下肢動脈硬化閉塞癥的基礎是動脈粥樣硬化，粥樣硬化斑塊在血管內膜不斷擴大，導致繼發血栓形成，引起下肢動脈管腔狹窄、閉塞、肢體出現血運障礙，臨床表現為冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍等缺血癥狀。動脈粥樣硬化閉塞癥是全身性疾病，在其發生、發展的整個過程中均穿插著炎癥反應^[1]。下肢動脈硬化閉塞癥常合并其他部位的硬化閉塞性疾病，如腦血栓疾病、缺血性心臟病、糖尿病等。下肢動脈硬化閉塞癥的藥物治療原則是降低血液黏度，抑制凝血酶活性，抑制血小板聚集，緩解血管痙攣，促進側支形成，疏通微循環以改善血流量。藥物治療包括抗凝治療、抗血小板治療、降脂治療和溶栓治療，目的是盡可能疏通主干動脈，改善側支循環。近年來，由于藥理學及藥劑學的飛速發展，治療的藥物層出不窮，給藥物在臨床上應用帶來了極大的方便，但也給在藥物的選擇上帶來了麻煩。

1   抗凝血治療

抗凝血藥的種類主要包括：①間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑，如普通肝素、低分子量肝素、磺達肝葵鈉等。②直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑，如水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、利伐沙班等。③維生素K抑制劑，如華法林。

1.1   間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑

1.1.1   普通肝素

普通肝素是由糖醛酸和葡萄糖胺以1～4鍵連接起來的重復二糖單位組成的線性高分子聚合物，含10～30個二糖單位不等，相對分子質量為12×10³～15×10³。其抗凝機制是通過其獨特的戊糖序列與抗凝血酶Ⅲ結合，改變抗凝血酶Ⅲ的構建，加速抗凝血酶Ⅲ對Xa因子和Ⅱa因子的抑制作用，從而發揮抗凝作用。普通肝素的抗凝作用必須要有抗凝血酶和肝素輔助因子Ⅱ的參與，其中抗凝血酶的作用占80%。肝素與抗凝血酶結合后，可使抗凝血酶的作用增強1 000～2 000倍。普通肝素對Xa因子和Ⅱa因子均敏感，由于對Ⅱa因子有明顯的抑制作用，因而易于出血。肝素進入血液后與多種血漿蛋白結合，由此導致肝素的抗凝作用不可預測及發生肝素抵抗。普通肝素的生物利用度低，劑量-效果的可預測性差；其抗凝效果受抗凝血酶的影響，個體差異大；其與血小板因子4結合，可誘發血小板減少癥。

1.1.2   低分子量肝素

低分子量肝素是由普通肝素經酶解或化學降解的方法制得的分子量較小的肝素片段，其相對分子質量為4×10³～6×10³。由于其相對分子質量較小，不易與血漿蛋白相互作用，具有皮下注射吸收迅速、生物利用度高、出血少、體內半衰期長等優點。低分子量肝素缺乏特定的Ⅱa因子結合位點，因而對Ⅱa因子抑制作用較少，是其出血等并發癥顯著減少的原因。與普通肝素相比，低分子量肝素的半衰期長，是普通肝素的2～3倍，因不與血漿蛋白結合，使用時不需要進行凝血相的監測。低分子量肝素較普通肝素大大降低了與血小板因子4的結合，從而減少了血小板減少癥的發生。根據血漿中抗Xa因子活性的測定，其絕對生物利用度接近或超過90%，靜脈注射3～10 min、皮下注射1～3 h即達峰值。半衰期靜脈注射為2～4 h、皮下注射為3～6 h。小劑量低分子量肝素皮下注射時，抗Xa因子的活性可達100%，而普通肝素則僅約為30%。低分子量肝素的劑量常以抗活化第X因子單位表示，實際使用時按mL/支計算。如商品名為速避凝的低分子量肝素，0.3 mL/支含3 075 U肝素，0.4 mL/支含4 100 U肝素。常用劑量為0.3～0.6 mL/d，分2次皮下注射，間隔12 h。

1.2   直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑

1.2.1   阿加曲班（argatroban）

阿加曲班是日本三菱化學和神戶大學于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制劑^[2-3]，于1990年獲得批準用于臨床，2000年被FDA批準用于治療肝素誘發的血小板減少癥及血栓癥。阿加曲班的作用及特點：①阿加曲班具有選擇性阻斷凝血酶的作用，是根據凝血酶活性部位的立體結構而設計的，它是“三腳架”結構（精氨酸結構、哌啶結構、喹啉結構），這種“三腳架”結構使它同凝血酶的活性部位呈立體性結合，從而達到強力地選擇性地阻斷凝血酶活性。②阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點結合，滅活凝血酶。由于其相對分子質量小（僅為530），能進入血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，阻止血栓進展，改善局部側支循環。③它還調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調導致炎癥和血栓形成的細胞因子。④傳統所用的抗凝劑如普通肝素、低分子量肝素等均為間接凝血酶抑制劑，需通過與抗凝血酶結合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成，其作用的發揮依賴于抗凝血酶，其凝血效果和安全性相對不可預測，在臨床應用中存在一定風險。而阿加曲班選擇性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以預測，其抗凝機制不會干擾血小板正常功能，對正常凝血功能影響小，不增加出血風險。⑤阿加曲班與凝血酶的結合完全可逆，停藥后活化凝血活酶時間或活化凝血時間在2～4 h內恢復正常。清除半衰期為39～51 min，不受年齡、性別和腎功能的影響，即便過量也能很快恢復自然凝血功能。⑥阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁和糞便排出，腎功能不全時不需減量，但肝功能不全的患者應加強監測并適當減量。⑦阿加曲班無免疫原性，與肝素抗體無任何交叉反應，不產生任何中和或非中和抗體，效價恒定。與常用藥物如阿司匹林之間不產生相互作用和干擾，合并用藥不需要進行劑量調整，與華法林同時應用，可使國際標準化比值（INR）明顯延長，此時，阿加曲班的劑量應適當減少，當INR超過4時應停止使用。

1.2.2   利伐沙班

利伐沙班競爭性地與Xa因子絲氨酸蛋白酶結合，直接抑制Xa因子活性，無需輔助因子，起效迅速^[4]，對Xa因子絲氨酸蛋白酶有高度選擇性，超過其他絲氨酸蛋白酶（如凝血酶、纖溶酶、尿激酶、活性蛋白C等）10 000倍。對游離狀態及結合狀態的Xa因子均有效，對血小板功能無影響，對血小板聚集亦無直接影響。一個分子的Xa因子催化形成約1 000個凝血酶分子，因此，將Xa因子作為抗凝靶點比普通肝素和低分子量肝素將凝血酶作為靶點是更有效的抗凝策略。臨床上停用抑制凝血酶的普通肝素或低分子量肝素后，常產生凝血酶反彈，導致血栓形成和相應事件的發生。有研究^[5]表明，直接Xa因子抑制劑利伐沙班優于間接的抗凝血酶介導的抑制劑普通肝素和低分子量肝素，且后二者常結合血小板因子4，表達其抗原，導致肝素誘發的血小板減少癥。利伐沙班能同時延長凝血酶原時間以及部分活化凝血活酶時間，其中以凝血酶原時間延長更為明顯。在動物體內動靜脈血栓模型研究^[6]中，利伐沙班能以劑量依賴的方式抑制血栓形成，在靜脈血栓模型中的作用更加明顯。利伐沙班起效快，在服藥后2～4 h即達到最大藥物濃度，半衰期約為5～9 h，生物利用度約為80%。利伐沙班主要通過肝腸途徑（28%）及腎臟途徑（66%）很快排泄，其中約36%的藥物以原型從尿中排出。利伐沙班應用于臨床的優越性在于：口服方便；預防劑量10 mg（1次/d），治療劑量10～15 mg（2次/d），大于60歲以上老年人無需調整劑量；極端體質量（≤50 kg或≥120 kg）對本藥濃度輕微影響（≤25%）；無性別和種族間差異；對血小板無影響；食物攝入可以在一定程度上增加利伐沙班的吸收，但并不影響其排泄，且能降低個體之間的藥代動力學差異，因此建議患者餐后服藥。臨床上根據凝血相指標的結果來調整用藥時間或用藥劑量并無理論依據。利伐沙班與非甾體類抗炎藥物同時使用時不會產生相互作用，提示需要時兩者能夠合用，起到預防靜脈血栓栓塞癥及抗炎的作用。利伐沙班的藥代動力學和藥效學參數較少受性別、體質量或年齡的影響，較少發生與其他藥物的相互作用，每天1～2次固定劑量，不需監測特殊血液指標，是一種比較理想的口服抗凝新藥。

1.3   維生素K抑制劑——華法林（Warfarin）

華法林通過與維生素K發生競爭性拮抗作用，使肝臟中依賴維生素K的物質形成凝血酶原和某些凝血因子的合成受阻，從而起到抗凝作用^[7]。抑制作用是可逆的，給予維素生K即可逆轉。由于血中已有的凝血酶原和某些凝血因子需經一定時間才能耗盡，因此，服用華法林后需經一定時間才起作用。使用華法林時需監測凝血相來調整有效劑量，相當于INR 2.0～3.0，按照規定，每3 d必需監測凝血相。但是，目前接受華法林治療的患者中多數未按照規定監測凝血相，從而未達到或超過有效治療范圍的血藥濃度，使患者存在抗凝不足或抗凝過渡現象，從而增加血栓栓塞或出血的風險。某些藥物可抑制華法林R或S異構體的代謝，從而使INR增加或減低，需引起注意。華法林的劑量及其抗凝效果易受遺傳及環境因素影響，如編碼細胞色素p450的基因多態性可引起華法林的個體代謝差異。藥物、食物以及某些疾病也會影響華法林的代謝，如非甾體類抗炎藥可通過血小板抑制作用而增加華法林相關的出血風險。

2   抗血小板治療

由于血小板的超微結構，血小板的黏附、聚集和釋放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究進展，使抗血小板藥物在防治血栓形成中取得了較好的療效。抗血小板藥物治療療效確切，長期服用出血危險小，無需監測。近年來研究^[8]表明，血小板在動脈硬化及血栓的發生過程中起重要作用，抗血小板藥物可改善下肢動脈硬化閉塞癥患者的癥狀，如冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍。常用的抗血小板藥物有環氧化酶抑制劑阿司匹林（拜阿），磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（培達），二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷（波立維），5-羥色胺（HT）2受體拮抗劑沙格雷酯（安步樂克），通過前列環素受體激活腺苷酸環化酶、使cAMP濃度上升、抑制血小板異常激活的貝前列素鈉（凱那、德納），它們的共同特點是抑制血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖、擴張血管和改善側支循環。

2.1   阿司匹林（aspirin）

阿司匹林抑制血小板膜上的磷脂酶、使環氧化酶乙酰化及抑制血栓素A2合成酶三個環節，從而阻斷血栓素A2合成，抑制血小板聚集。一次服用阿司匹林325 mg，可抑制血小板大約90%的環氧化酶活性。由于血小板是無核細胞，不能重新合成環氧化酶，故阿司匹林對環氧化酶的抑制是不可逆的。阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的作用，它用于心腦血管疾病高危患者，可使心腦血管事件如死亡、心肌梗死或卒中發生率降低，動脈栓塞事件、肺栓塞和深靜脈血栓形成減少。腸溶阿司匹林（拜阿）使用劑量為100（囯內）～325 mg（囯外），1次/d，主要是預防心腦血管高危患者血栓形成。但是，血管內皮細胞的環氧化酶對阿司匹林的敏感性要比血小板低，且服用6 h后大約60%酶的活性已經恢復，因此提示，阿司匹林不足以防止血管重建術后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治療（球囊擴張或支架置入）后的血栓形成。

阿司匹林的抗血小板作用存在個體差異，有的患者盡管長期服用常規劑量（100～325 mg/d），但檢測結果卻發現其血小板聚集能力未被有效抑制，有的患者仍發生血栓栓塞事件，提示這些患者存在阿司匹林抵抗^[9]，前者稱生化阿司匹林抵抗，后者稱臨床阿司匹林抵抗。對于生化阿司匹林抵抗，因目前大多數試驗缺乏特異性，體外試驗結果是否與體內實際發生血小板聚集或抑制狀態相關還不清楚^[10-11]。

臨床阿司匹林抵抗是指阿司匹林不能使患者免于發生缺血性心血管事件和血栓栓塞性血管疾病，其原因可能與下列因素有關：血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用、阿司匹林劑量過低、血小板加速更新、血小板組分或花生四烯酸代謝酶的基因多態性等，但阿司匹林抵抗存在一定群體，在不同人群中，不同的原因導致相同的特征結果。一旦發生臨床阿司匹林抵抗，只有更換其他抗血小板藥物。

2.2   西洛他唑（cilostazol）

西洛他唑具有抗血小板聚集和血管擴張作用，并能抑制血栓素A2引起的血小板聚集。西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性^[12]，使cAMP濃度上升，從而抑制血小板聚集，不僅抑制血小板的聚集，而且對已聚集的血小板有離解作用。西洛他唑還可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，從而使血管擴張，增加末梢動脈的血流量^[13]。西洛他唑同時可通過降低甘油三酯水平及升高高密度脂蛋白膽固醇水平來改善血脂代謝紊亂。西洛他唑的標準治療劑量為100 mg（2次/d），約95%～98%的藥物在血漿中結合，主要通過腎臟排泄，由細胞色素P3A4系統代謝，不抑制P450系統。

早期在美國進行的劑量-效果研究是一項多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行對照的臨床試驗^[14]，為期24周，西洛他唑采用100 mg（2次/d）和50 mg（2次/d）兩種給藥劑量與安慰劑進行對比，該研究使用固定活動平板方法，患者以3.2 km/h的速度在12.5°的斜坡上行走，消耗能量大約比在平地上行走時要多2～3倍，結果顯示，服用西洛他唑50 mg（2次/d）的患者最大行走距離要比安慰劑組多38 m，服用西洛他唑100 mg（2次/d）患者最大行走距離要比安慰劑組多106 m；服用西洛他唑100 mg（2次/d）患者在24周的研究過程中，任一時間上最大行走距離和無痛性行走距離的增加都有統計學意義。該研究結論顯示，西洛他唑的有效治療劑量以100 mg（2次/d）為最佳。

西洛他唑的副作用中以頭痛、頭昏為主，有時頭痛是撕烈性的，尤其是老年人，其可能與一次劑量較大（超過200 mg）或每日劑量較大（超過300 mg）有關，此藥的治療劑量與出現不良反應劑量之間的范圍較小，應引起注意。西洛他唑不宜與紅毒素、奧美拉唑、葡萄柚汁同時服用，因后三者是細胞色素酶系統的抑制劑，若同時服用可能會增加西洛他唑及其代謝產生的血漿濃度，增加副反應。西洛他唑是通過抑制磷酸二酯酶的活性，使血管平滑肌松弛，因而禁用于充血性心力衰竭和擴張性心肌病病史的患者^[15-16]。

2.3   氯吡格雷（clopidogrel）

氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合，隨后抑制激活二磷酸腺苷和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物，從而抑制血小板的聚集，不影響磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板二磷酸腺苷受體，使血小板的壽命受到影響。氯吡格雷抑制血小板聚集作用較強，但對血管平滑肌作用微弱，即血管擴張作用較弱，因而血管外科不將其作為外周血管疾病抗血小板的首選用藥。心內科常用于冠狀動脈球囊擴張或支架置入后長期服用藥物，氯吡格雷可增加阿司匹林對血小板聚集的抑制效果，聯合應用時應注意出血風險，與肝素合用雖無相互作用，但應格外小心，肝臟損害及出血傾向患者慎用，與非甾體抗炎藥合用可能會增加胃腸出血的危險。阿司匹林抵抗常伴氯吡格雷抵抗，美國休斯頓Methodist DeBakey心臟中心Lev等^[17]報道，阿司匹林抵抗者常可伴發氯吡格雷抵抗，因而這類患者在經皮冠狀動脈介入術后發生血栓栓塞事件的危險增加，對于這類患者應改為作用于其他位點的抗血小板藥物。

2.4   沙格雷酯（sarpogrelate）

沙格雷酯是世界上首次開發合成的5-HT受體選擇性拮抗劑，即它只拮抗5-HT2受體，不拮抗5-HT1、5-HT3和5-HT4受體，從而避免了藥物的副作用。沙格雷酯通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮，同時拮抗血小板上5-HT2受體來抑制血小板凝集^[18]。

Cohen等^[19]報道，摘除雜種犬的冠狀動脈并去除內皮細胞做成血管切片后放入血小板凝集液中，血管發生強烈收縮；若事先在血小板凝集液中加入5-HT2受體拮抗劑沙格雷酯，則能抑制血管收縮，結果發現使血管收縮的物質主要是5-HT；但是，如果血管的內皮細胞沒有被去除，則不發生類似的血管收縮反應，結果提示，5-HT只對無內皮細胞的血管才具有收縮作用。上述實驗說明，正常血管內皮細胞的完整性至關重要。動脈粥樣硬化的患者，因血管內皮細胞的完整性被破壞，在5-HT的作用下，導致血管收縮。

血管內皮細胞中存在5-HT1受體，它受到刺激后可使血管平滑肌舒張，但血管平滑肌內存在極少的5-HT1受體和主要的5-HT2受體。5-HT2受體受到刺激后，可使血管平滑肌收縮，5-HT2受體也存在于血小板，可促使血小板凝集。沙格雷酯通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮，同時拮抗血小板上的5-HT2受體來抑制血小板凝集，從而達到抑制血小板凝集和血管擴張的雙重作用。由于沙格雷酯選擇性拮抗5-HT2受體，從而能使慢性下肢動脈硬化閉塞癥等患者所引起的冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍等缺血性癥狀改善^[20]。

2.5   貝前列素鈉（beraprost）

貝前列素鈉是口服前列環素衍生物，其在體內的藥理作用與前列環素相同。貝前列素鈉通過前列環素受體激活腺苷酸環化酶，使cAMP濃度上升，從而達到抑制血小板異常激活，防止血栓形成^[21]；選擇性擴張血管，增加缺血區供血；保護血管內皮細胞，通過抑制炎癥因子、增加一氧化氮生成、抑制過氧化物和提高纖溶活性來實現；抑制血管平滑肌細胞增殖，通過抑制血小板衍生生長因子釋放、抑制蛋白表達下調、抑制血管內膜增厚來實現。

動脈硬化發生的過程首先是血管內皮細胞損傷→血小板黏附或聚集→血小板性血栓形成→血栓釋放血小板衍生生長因子→內膜肥厚→動脈硬化。貝前列素鈉對動脈硬化的每個過程均具有預防作用。

貝前列素鈉對不同的血管具有選擇性的擴張作用，強度依次為股動脈、冠狀動脈、大腦中動脈、基底動脈，主要是因為不同的血管上前列環素受體的分布不同所致。服用貝前列素鈉30 min后，可使擴張血管血流量明顯增加，持續8 h以上。

2.6   鹽酸替羅非班注射液（hydrochloric tirofiban）

替羅非班是第一個非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，為靜脈滴注的抗血小板藥物，作用迅速。替羅非班為競爭性抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集，持續靜脈滴注可抑制血栓形成^[22]，但對血小板受體抑制是可逆的。半衰期2 h，經腎排泄，腎功能不全者應減量。持續靜脈滴注可抑制開放手術和腔內治療術后血栓形成。一般術后或介入后使用36～48 h，然后改用口服抗血小板藥物。在血管外科的使用方法：10μg/（kg·min），30 min起效，以后0.15μg/（kg·min），持續36～48 h。本品若與肝素聯合靜脈滴注需查凝血相進行監測。

3   正確使用抗凝或（和）抗血小板藥物

下肢動脈硬化閉塞癥患者在尚不具備手術或腔內治療指征時，可先用藥物治療，以抗血小板藥物治療為主。治療至少應8～12周，并進行適當鍛煉，應用彩超和踝肱指數進行監測，8～12周后復診。若抗血小板藥物有效，需定期間歇性或終生應用；若抗血小板藥物應用8～12周無效，則應考慮加用抗凝藥物或行血管腔內或搭橋手術，術后繼續抗血小板或（和）抗凝藥物，每3～6個月復查彩超和踝肱指數，若發現吻合口狹窄或（和）支架內血栓形成可采用溶栓治療或（和）再次行腔內治療。

腔內操作過程中的球囊擴張，尤其是非順應性的高壓球囊擴張后，可造成血管壁組織較嚴重創傷，可激活血小板使其聚集，促使血栓形成，因而腔內治療后即刻使用抗凝或（和）抗血小板治療顯得尤為重要。由于支架內血栓形成的發病機制主要是由血小板聚集所致，纖維蛋白形成所起的作用非常有限，因此，術后使用纖維蛋白溶解劑效果不佳，應采用抗血小板藥物治療。

支架置入后，因為內皮細胞需逐漸爬行以覆蓋支架，在這個過程中隨時都可能形成血栓，而抗凝或（和）抗血小板藥物治療能降低支架內血栓形成的危險，因此，抗凝或（和）抗血小板藥物是支架置入術后的患者必須使用的藥物。動物實驗^[23]觀察，人工血管置入后，內皮細胞生長覆蓋吻合口需8～12周，那么內皮細胞要覆蓋全部支架或球囊擴張后長段損傷的內膜則需要更長時間，因此，抗凝或（和）抗血小板治療至少12個月，是減少復發風險的關鍵。12個月后根據情況是否需繼續服用抗凝或（和）抗血小板藥物，若存在高危因素如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等則需終身服用或聯用。但有部分患者服用阿司匹林或氯吡格雷一定時間后會發生抵抗，影響其療效，此時需更換其他抗血小板藥物。

腔內治療中使用支架的長度越長或（和）球囊擴張病變的長度越長，內皮細胞覆蓋的時間會更長。因此建議，球囊擴張和支架置入后尤其是膝下外周動脈者需終生服用抗凝或（和）抗血小板藥物。

支架置入后遇特殊情況需停藥怎么辦？如支架置入后使用抗凝或（和）抗血小板治療期間，若患者需施行某種手術（不論手術大或小）應暫緩施行。國外權威機構最新建議，一般情況下，盡可能推遲這類手術，至少到抗凝或（和）抗血小板治療滿1年之后再進行。若遇某些特殊情況如惡性腫瘤必須手術時，則術前5～7 d需停用抗凝或（和）抗血小板藥物，根據病情，手術后1～2周恢復使用，但在此期間支架內有可能形成血栓。

支架置入手術相當于修路，把這條“路”修好了，但能否保持暢通的關鍵在于“維護”。腔內治療術后，圍手術期和圍手術期后的藥物治療是必不可少的。為預防支架內血栓形成，強調早期藥物干預，根據病情和患者具體情況來選擇藥物。晚期單用藥物效果較差，需與再次腔內或（和）手術結合。然而，圍手術期后出現問題后早期處理的關鍵依賴于臨床醫生的判斷，如如何選擇藥物、如何決定劑量及如何決定療程。

4   降脂治療

動脈粥樣硬化涉及全身所有動脈，當動脈管腔未發生狹窄或輕度狹窄時，可無癥狀或有輕度癥狀；當動脈管腔發生重度狹窄或完全閉塞時，可出現相應供血區的缺血癥狀。絕大多數大動脈和周圍動脈外科疾病都是由動脈粥樣硬化所致，手術、腔內、藥物等治療只能干預癥狀的一部分，不能扭轉動脈粥樣硬化的病因。

動脈粥樣硬化患者常伴有血脂異常，表現為總膽固醇增高或（和）甘油三酯增高。脂蛋白與動脈粥樣硬化密切相關，即低密度脂蛋白的主要作用是轉運膽固醇到全身組織被利用，高密度脂蛋白的主要作用是轉運外周組織膽固醇到肝臟進行代謝和排出。高密度脂蛋白膽固醇降低和低密度脂蛋白膽固醇升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其中以低密度脂蛋白膽固醇增高為主要表現的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的最重要的因素，包括冠心病、缺血性卒中、大動脈疾病及外周動脈疾病。

人與動脈同壽，應關注動脈粥樣硬化的血脂異常變化。沒有膽固醇就不會有動脈粥樣斑塊；沒有動脈粥樣斑塊破裂，就不會有大動脈和周圍動脈事件。動脈硬化斑塊破裂和高血壓是大動脈夾層動脈瘤的主要危險因素。低密度脂蛋白通過血管內皮進入血管壁內，在內皮下滯留的低密度脂蛋白被修飾成氧化型低密度脂蛋白，后者被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，泡沫細胞不斷增多融合，構成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心，因此動脈粥樣硬化患者無論手術與否，在使用抗凝或（和）抗血小板治療同時，均應同時采用降脂治療。

在降脂治療中，應將低密度脂蛋白膽固醇作為主要干預靶點。低密度脂蛋白膽固醇增高是致動脈粥樣硬化病變的基本因素，因此，在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的藥物治療時，應重視降脂藥物的使用。1994年4S試驗^[24]首次證實辛伐他汀治療合并高膽固醇血癥的冠心病，與安慰劑對照組觀察5年，結果顯示，隨著低密度脂蛋白膽固醇降低35%，冠心病死亡率下降42%。從此，他汀類藥物成為降膽固醇抗動脈粥樣硬化治療的基石，1996年美國FDA批準辛伐他汀用于動脈粥樣硬化性冠心病的治療，他汀類藥物從單純降脂藥物轉變成動脈粥樣硬化性冠心病和下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的治療藥物。

我國指南^[25]對于動脈粥樣硬化者的低密度脂蛋白膽固醇目標值分別為：低危< 4.14 mmol/L，中危< 3.37 mmol/L，高危< 2.59 mmol/L，極高危< 2.07 mmol/L。動脈粥樣硬化所致的胸腹主動脈瘤、粥樣斑塊破裂所致的夾層動脈瘤和下肢動脈粥樣硬化閉塞癥常伴有心腦血管疾病和糖尿病，這類患者都屬于高危或極高危人群。我國指南強調需采用他汀類藥物對冠心病進行一級及二級預防^[26]。目前我國臨床常用的調脂藥物包括：他汀類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑。①他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是有效阻斷細胞內膽固醇合成的關鍵酶，因而被視為防治動脈粥樣硬化所致心腦血管疾病和下肢動脈硬化閉塞癥的核心藥物。②貝特類降脂藥物是一類人工合成的過氧化酶體增殖激活受體α的配體，能有效地延緩動脈粥樣硬化的發展進程。③新型降脂藥依折麥布（Ezetimibe）是第一個腸道膽固醇吸收的選擇性抑制劑^[27]，能減少小腸對膽固醇吸收50%～54%，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中轉運，使肝臟中膽固醇貯量減少，從而降低血中膽固醇水平。

總之，對于下肢動脈硬化閉塞患者，無論是采用非手術治療或手術治療包括開放手術或（和）腔內治療，藥物治療是必不可少的，應根據個體化情況使用抗凝或（和）抗血小板藥物，同時積極治療與本病有關的疾病，如降壓治療、降糖治療、降脂治療等。

下肢動脈硬化閉塞癥的基礎是動脈粥樣硬化，粥樣硬化斑塊在血管內膜不斷擴大，導致繼發血栓形成，引起下肢動脈管腔狹窄、閉塞、肢體出現血運障礙，臨床表現為冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍等缺血癥狀。動脈粥樣硬化閉塞癥是全身性疾病，在其發生、發展的整個過程中均穿插著炎癥反應^[1]。下肢動脈硬化閉塞癥常合并其他部位的硬化閉塞性疾病，如腦血栓疾病、缺血性心臟病、糖尿病等。下肢動脈硬化閉塞癥的藥物治療原則是降低血液黏度，抑制凝血酶活性，抑制血小板聚集，緩解血管痙攣，促進側支形成，疏通微循環以改善血流量。藥物治療包括抗凝治療、抗血小板治療、降脂治療和溶栓治療，目的是盡可能疏通主干動脈，改善側支循環。近年來，由于藥理學及藥劑學的飛速發展，治療的藥物層出不窮，給藥物在臨床上應用帶來了極大的方便，但也給在藥物的選擇上帶來了麻煩。

1   抗凝血治療

抗凝血藥的種類主要包括：①間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑，如普通肝素、低分子量肝素、磺達肝葵鈉等。②直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑，如水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、利伐沙班等。③維生素K抑制劑，如華法林。

1.1   間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑

1.1.1   普通肝素

普通肝素是由糖醛酸和葡萄糖胺以1～4鍵連接起來的重復二糖單位組成的線性高分子聚合物，含10～30個二糖單位不等，相對分子質量為12×10³～15×10³。其抗凝機制是通過其獨特的戊糖序列與抗凝血酶Ⅲ結合，改變抗凝血酶Ⅲ的構建，加速抗凝血酶Ⅲ對Xa因子和Ⅱa因子的抑制作用，從而發揮抗凝作用。普通肝素的抗凝作用必須要有抗凝血酶和肝素輔助因子Ⅱ的參與，其中抗凝血酶的作用占80%。肝素與抗凝血酶結合后，可使抗凝血酶的作用增強1 000～2 000倍。普通肝素對Xa因子和Ⅱa因子均敏感，由于對Ⅱa因子有明顯的抑制作用，因而易于出血。肝素進入血液后與多種血漿蛋白結合，由此導致肝素的抗凝作用不可預測及發生肝素抵抗。普通肝素的生物利用度低，劑量-效果的可預測性差；其抗凝效果受抗凝血酶的影響，個體差異大；其與血小板因子4結合，可誘發血小板減少癥。

1.1.2   低分子量肝素

低分子量肝素是由普通肝素經酶解或化學降解的方法制得的分子量較小的肝素片段，其相對分子質量為4×10³～6×10³。由于其相對分子質量較小，不易與血漿蛋白相互作用，具有皮下注射吸收迅速、生物利用度高、出血少、體內半衰期長等優點。低分子量肝素缺乏特定的Ⅱa因子結合位點，因而對Ⅱa因子抑制作用較少，是其出血等并發癥顯著減少的原因。與普通肝素相比，低分子量肝素的半衰期長，是普通肝素的2～3倍，因不與血漿蛋白結合，使用時不需要進行凝血相的監測。低分子量肝素較普通肝素大大降低了與血小板因子4的結合，從而減少了血小板減少癥的發生。根據血漿中抗Xa因子活性的測定，其絕對生物利用度接近或超過90%，靜脈注射3～10 min、皮下注射1～3 h即達峰值。半衰期靜脈注射為2～4 h、皮下注射為3～6 h。小劑量低分子量肝素皮下注射時，抗Xa因子的活性可達100%，而普通肝素則僅約為30%。低分子量肝素的劑量常以抗活化第X因子單位表示，實際使用時按mL/支計算。如商品名為速避凝的低分子量肝素，0.3 mL/支含3 075 U肝素，0.4 mL/支含4 100 U肝素。常用劑量為0.3～0.6 mL/d，分2次皮下注射，間隔12 h。

1.2   直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑

1.2.1   阿加曲班（argatroban）

阿加曲班是日本三菱化學和神戶大學于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制劑^[2-3]，于1990年獲得批準用于臨床，2000年被FDA批準用于治療肝素誘發的血小板減少癥及血栓癥。阿加曲班的作用及特點：①阿加曲班具有選擇性阻斷凝血酶的作用，是根據凝血酶活性部位的立體結構而設計的，它是“三腳架”結構（精氨酸結構、哌啶結構、喹啉結構），這種“三腳架”結構使它同凝血酶的活性部位呈立體性結合，從而達到強力地選擇性地阻斷凝血酶活性。②阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點結合，滅活凝血酶。由于其相對分子質量小（僅為530），能進入血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，阻止血栓進展，改善局部側支循環。③它還調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調導致炎癥和血栓形成的細胞因子。④傳統所用的抗凝劑如普通肝素、低分子量肝素等均為間接凝血酶抑制劑，需通過與抗凝血酶結合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生成，其作用的發揮依賴于抗凝血酶，其凝血效果和安全性相對不可預測，在臨床應用中存在一定風險。而阿加曲班選擇性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以預測，其抗凝機制不會干擾血小板正常功能，對正常凝血功能影響小，不增加出血風險。⑤阿加曲班與凝血酶的結合完全可逆，停藥后活化凝血活酶時間或活化凝血時間在2～4 h內恢復正常。清除半衰期為39～51 min，不受年齡、性別和腎功能的影響，即便過量也能很快恢復自然凝血功能。⑥阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁和糞便排出，腎功能不全時不需減量，但肝功能不全的患者應加強監測并適當減量。⑦阿加曲班無免疫原性，與肝素抗體無任何交叉反應，不產生任何中和或非中和抗體，效價恒定。與常用藥物如阿司匹林之間不產生相互作用和干擾，合并用藥不需要進行劑量調整，與華法林同時應用，可使國際標準化比值（INR）明顯延長，此時，阿加曲班的劑量應適當減少，當INR超過4時應停止使用。

1.2.2   利伐沙班

利伐沙班競爭性地與Xa因子絲氨酸蛋白酶結合，直接抑制Xa因子活性，無需輔助因子，起效迅速^[4]，對Xa因子絲氨酸蛋白酶有高度選擇性，超過其他絲氨酸蛋白酶（如凝血酶、纖溶酶、尿激酶、活性蛋白C等）10 000倍。對游離狀態及結合狀態的Xa因子均有效，對血小板功能無影響，對血小板聚集亦無直接影響。一個分子的Xa因子催化形成約1 000個凝血酶分子，因此，將Xa因子作為抗凝靶點比普通肝素和低分子量肝素將凝血酶作為靶點是更有效的抗凝策略。臨床上停用抑制凝血酶的普通肝素或低分子量肝素后，常產生凝血酶反彈，導致血栓形成和相應事件的發生。有研究^[5]表明，直接Xa因子抑制劑利伐沙班優于間接的抗凝血酶介導的抑制劑普通肝素和低分子量肝素，且后二者常結合血小板因子4，表達其抗原，導致肝素誘發的血小板減少癥。利伐沙班能同時延長凝血酶原時間以及部分活化凝血活酶時間，其中以凝血酶原時間延長更為明顯。在動物體內動靜脈血栓模型研究^[6]中，利伐沙班能以劑量依賴的方式抑制血栓形成，在靜脈血栓模型中的作用更加明顯。利伐沙班起效快，在服藥后2～4 h即達到最大藥物濃度，半衰期約為5～9 h，生物利用度約為80%。利伐沙班主要通過肝腸途徑（28%）及腎臟途徑（66%）很快排泄，其中約36%的藥物以原型從尿中排出。利伐沙班應用于臨床的優越性在于：口服方便；預防劑量10 mg（1次/d），治療劑量10～15 mg（2次/d），大于60歲以上老年人無需調整劑量；極端體質量（≤50 kg或≥120 kg）對本藥濃度輕微影響（≤25%）；無性別和種族間差異；對血小板無影響；食物攝入可以在一定程度上增加利伐沙班的吸收，但并不影響其排泄，且能降低個體之間的藥代動力學差異，因此建議患者餐后服藥。臨床上根據凝血相指標的結果來調整用藥時間或用藥劑量并無理論依據。利伐沙班與非甾體類抗炎藥物同時使用時不會產生相互作用，提示需要時兩者能夠合用，起到預防靜脈血栓栓塞癥及抗炎的作用。利伐沙班的藥代動力學和藥效學參數較少受性別、體質量或年齡的影響，較少發生與其他藥物的相互作用，每天1～2次固定劑量，不需監測特殊血液指標，是一種比較理想的口服抗凝新藥。

1.3   維生素K抑制劑——華法林（Warfarin）

華法林通過與維生素K發生競爭性拮抗作用，使肝臟中依賴維生素K的物質形成凝血酶原和某些凝血因子的合成受阻，從而起到抗凝作用^[7]。抑制作用是可逆的，給予維素生K即可逆轉。由于血中已有的凝血酶原和某些凝血因子需經一定時間才能耗盡，因此，服用華法林后需經一定時間才起作用。使用華法林時需監測凝血相來調整有效劑量，相當于INR 2.0～3.0，按照規定，每3 d必需監測凝血相。但是，目前接受華法林治療的患者中多數未按照規定監測凝血相，從而未達到或超過有效治療范圍的血藥濃度，使患者存在抗凝不足或抗凝過渡現象，從而增加血栓栓塞或出血的風險。某些藥物可抑制華法林R或S異構體的代謝，從而使INR增加或減低，需引起注意。華法林的劑量及其抗凝效果易受遺傳及環境因素影響，如編碼細胞色素p450的基因多態性可引起華法林的個體代謝差異。藥物、食物以及某些疾病也會影響華法林的代謝，如非甾體類抗炎藥可通過血小板抑制作用而增加華法林相關的出血風險。

2   抗血小板治療

由于血小板的超微結構，血小板的黏附、聚集和釋放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究進展，使抗血小板藥物在防治血栓形成中取得了較好的療效。抗血小板藥物治療療效確切，長期服用出血危險小，無需監測。近年來研究^[8]表明，血小板在動脈硬化及血栓的發生過程中起重要作用，抗血小板藥物可改善下肢動脈硬化閉塞癥患者的癥狀，如冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍。常用的抗血小板藥物有環氧化酶抑制劑阿司匹林（拜阿），磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（培達），二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷（波立維），5-羥色胺（HT）2受體拮抗劑沙格雷酯（安步樂克），通過前列環素受體激活腺苷酸環化酶、使cAMP濃度上升、抑制血小板異常激活的貝前列素鈉（凱那、德納），它們的共同特點是抑制血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖、擴張血管和改善側支循環。

2.1   阿司匹林（aspirin）

阿司匹林抑制血小板膜上的磷脂酶、使環氧化酶乙酰化及抑制血栓素A2合成酶三個環節，從而阻斷血栓素A2合成，抑制血小板聚集。一次服用阿司匹林325 mg，可抑制血小板大約90%的環氧化酶活性。由于血小板是無核細胞，不能重新合成環氧化酶，故阿司匹林對環氧化酶的抑制是不可逆的。阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的作用，它用于心腦血管疾病高危患者，可使心腦血管事件如死亡、心肌梗死或卒中發生率降低，動脈栓塞事件、肺栓塞和深靜脈血栓形成減少。腸溶阿司匹林（拜阿）使用劑量為100（囯內）～325 mg（囯外），1次/d，主要是預防心腦血管高危患者血栓形成。但是，血管內皮細胞的環氧化酶對阿司匹林的敏感性要比血小板低，且服用6 h后大約60%酶的活性已經恢復，因此提示，阿司匹林不足以防止血管重建術后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治療（球囊擴張或支架置入）后的血栓形成。

阿司匹林的抗血小板作用存在個體差異，有的患者盡管長期服用常規劑量（100～325 mg/d），但檢測結果卻發現其血小板聚集能力未被有效抑制，有的患者仍發生血栓栓塞事件，提示這些患者存在阿司匹林抵抗^[9]，前者稱生化阿司匹林抵抗，后者稱臨床阿司匹林抵抗。對于生化阿司匹林抵抗，因目前大多數試驗缺乏特異性，體外試驗結果是否與體內實際發生血小板聚集或抑制狀態相關還不清楚^[10-11]。

臨床阿司匹林抵抗是指阿司匹林不能使患者免于發生缺血性心血管事件和血栓栓塞性血管疾病，其原因可能與下列因素有關：血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用、阿司匹林劑量過低、血小板加速更新、血小板組分或花生四烯酸代謝酶的基因多態性等，但阿司匹林抵抗存在一定群體，在不同人群中，不同的原因導致相同的特征結果。一旦發生臨床阿司匹林抵抗，只有更換其他抗血小板藥物。

2.2   西洛他唑（cilostazol）

西洛他唑具有抗血小板聚集和血管擴張作用，并能抑制血栓素A2引起的血小板聚集。西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性^[12]，使cAMP濃度上升，從而抑制血小板聚集，不僅抑制血小板的聚集，而且對已聚集的血小板有離解作用。西洛他唑還可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，從而使血管擴張，增加末梢動脈的血流量^[13]。西洛他唑同時可通過降低甘油三酯水平及升高高密度脂蛋白膽固醇水平來改善血脂代謝紊亂。西洛他唑的標準治療劑量為100 mg（2次/d），約95%～98%的藥物在血漿中結合，主要通過腎臟排泄，由細胞色素P3A4系統代謝，不抑制P450系統。

早期在美國進行的劑量-效果研究是一項多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行對照的臨床試驗^[14]，為期24周，西洛他唑采用100 mg（2次/d）和50 mg（2次/d）兩種給藥劑量與安慰劑進行對比，該研究使用固定活動平板方法，患者以3.2 km/h的速度在12.5°的斜坡上行走，消耗能量大約比在平地上行走時要多2～3倍，結果顯示，服用西洛他唑50 mg（2次/d）的患者最大行走距離要比安慰劑組多38 m，服用西洛他唑100 mg（2次/d）患者最大行走距離要比安慰劑組多106 m；服用西洛他唑100 mg（2次/d）患者在24周的研究過程中，任一時間上最大行走距離和無痛性行走距離的增加都有統計學意義。該研究結論顯示，西洛他唑的有效治療劑量以100 mg（2次/d）為最佳。

西洛他唑的副作用中以頭痛、頭昏為主，有時頭痛是撕烈性的，尤其是老年人，其可能與一次劑量較大（超過200 mg）或每日劑量較大（超過300 mg）有關，此藥的治療劑量與出現不良反應劑量之間的范圍較小，應引起注意。西洛他唑不宜與紅毒素、奧美拉唑、葡萄柚汁同時服用，因后三者是細胞色素酶系統的抑制劑，若同時服用可能會增加西洛他唑及其代謝產生的血漿濃度，增加副反應。西洛他唑是通過抑制磷酸二酯酶的活性，使血管平滑肌松弛，因而禁用于充血性心力衰竭和擴張性心肌病病史的患者^[15-16]。

2.3   氯吡格雷（clopidogrel）

氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合，隨后抑制激活二磷酸腺苷和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物，從而抑制血小板的聚集，不影響磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板二磷酸腺苷受體，使血小板的壽命受到影響。氯吡格雷抑制血小板聚集作用較強，但對血管平滑肌作用微弱，即血管擴張作用較弱，因而血管外科不將其作為外周血管疾病抗血小板的首選用藥。心內科常用于冠狀動脈球囊擴張或支架置入后長期服用藥物，氯吡格雷可增加阿司匹林對血小板聚集的抑制效果，聯合應用時應注意出血風險，與肝素合用雖無相互作用，但應格外小心，肝臟損害及出血傾向患者慎用，與非甾體抗炎藥合用可能會增加胃腸出血的危險。阿司匹林抵抗常伴氯吡格雷抵抗，美國休斯頓Methodist DeBakey心臟中心Lev等^[17]報道，阿司匹林抵抗者常可伴發氯吡格雷抵抗，因而這類患者在經皮冠狀動脈介入術后發生血栓栓塞事件的危險增加，對于這類患者應改為作用于其他位點的抗血小板藥物。

2.4   沙格雷酯（sarpogrelate）

沙格雷酯是世界上首次開發合成的5-HT受體選擇性拮抗劑，即它只拮抗5-HT2受體，不拮抗5-HT1、5-HT3和5-HT4受體，從而避免了藥物的副作用。沙格雷酯通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮，同時拮抗血小板上5-HT2受體來抑制血小板凝集^[18]。

Cohen等^[19]報道，摘除雜種犬的冠狀動脈并去除內皮細胞做成血管切片后放入血小板凝集液中，血管發生強烈收縮；若事先在血小板凝集液中加入5-HT2受體拮抗劑沙格雷酯，則能抑制血管收縮，結果發現使血管收縮的物質主要是5-HT；但是，如果血管的內皮細胞沒有被去除，則不發生類似的血管收縮反應，結果提示，5-HT只對無內皮細胞的血管才具有收縮作用。上述實驗說明，正常血管內皮細胞的完整性至關重要。動脈粥樣硬化的患者，因血管內皮細胞的完整性被破壞，在5-HT的作用下，導致血管收縮。

血管內皮細胞中存在5-HT1受體，它受到刺激后可使血管平滑肌舒張，但血管平滑肌內存在極少的5-HT1受體和主要的5-HT2受體。5-HT2受體受到刺激后，可使血管平滑肌收縮，5-HT2受體也存在于血小板，可促使血小板凝集。沙格雷酯通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮，同時拮抗血小板上的5-HT2受體來抑制血小板凝集，從而達到抑制血小板凝集和血管擴張的雙重作用。由于沙格雷酯選擇性拮抗5-HT2受體，從而能使慢性下肢動脈硬化閉塞癥等患者所引起的冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍等缺血性癥狀改善^[20]。

2.5   貝前列素鈉（beraprost）

貝前列素鈉是口服前列環素衍生物，其在體內的藥理作用與前列環素相同。貝前列素鈉通過前列環素受體激活腺苷酸環化酶，使cAMP濃度上升，從而達到抑制血小板異常激活，防止血栓形成^[21]；選擇性擴張血管，增加缺血區供血；保護血管內皮細胞，通過抑制炎癥因子、增加一氧化氮生成、抑制過氧化物和提高纖溶活性來實現；抑制血管平滑肌細胞增殖，通過抑制血小板衍生生長因子釋放、抑制蛋白表達下調、抑制血管內膜增厚來實現。

動脈硬化發生的過程首先是血管內皮細胞損傷→血小板黏附或聚集→血小板性血栓形成→血栓釋放血小板衍生生長因子→內膜肥厚→動脈硬化。貝前列素鈉對動脈硬化的每個過程均具有預防作用。

貝前列素鈉對不同的血管具有選擇性的擴張作用，強度依次為股動脈、冠狀動脈、大腦中動脈、基底動脈，主要是因為不同的血管上前列環素受體的分布不同所致。服用貝前列素鈉30 min后，可使擴張血管血流量明顯增加，持續8 h以上。

2.6   鹽酸替羅非班注射液（hydrochloric tirofiban）

替羅非班是第一個非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，為靜脈滴注的抗血小板藥物，作用迅速。替羅非班為競爭性抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集，持續靜脈滴注可抑制血栓形成^[22]，但對血小板受體抑制是可逆的。半衰期2 h，經腎排泄，腎功能不全者應減量。持續靜脈滴注可抑制開放手術和腔內治療術后血栓形成。一般術后或介入后使用36～48 h，然后改用口服抗血小板藥物。在血管外科的使用方法：10μg/（kg·min），30 min起效，以后0.15μg/（kg·min），持續36～48 h。本品若與肝素聯合靜脈滴注需查凝血相進行監測。

3   正確使用抗凝或（和）抗血小板藥物

下肢動脈硬化閉塞癥患者在尚不具備手術或腔內治療指征時，可先用藥物治療，以抗血小板藥物治療為主。治療至少應8～12周，并進行適當鍛煉，應用彩超和踝肱指數進行監測，8～12周后復診。若抗血小板藥物有效，需定期間歇性或終生應用；若抗血小板藥物應用8～12周無效，則應考慮加用抗凝藥物或行血管腔內或搭橋手術，術后繼續抗血小板或（和）抗凝藥物，每3～6個月復查彩超和踝肱指數，若發現吻合口狹窄或（和）支架內血栓形成可采用溶栓治療或（和）再次行腔內治療。

腔內操作過程中的球囊擴張，尤其是非順應性的高壓球囊擴張后，可造成血管壁組織較嚴重創傷，可激活血小板使其聚集，促使血栓形成，因而腔內治療后即刻使用抗凝或（和）抗血小板治療顯得尤為重要。由于支架內血栓形成的發病機制主要是由血小板聚集所致，纖維蛋白形成所起的作用非常有限，因此，術后使用纖維蛋白溶解劑效果不佳，應采用抗血小板藥物治療。

支架置入后，因為內皮細胞需逐漸爬行以覆蓋支架，在這個過程中隨時都可能形成血栓，而抗凝或（和）抗血小板藥物治療能降低支架內血栓形成的危險，因此，抗凝或（和）抗血小板藥物是支架置入術后的患者必須使用的藥物。動物實驗^[23]觀察，人工血管置入后，內皮細胞生長覆蓋吻合口需8～12周，那么內皮細胞要覆蓋全部支架或球囊擴張后長段損傷的內膜則需要更長時間，因此，抗凝或（和）抗血小板治療至少12個月，是減少復發風險的關鍵。12個月后根據情況是否需繼續服用抗凝或（和）抗血小板藥物，若存在高危因素如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等則需終身服用或聯用。但有部分患者服用阿司匹林或氯吡格雷一定時間后會發生抵抗，影響其療效，此時需更換其他抗血小板藥物。

腔內治療中使用支架的長度越長或（和）球囊擴張病變的長度越長，內皮細胞覆蓋的時間會更長。因此建議，球囊擴張和支架置入后尤其是膝下外周動脈者需終生服用抗凝或（和）抗血小板藥物。

支架置入后遇特殊情況需停藥怎么辦？如支架置入后使用抗凝或（和）抗血小板治療期間，若患者需施行某種手術（不論手術大或小）應暫緩施行。國外權威機構最新建議，一般情況下，盡可能推遲這類手術，至少到抗凝或（和）抗血小板治療滿1年之后再進行。若遇某些特殊情況如惡性腫瘤必須手術時，則術前5～7 d需停用抗凝或（和）抗血小板藥物，根據病情，手術后1～2周恢復使用，但在此期間支架內有可能形成血栓。

支架置入手術相當于修路，把這條“路”修好了，但能否保持暢通的關鍵在于“維護”。腔內治療術后，圍手術期和圍手術期后的藥物治療是必不可少的。為預防支架內血栓形成，強調早期藥物干預，根據病情和患者具體情況來選擇藥物。晚期單用藥物效果較差，需與再次腔內或（和）手術結合。然而，圍手術期后出現問題后早期處理的關鍵依賴于臨床醫生的判斷，如如何選擇藥物、如何決定劑量及如何決定療程。

4   降脂治療

動脈粥樣硬化涉及全身所有動脈，當動脈管腔未發生狹窄或輕度狹窄時，可無癥狀或有輕度癥狀；當動脈管腔發生重度狹窄或完全閉塞時，可出現相應供血區的缺血癥狀。絕大多數大動脈和周圍動脈外科疾病都是由動脈粥樣硬化所致，手術、腔內、藥物等治療只能干預癥狀的一部分，不能扭轉動脈粥樣硬化的病因。

動脈粥樣硬化患者常伴有血脂異常，表現為總膽固醇增高或（和）甘油三酯增高。脂蛋白與動脈粥樣硬化密切相關，即低密度脂蛋白的主要作用是轉運膽固醇到全身組織被利用，高密度脂蛋白的主要作用是轉運外周組織膽固醇到肝臟進行代謝和排出。高密度脂蛋白膽固醇降低和低密度脂蛋白膽固醇升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其中以低密度脂蛋白膽固醇增高為主要表現的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的最重要的因素，包括冠心病、缺血性卒中、大動脈疾病及外周動脈疾病。

人與動脈同壽，應關注動脈粥樣硬化的血脂異常變化。沒有膽固醇就不會有動脈粥樣斑塊；沒有動脈粥樣斑塊破裂，就不會有大動脈和周圍動脈事件。動脈硬化斑塊破裂和高血壓是大動脈夾層動脈瘤的主要危險因素。低密度脂蛋白通過血管內皮進入血管壁內，在內皮下滯留的低密度脂蛋白被修飾成氧化型低密度脂蛋白，后者被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，泡沫細胞不斷增多融合，構成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心，因此動脈粥樣硬化患者無論手術與否，在使用抗凝或（和）抗血小板治療同時，均應同時采用降脂治療。

在降脂治療中，應將低密度脂蛋白膽固醇作為主要干預靶點。低密度脂蛋白膽固醇增高是致動脈粥樣硬化病變的基本因素，因此，在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的藥物治療時，應重視降脂藥物的使用。1994年4S試驗^[24]首次證實辛伐他汀治療合并高膽固醇血癥的冠心病，與安慰劑對照組觀察5年，結果顯示，隨著低密度脂蛋白膽固醇降低35%，冠心病死亡率下降42%。從此，他汀類藥物成為降膽固醇抗動脈粥樣硬化治療的基石，1996年美國FDA批準辛伐他汀用于動脈粥樣硬化性冠心病的治療，他汀類藥物從單純降脂藥物轉變成動脈粥樣硬化性冠心病和下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的治療藥物。

我國指南^[25]對于動脈粥樣硬化者的低密度脂蛋白膽固醇目標值分別為：低危< 4.14 mmol/L，中危< 3.37 mmol/L，高危< 2.59 mmol/L，極高危< 2.07 mmol/L。動脈粥樣硬化所致的胸腹主動脈瘤、粥樣斑塊破裂所致的夾層動脈瘤和下肢動脈粥樣硬化閉塞癥常伴有心腦血管疾病和糖尿病，這類患者都屬于高危或極高危人群。我國指南強調需采用他汀類藥物對冠心病進行一級及二級預防^[26]。目前我國臨床常用的調脂藥物包括：他汀類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑。①他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是有效阻斷細胞內膽固醇合成的關鍵酶，因而被視為防治動脈粥樣硬化所致心腦血管疾病和下肢動脈硬化閉塞癥的核心藥物。②貝特類降脂藥物是一類人工合成的過氧化酶體增殖激活受體α的配體，能有效地延緩動脈粥樣硬化的發展進程。③新型降脂藥依折麥布（Ezetimibe）是第一個腸道膽固醇吸收的選擇性抑制劑^[27]，能減少小腸對膽固醇吸收50%～54%，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中轉運，使肝臟中膽固醇貯量減少，從而降低血中膽固醇水平。

總之，對于下肢動脈硬化閉塞患者，無論是采用非手術治療或手術治療包括開放手術或（和）腔內治療，藥物治療是必不可少的，應根據個體化情況使用抗凝或（和）抗血小板藥物，同時積極治療與本病有關的疾病，如降壓治療、降糖治療、降脂治療等。