehl-Neelsen抗酸桿菌染色、糖原染色（periodic acid-schiff stain，PAS）和Gram染色均陰性；抗核抗體、類風濕因子、抗中性粒細胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、血管緊張素轉換酶在正常范圍[6]。排除結核、真菌、細菌及其他微生物感染，排除結節病、韋格納肉芽腫病、巨細胞動脈炎、結節性多動脈硬化等全身系統性疾病，排除異物性肉芽腫。
1.3 治療經過
評估IGM病情，采取不同的治療措施，包括藥物治療、穿刺減壓和手術切除，見圖 1。
圖1
病情評估及治療措施。IRPE：I：異煙肼，isoniazid；R：利福平，rifampin，P：吡嗪酰胺，pyrazinamide；E：乙醇丁胺，ethambutol
1.4 治愈標準
①臨床癥狀緩解，器械檢查提示占位消失；②實驗室檢查提示C反應蛋白、血沉、血白細胞數目、堿性磷酸酶炎癥指標在正常范圍；③維持上述情況大于4周。
2 結果
2.1 臨床表現及實驗室檢查結果
2.1.1 臨床表現
所有患者就診時均可觸及不規則乳房腫塊，其中22例（67%）自覺疼痛或不適，24例（73%）伴輕度觸痛，17例（52%）腫塊表面皮膚紅腫，4例（12%）皮膚破潰，滲出液無明顯異味，無乳頭溢液，無發熱。平均病灶數1.3個（1～4個），平均大小3.5 cm×3.8 cm。左乳發病13例（40%），右乳發病15例（45%），雙乳發病5例（15%）。15例（45%）患者病灶位于外上象限，7例（21%）伴有腋窩淋巴結腫大。
2.1.2 實驗室結果
3例外周血白細胞數升高，4例C反應蛋白升高，1例血沉加快。
2.2 影像學檢查結果
26例行超聲檢查，測得占位平均大小3.7 cm×4.5 cm，其中16例腫塊內部可探及液體樣或混合性回聲信號。17例行鉬靶X射線檢查，腫塊均為高密度影，邊界不清，測得長徑1.6～4.0 cm。11例行MRI檢查，提示為不規則實質性占位5例，囊實性占位6例（其中有2例B超同時發現膿腫），均不能排除惡性。根據乳腺影像報告和數據系統（BIRADS）分級標準，上述病變4A級14例，4B級16例，4C級3例。
2.3 病理檢查結果
29例細針穿刺活檢（病灶中央穿刺），4例取材活檢，術后再次病理檢查6例。33例可見乳腺小葉內大量多核巨細胞、中性粒細胞、分葉核白細胞浸潤、散在淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞。28例呈典型肉芽腫表現，5例呈多核巨細胞聚集，有肉芽腫形成趨勢。28例伴不同程度微膿腫形成。25例見組織壞死。全部病理切片經特殊染色，抗酸桿菌（Ziehl-Neelsen染色）、真菌（PAS糖原染色）、細菌及其他微生物（Gram染色）均陰性。分支桿菌培養6周均陰性。
2.4 治療結果
4例入院時存在膿腫破潰、疤痕性竇道或已有明顯外觀損害者，其中3例行腫塊切除，1例行乳腺區段切除，術后1年內有2例復發。
29例口服潑尼松治療，其中9例入院時存在直徑大于3 cm的膿腔，先予穿刺減壓，再予藥物治療。潑尼松（1.0 mg/kg）口服3周后，21例腫塊消失，減量至停藥，2周內復查B超未見病灶；6例腫塊縮小，加予小劑量甲氨蝶呤（15 mg/周）繼續口服2周，腫塊亦消失，復查B超同樣未見病灶，后續減量至停藥；1例無變化，1例腫塊增大，均經再次穿刺活檢、切片染色和細菌學檢查均無陽性發現，但結核菌素試驗呈陽性（有卡介苗接種史，入院時均弱陽性），予診斷性IRPE抗結核治療2周，腫塊縮小，但正規抗癆治療4個月后復查B超未完全消失。
經藥物治療共治愈27例，其中13例（48%）停藥后6個月內復發，9例病灶位于同側。所有復發的15例（包括術后2例復發）均予第二療程藥物治療（潑尼松1.0 mg/kg+甲氨蝶呤15 mg/周），3周后11例腫塊消失，再次治愈；1例因藥物不良反應終止服藥（肝功能損害），1例腫塊縮小但未消失，上述2例轉手術切除，術后無復發。
根據病情需要，住院期間21例予口服非甾體類抗炎藥物或曲馬多減輕疼痛，9例穿刺患者均無竇道形成，膿液細菌培養和分支桿菌培養均陰性，治療期間無患者出現庫興綜合征、骨質疏松等反應。術后，所有標本再次病理檢查均為無菌性肉芽腫性炎。
3 討論
3.1 3IGM的診斷
3.1.1 臨床表現
IGM是一種臨床少見的乳腺炎性疾病，好發于育齡婦女[8-9]。IGM患者多表現為不規則乳房腫塊，在早期，無皮膚紅腫，邊界不清，易與乳腺癌混淆，MRI檢出敏感但無法定性；在中期，部分患者有局部炎癥表現，紅腫，多不涉及乳頭乳暈，抗生素治療無效，但影像檢查無法排除腫瘤或感染；在后期，病情快速進展，可形成膿腫、潰瘍和竇道并經久不愈，而大部分患者無全身癥狀。本組33例，有32例發病于產后5年以內，31例有哺乳經歷，符合高發人群特征。17例（52%）有腫塊表面表皮紅腫，20例（60%）伴膿腫形成，膿腫發生率與相關文獻[10-11]報道一致。
3.1.2 影像檢查
不同進展時期的IGM在影像學上表現不同，早期B超檢查多為不規則低回聲腫塊，但膿腫形成后內部可探及混雜回聲；鉬靶X射線檢查各時期均呈不規則致密影且邊緣模糊，但此表現并非獨有；部分患者行MRI時可見環狀強化，然而對比炎性乳腺癌、乳腺結核及導管周圍乳腺炎大多難以鑒別。結合本組情況，33例患者病理診斷前均不排除惡性，相關病灶確實難以依靠影像檢查直接定性。但本研究回顧性分析發現，按BIRADS分級[12]，所有乳腺病變全部為4A～4C，33例患者無一例達到5級，尚值得探討。
3.1.3 病理檢查
病理檢查對于IGM的診斷具有關鍵價值[13-14]。但鏡下所見肉芽腫難稱特異，確診仍需排除引起肉芽腫的其他疾病[15]，如感染性肉芽腫（結核和放射菌病）、全身性系統疾病（結節病、Wegeners肉芽腫、巨細胞動脈炎等）、異物反應等[3-4]。尤其與結核鑒別時，因乳腺結核病灶內所含的分支桿菌數量通常極少[16]，肉芽腫未必干酪樣，且病原學檢查假陰性極高，即使Ziehl-Neelsen染色和抗酸桿菌培養均陰性時仍可能存在結核。本組28例（85%）呈典型肉芽腫表現，5例（15%）見肉芽腫形成趨勢，均為非干酪樣。2例經抗癆治療后出現腫塊縮小，可能與乳腺結核有關。因此，在鑒別IGM時，尤其在應用糖皮質激素后病情進展的情況下，診斷性抗結核治療不應遺忘。
3.2 IGM的治療
IGM的首選療法目前存在爭議[17]。多數文獻建議手術切除，擴大手術范圍可以降低復發率[18]，但也有文獻[19-20]報道手術后復發率可達50%。本組對存在膿腫破潰的4例患者采取手術切除，盡管注意了切除范圍，但仍有2例1年內復發。而另一些文獻[21-23]則建議糖皮質激素和免疫抑制劑治療，也有文獻[24]報道單純應用甲氨蝶呤治療取得良好效果。本組29例單純口服潑尼松，其中27例有效，21例治愈，效果非常明顯。雖然藥物治療后半年內48%（13/27）的復發率仍較高，但經潑尼松和甲氨蝶呤聯合治療后，本組15例復發患者中13例再次治愈，說明藥物治療對復發性IGM同樣有效。而由藥物治療轉手術治療的2例患者術后均未復發，則可能與糖皮質激素治療后腫塊縮小、邊界變清，病灶易于切盡有關。
部分IGM患者有自愈傾向，有學者[25-26]認為，可能是一種自身免疫疾病。考慮到IGM幾乎只發生于有哺乳史的女性，且與泌乳素水平相關[27-28]，我們推測，哺乳過程中引起的乳腺導管內皮損傷和分泌物外滲，是乳腺小葉內一系列自身免疫反應的起始原因之一，如富含蛋白質的分泌物在間質內持續存在則形成肉芽腫，當泌乳素水平下降，乳腺導管分泌減少則部分患者可能自愈，而一旦激素水平再次上調便又復發，或許這一假設可以解釋為何生育與IGM關系如此密切。
綜上所述，我們認為：①對于育齡女性出現不規則乳房腫塊需考慮本病，病理證實肉芽腫并排除其他病因后可確診；②絕大多數IGM患者口服糖皮質激素治療有效，除已破潰或伴有明顯疤痕竇道者外，短期口服糖皮質激素可作為首選治療，藥物治療期間需注意排除結核；③手術切除仍是治療IGM的最后防線；④多學科合作對IGM的診斷和治療十分重要，這種合作為患者提供了更多非手術治愈的機會。我們相信隨著病例積累，將來對于IGM的治療會有更理想的選擇。
特發性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是一種臨床少見的乳腺炎性疾病，好發于育齡女性，癥狀與乳腺癌相似，于1972年由Kessler等[1]首次報道。IGM病理檢查可見多核巨細胞聚集并形成肉芽腫[2]，但病因不明，確診主要靠排除導致肉芽腫的其他疾病[3-4]。目前，IGM的治療存在較大爭議，選擇糖皮質激素治療還是手術切除尚未達成統一[5-7]。本研究回顧性分析蘇州大學附屬第一醫院和南通大學附屬吳江醫院2005年1月至2014年12月期間的33例IGM患者的病例資料，總結其臨床特點、診斷治療經過及轉歸，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組共33例IGM患者，平均年齡33歲（19～48歲），其中28例為首次發病。平均病程1.5個月（0.1～6個月）。既往妊娠33例，其中5年內妊娠32例，當前妊娠3例（2例第二胎，1例第三胎），間隔前次妊娠平均18個月。既往哺乳31例，平均哺乳8個月（3～18個月）。入院前均有不同程度抗生素治療史，癥狀均無改善。無結核史。平均隨訪時間15個月（2～22個月）。
1.2 診斷標準
①HE染色高倍鏡下見乳腺肉芽腫性炎癥反應[5]；②切片Ziehl-Neelsen抗酸桿菌染色、糖原染色（periodic acid-schiff stain，PAS）和Gram染色均陰性；抗核抗體、類風濕因子、抗中性粒細胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、血管緊張素轉換酶在正常范圍[6]。排除結核、真菌、細菌及其他微生物感染，排除結節病、韋格納肉芽腫病、巨細胞動脈炎、結節性多動脈硬化等全身系統性疾病，排除異物性肉芽腫。
1.3 治療經過
評估IGM病情，采取不同的治療措施，包括藥物治療、穿刺減壓和手術切除，見圖 1。
圖1
病情評估及治療措施。IRPE：I：異煙肼，isoniazid；R：利福平，rifampin，P：吡嗪酰胺，pyrazinamide；E：乙醇丁胺，ethambutol
1.4 治愈標準
①臨床癥狀緩解，器械檢查提示占位消失；②實驗室檢查提示C反應蛋白、血沉、血白細胞數目、堿性磷酸酶炎癥指標在正常范圍；③維持上述情況大于4周。
2 結果
2.1 臨床表現及實驗室檢查結果
2.1.1 臨床表現
所有患者就診時均可觸及不規則乳房腫塊，其中22例（67%）自覺疼痛或不適，24例（73%）伴輕度觸痛，17例（52%）腫塊表面皮膚紅腫，4例（12%）皮膚破潰，滲出液無明顯異味，無乳頭溢液，無發熱。平均病灶數1.3個（1～4個），平均大小3.5 cm×3.8 cm。左乳發病13例（40%），右乳發病15例（45%），雙乳發病5例（15%）。15例（45%）患者病灶位于外上象限，7例（21%）伴有腋窩淋巴結腫大。
2.1.2 實驗室結果
3例外周血白細胞數升高，4例C反應蛋白升高，1例血沉加快。
2.2 影像學檢查結果
26例行超聲檢查，測得占位平均大小3.7 cm×4.5 cm，其中16例腫塊內部可探及液體樣或混合性回聲信號。17例行鉬靶X射線檢查，腫塊均為高密度影，邊界不清，測得長徑1.6～4.0 cm。11例行MRI檢查，提示為不規則實質性占位5例，囊實性占位6例（其中有2例B超同時發現膿腫），均不能排除惡性。根據乳腺影像報告和數據系統（BIRADS）分級標準，上述病變4A級14例，4B級16例，4C級3例。
2.3 病理檢查結果
29例細針穿刺活檢（病灶中央穿刺），4例取材活檢，術后再次病理檢查6例。33例可見乳腺小葉內大量多核巨細胞、中性粒細胞、分葉核白細胞浸潤、散在淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞。28例呈典型肉芽腫表現，5例呈多核巨細胞聚集，有肉芽腫形成趨勢。28例伴不同程度微膿腫形成。25例見組織壞死。全部病理切片經特殊染色，抗酸桿菌（Ziehl-Neelsen染色）、真菌（PAS糖原染色）、細菌及其他微生物（Gram染色）均陰性。分支桿菌培養6周均陰性。
2.4 治療結果
4例入院時存在膿腫破潰、疤痕性竇道或已有明顯外觀損害者，其中3例行腫塊切除，1例行乳腺區段切除，術后1年內有2例復發。
29例口服潑尼松治療，其中9例入院時存在直徑大于3 cm的膿腔，先予穿刺減壓，再予藥物治療。潑尼松（1.0 mg/kg）口服3周后，21例腫塊消失，減量至停藥，2周內復查B超未見病灶；6例腫塊縮小，加予小劑量甲氨蝶呤（15 mg/周）繼續口服2周，腫塊亦消失，復查B超同樣未見病灶，后續減量至停藥；1例無變化，1例腫塊增大，均經再次穿刺活檢、切片染色和細菌學檢查均無陽性發現，但結核菌素試驗呈陽性（有卡介苗接種史，入院時均弱陽性），予診斷性IRPE抗結核治療2周，腫塊縮小，但正規抗癆治療4個月后復查B超未完全消失。
經藥物治療共治愈27例，其中13例（48%）停藥后6個月內復發，9例病灶位于同側。所有復發的15例（包括術后2例復發）均予第二療程藥物治療（潑尼松1.0 mg/kg+甲氨蝶呤15 mg/周），3周后11例腫塊消失，再次治愈；1例因藥物不良反應終止服藥（肝功能損害），1例腫塊縮小但未消失，上述2例轉手術切除，術后無復發。
根據病情需要，住院期間21例予口服非甾體類抗炎藥物或曲馬多減輕疼痛，9例穿刺患者均無竇道形成，膿液細菌培養和分支桿菌培養均陰性，治療期間無患者出現庫興綜合征、骨質疏松等反應。術后，所有標本再次病理檢查均為無菌性肉芽腫性炎。
3 討論
3.1 3IGM的診斷
3.1.1 臨床表現
IGM是一種臨床少見的乳腺炎性疾病，好發于育齡婦女[8-9]。IGM患者多表現為不規則乳房腫塊，在早期，無皮膚紅腫，邊界不清，易與乳腺癌混淆，MRI檢出敏感但無法定性；在中期，部分患者有局部炎癥表現，紅腫，多不涉及乳頭乳暈，抗生素治療無效，但影像檢查無法排除腫瘤或感染；在后期，病情快速進展，可形成膿腫、潰瘍和竇道并經久不愈，而大部分患者無全身癥狀。本組33例，有32例發病于產后5年以內，31例有哺乳經歷，符合高發人群特征。17例（52%）有腫塊表面表皮紅腫，20例（60%）伴膿腫形成，膿腫發生率與相關文獻[10-11]報道一致。
3.1.2 影像檢查
不同進展時期的IGM在影像學上表現不同，早期B超檢查多為不規則低回聲腫塊，但膿腫形成后內部可探及混雜回聲；鉬靶X射線檢查各時期均呈不規則致密影且邊緣模糊，但此表現并非獨有；部分患者行MRI時可見環狀強化，然而對比炎性乳腺癌、乳腺結核及導管周圍乳腺炎大多難以鑒別。結合本組情況，33例患者病理診斷前均不排除惡性，相關病灶確實難以依靠影像檢查直接定性。但本研究回顧性分析發現，按BIRADS分級[12]，所有乳腺病變全部為4A～4C，33例患者無一例達到5級，尚值得探討。
3.1.3 病理檢查
病理檢查對于IGM的診斷具有關鍵價值[13-14]。但鏡下所見肉芽腫難稱特異，確診仍需排除引起肉芽腫的其他疾病[15]，如感染性肉芽腫（結核和放射菌病）、全身性系統疾病（結節病、Wegeners肉芽腫、巨細胞動脈炎等）、異物反應等[3-4]。尤其與結核鑒別時，因乳腺結核病灶內所含的分支桿菌數量通常極少[16]，肉芽腫未必干酪樣，且病原學檢查假陰性極高，即使Ziehl-Neelsen染色和抗酸桿菌培養均陰性時仍可能存在結核。本組28例（85%）呈典型肉芽腫表現，5例（15%）見肉芽腫形成趨勢，均為非干酪樣。2例經抗癆治療后出現腫塊縮小，可能與乳腺結核有關。因此，在鑒別IGM時，尤其在應用糖皮質激素后病情進展的情況下，診斷性抗結核治療不應遺忘。
3.2 IGM的治療
IGM的首選療法目前存在爭議[17]。多數文獻建議手術切除，擴大手術范圍可以降低復發率[18]，但也有文獻[19-20]報道手術后復發率可達50%。本組對存在膿腫破潰的4例患者采取手術切除，盡管注意了切除范圍，但仍有2例1年內復發。而另一些文獻[21-23]則建議糖皮質激素和免疫抑制劑治療，也有文獻[24]報道單純應用甲氨蝶呤治療取得良好效果。本組29例單純口服潑尼松，其中27例有效，21例治愈，效果非常明顯。雖然藥物治療后半年內48%（13/27）的復發率仍較高，但經潑尼松和甲氨蝶呤聯合治療后，本組15例復發患者中13例再次治愈，說明藥物治療對復發性IGM同樣有效。而由藥物治療轉手術治療的2例患者術后均未復發，則可能與糖皮質激素治療后腫塊縮小、邊界變清，病灶易于切盡有關。
部分IGM患者有自愈傾向，有學者[25-26]認為，可能是一種自身免疫疾病。考慮到IGM幾乎只發生于有哺乳史的女性，且與泌乳素水平相關[27-28]，我們推測，哺乳過程中引起的乳腺導管內皮損傷和分泌物外滲，是乳腺小葉內一系列自身免疫反應的起始原因之一，如富含蛋白質的分泌物在間質內持續存在則形成肉芽腫，當泌乳素水平下降，乳腺導管分泌減少則部分患者可能自愈，而一旦激素水平再次上調便又復發，或許這一假設可以解釋為何生育與IGM關系如此密切。
綜上所述，我們認為：①對于育齡女性出現不規則乳房腫塊需考慮本病，病理證實肉芽腫并排除其他病因后可確診；②絕大多數IGM患者口服糖皮質激素治療有效，除已破潰或伴有明顯疤痕竇道者外，短期口服糖皮質激素可作為首選治療，藥物治療期間需注意排除結核；③手術切除仍是治療IGM的最后防線；④多學科合作對IGM的診斷和治療十分重要，這種合作為患者提供了更多非手術治愈的機會。我們相信隨著病例積累，將來對于IGM的治療會有更理想的選擇。
