引用本文： 趙寶國, 代文杰. 男性乳腺癌的診斷和治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 759-762. doi: 10.7507/1007-9424.20150197 復制
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見疾病，約占所有乳腺癌的1% [1-2]。近年來，MBC的發病率呈上升趨勢[3]。不同研究[4-6]的MBC發病年齡有所差異，平均在60歲左右。與女性乳腺癌發病呈現的雙峰不同，MBC為單峰分布，預后也較女性乳腺癌差[7]。目前，MBC的發病機理仍不十分明確，通過提高對MBC發病危險因素的認識，將有利于MBC的早期診治。MBC的治療以手術及內分泌治療為主，并輔助其他治療方式。筆者現就MBC的診斷及治療進展進行綜述如下。
1 MBC的危險因素
1.1 遺傳因素
有文獻[8]顯示，有乳腺癌家族史會使MBC的發病危險性增加約2.5倍，MBC患者的一級親屬中約20%會發生乳腺癌。其發病受多種基因的影響，特別是乳腺癌1號基因（BRCA1）和乳腺癌2號基因（BRCA2），兩者均屬于高外顯率基因，突變時導致乳腺癌的發病危險性增加。英國的一項針對MBC的研究[9]沒有發現BRCA1基因突變，但有5%的患者發生BRCA2基因突變。此外，已知的相關基因如細胞周期檢查點激酶2（CHEK2）基因、雄激素受體（AR）編碼基因及細胞色素P450 17酶（CYP17）基因也增加乳腺癌的發病危險性。最近，一項關于MBC的大型全基因組關聯研究[10]已經確定，胸腺細胞選擇相關高遷移率族3號基因（TOX3基因）和DNA修復基因（RAD51B）會使MBC的發病風險增加。
1.2 內分泌因素
MBC發病率低的主要原因是男性體內的雌激素水平低于女性，其發病危險性與男性體內的雌激素水平呈正相關。前列腺癌患者使用雌激素治療已經被證明與MBC的發病具有一定的相關性[11]。此外，其他導致體內雄激素水平降低的疾病，如肥胖、隱睪、先天性腹股溝斜疝、睪丸炎、肝硬變、成人腮腺炎等都是MBC的危險因素。
1.3 職業環境因素
長期接觸放射線會增加女性乳腺癌的發病率，同樣亦會增加MBC的發病率。一項針對日本原子彈爆炸后男性幸存者的研究[12]顯示，輻射與MBC發病風險存在劑量效應關系。對于長期暴露于高溫環境中的男性，其睪丸功能出現障礙，從而增加MBC的發病風險[13]。美國學者[14]認為，苯乙烯、甲醛等均與乳腺癌的發病率呈正相關。
2 MBC的診斷
2.1 臨床表現
MBC最常見的臨床表現是乳暈下方的無痛性包塊，包塊質地較硬，邊界常不清楚，早期即可與皮膚或胸大肌粘連，并有乳頭凹陷、溢液或溢血[15]，其他的臨床表現（如腋窩淋巴結腫大、佩吉特病及膿腫）較少見。Morrogh等[16]報道的MBC患者中，臨床表現為乳頭溢液者占57%，而在女性乳腺癌患者中乳頭溢液者約占16%。吳雅媛等[17]報道的MBC患者中，有8.8%的患者有乳頭溢液，而血性溢液者占7.2%。因此，對男性乳頭溢液者應加以注意，特別是血性溢液。MBC患者的乳頭受累經常發生在早期，其中乳頭收縮者占9%，乳頭溢液者占6%，乳頭潰瘍形成者占6% [18]。另外，MBC常常伴發其他惡性腫瘤，以前列腺癌和膀胱癌最為常見。Ottini等[19]研究了378例MBC患者后發現，約15%的患者伴有1種或者多種其他惡性腫瘤。
2.2 影像學表現
MBC主要的超聲特征是邊界模糊、形態不規則、內部回聲欠均勻、鈣化及后方回聲減弱。乳腺癌常呈不規則和膨脹性生長，病變縱橫比值多> 1，前后徑>橫徑[20]。近年來，超聲彈性成像技術的發展使其在臨床上得到廣泛應用，大大提高了乳腺癌的診斷率，且準確性高于常規超聲檢查[21]。MBC的鉬靶X線攝影圖像表現為腫塊邊緣呈毛刺狀、小尖角征、彗星尾征等周圍組織浸潤征象；約80%的MBC患者可在乳腺鉬靶X線攝片上發現微小鈣化，且比例明顯要比女性乳腺癌患者高[22]。
2.3 病理學特征
MBC最常見的組織病理學類型是浸潤性導管癌，其次是導管原位癌，小葉原位癌少見。Ottini等[19]的研究顯示，MBC患者中浸潤性導管癌占87.2%，導管原位癌占7.3%。通常MBC患者中雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（proge-strone receptor，PR）的表達陽性率均較高。吳雅媛等[17]發現，MBC患者的ER表達陽性率為83.3%，PR表達陽性率為74.2%，與以往研究[23]結果相似，均說明MBC患者中PR及ER的高表達性。有學者[24]根據乳腺癌組織中ER、PR、人類表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）及Ki-67的表達情況重新將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2、ERBB2（+）型（HER-2過表達型）及Basal like型5個亞型。Nilsson等[25]發現，MBC的分子亞型以Luminal A型和Luminal B型為主；而劉新麗等[26]研究發現，MBC的分子亞型以Luminal A型和Luminal B1型為主，且該兩種分子亞型所占的比例均高于女性乳腺癌患者。
3 MBC的治療
3.1 手術治療
手術是MBC的主要治療方法，也是影響患者預后的關鍵因素。乳腺癌根治術的切除范圍較廣，術后并發癥較多，1970年以后，乳腺癌改良根治術逐漸取代乳腺癌根治術[27]，逐步成為治療MBC的主要術式。由于MBC的臨床TNM分期晚，周圍纖維及脂肪組織較少，易發生腺體外浸潤，且腫瘤多位于乳頭乳暈區域，使得臨床上對MBC患者不宜行保乳手術。前哨淋巴結的檢測結果可提示患者是否需行腋窩淋巴結清掃，而MBC患者行前哨淋巴結活檢時的陽性率顯著高于女性乳腺癌患者[28]，因此對MBC患者多施行腋窩淋巴結清掃術。
3.2 放療
MBC患者的乳房、乳暈及乳頭特點表明MBC易出現淋巴結轉移。因此，MBC根治術后必須行放療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南規定乳腺癌的照射范圍包括胸壁，區域淋巴結的照射范圍包括腋窩淋巴結、鎖骨上淋巴結和內乳淋巴結[29]。影響乳腺癌局部復發的因素包括切緣狀態、腫瘤直徑、淋巴結轉移數目等，局部皮膚侵犯不作為復發的高危因素。艾秀清等[30]的研究表明，對MBC患者行術后放療可以改善預后，提高生存率，減少局部復發。最近相關研究[31]發現，在存在1～3枚腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者中，對Luminal A、Luminal B及ERBB2（+）三型患者進行放療后，其生存率可出現不同程度地提高，而放療對于三陰性乳腺癌患者沒有明顯優勢。因MBC的分子分型以Luminal A型及Luminal B型為主，所以提示以后可以針對分子分型對存在腋窩淋巴結轉移的MBC患者進行放療，以提高療效，減少不必要的醫療資源浪費。基于MBC患者發病年齡較大的特點，考慮放療的同時也應兼顧周圍正常組織的放射損傷，特別是對于左側MBC患者，應盡可能使用三維適形及調強技術，以避免對心臟和冠狀動脈的損傷。使用的放療劑量可參照女性乳腺癌患者的放療劑量標準[32]。
3.3 化療
盡管有關MBC輔助化療的研究較少，但是有研究[33]結果顯示，輔助化療確實能夠減少MBC復發和提高生存率。選擇化療方案時可參照女性乳腺癌的標準。研究[34]表明，術后輔助化療可提高淋巴結陽性MBC患者的生存率，并降低局部復發率。Cutuli等[35]的研究顯示，有26%的MBC患者術后主要以蒽環類藥物進行治療，這些患者的總生存率顯著提高。含蒽環類和紫杉類的化療方案可用于MBC的治療。Giordano等[36]的研究表明，蒽環類藥物聯合他莫昔芬的輔助治療能夠改善乳腺癌患者的無瘤生存率和總生存率。由于MBC多為老年患者且常合并內科疾病，所以對化療可能帶來的風險和獲益應進行充分的評估。轉移性MBC因無法治愈，治療應以減輕癥狀和提高生活質量為主，避免一些不必要的治療。
內分泌治療
由于MBC的激素受體表達陽性率較女性乳腺癌患者高，所以其內分泌治療效果好于女性乳腺癌[37]。外科去勢手術現逐漸被他莫昔芬等藥物取代。MBC的首選內分泌治療藥物為他莫昔芬，療程為5年。有文獻[38]報道，MBC的5年無瘤生存率為65.6%。Davies等[39]的研究表明，對ER表達陽性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治療能夠降低7年以后的復發率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延長MBC患者他莫昔芬的治療期限，有可能獲得更好的預后，但MBC患者常因他莫昔芬副作用中的性功能障礙而停藥[40]。
對于激素受體表達陽性的MBC，NCCN指南不推薦直接應用芳香化酶抑制劑[29]，如采用芳香化酶抑制劑治療需同時聯合黃體素釋放激素類似物。男性體內的雌激素有80%是在外周組織通過芳香化酶通路產生的，另20%由睪丸產生[41]。阿那曲唑和來曲唑都可以使男性體內的雌二醇水平降低50%～80%；同時受到下丘腦-垂體軸反饋性釋放促性腺激素作用的影響，睪酮的水平可增加1倍[8]。如果采用外科去勢或藥物去勢的方法降低睪酮水平，芳香化酶抑制劑可能會發揮更好的療效。因轉移性乳腺癌無法治愈，對其治療的目的和原則是延長生存期、減輕癥狀及改善生活質量，治療需綜合考慮，從而實現個體化、全程化及規范化治療[42]，對于MBC亦應如此。
3.5 靶向治療
Arslan等[43]的研究顯示，HER-2表達陽性與陰性MBC患者的無瘤生存期分別為52個月和120個月，總生存期分別為85和144個月，提示MBC組織中HER-2表達陽性提示預后不佳。迄今為止（至2014年），對MBC進行抗HER-2靶向治療的報道較少，王麗娜等[44]報道的1例轉移性MBC患者行抗HER-2靶向治療的效果較好，與化療聯用時顯示出了一定的療效。盡管沒有臨床試驗依據，但是可參照女性乳腺癌的適應證進行MBC的抗HER-2靶向治療。治療前應向患者充分告知抗HER-2靶向治療的作用，并對患者進行個體化風險和預后評估。
4 小結
乳腺癌診斷與治療的發展，從原先依據腫瘤分期到結合免疫組化表型與臨床病理進行分類，再到如今基因水平的分子病理研究和分子分型，其診治理念日漸科學和清晰[45]。對分子亞型的劃分將是以后探索MBC藥物治療的主旋律，將根據患者病情、分期及分子亞型制定個體化和綜合性的治療方案。筆者認為，隨著新診療技術的進展及靶向藥物的不斷研發，再加上臨床上MBC治療經驗的不斷積累，未來有望在MBC的治療上探索出一套精準和系統的治療方案。
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見疾病，約占所有乳腺癌的1% [1-2]。近年來，MBC的發病率呈上升趨勢[3]。不同研究[4-6]的MBC發病年齡有所差異，平均在60歲左右。與女性乳腺癌發病呈現的雙峰不同，MBC為單峰分布，預后也較女性乳腺癌差[7]。目前，MBC的發病機理仍不十分明確，通過提高對MBC發病危險因素的認識，將有利于MBC的早期診治。MBC的治療以手術及內分泌治療為主，并輔助其他治療方式。筆者現就MBC的診斷及治療進展進行綜述如下。
1 MBC的危險因素
1.1 遺傳因素
有文獻[8]顯示，有乳腺癌家族史會使MBC的發病危險性增加約2.5倍，MBC患者的一級親屬中約20%會發生乳腺癌。其發病受多種基因的影響，特別是乳腺癌1號基因（BRCA1）和乳腺癌2號基因（BRCA2），兩者均屬于高外顯率基因，突變時導致乳腺癌的發病危險性增加。英國的一項針對MBC的研究[9]沒有發現BRCA1基因突變，但有5%的患者發生BRCA2基因突變。此外，已知的相關基因如細胞周期檢查點激酶2（CHEK2）基因、雄激素受體（AR）編碼基因及細胞色素P450 17酶（CYP17）基因也增加乳腺癌的發病危險性。最近，一項關于MBC的大型全基因組關聯研究[10]已經確定，胸腺細胞選擇相關高遷移率族3號基因（TOX3基因）和DNA修復基因（RAD51B）會使MBC的發病風險增加。
1.2 內分泌因素
MBC發病率低的主要原因是男性體內的雌激素水平低于女性，其發病危險性與男性體內的雌激素水平呈正相關。前列腺癌患者使用雌激素治療已經被證明與MBC的發病具有一定的相關性[11]。此外，其他導致體內雄激素水平降低的疾病，如肥胖、隱睪、先天性腹股溝斜疝、睪丸炎、肝硬變、成人腮腺炎等都是MBC的危險因素。
1.3 職業環境因素
長期接觸放射線會增加女性乳腺癌的發病率，同樣亦會增加MBC的發病率。一項針對日本原子彈爆炸后男性幸存者的研究[12]顯示，輻射與MBC發病風險存在劑量效應關系。對于長期暴露于高溫環境中的男性，其睪丸功能出現障礙，從而增加MBC的發病風險[13]。美國學者[14]認為，苯乙烯、甲醛等均與乳腺癌的發病率呈正相關。
2 MBC的診斷
2.1 臨床表現
MBC最常見的臨床表現是乳暈下方的無痛性包塊，包塊質地較硬，邊界常不清楚，早期即可與皮膚或胸大肌粘連，并有乳頭凹陷、溢液或溢血[15]，其他的臨床表現（如腋窩淋巴結腫大、佩吉特病及膿腫）較少見。Morrogh等[16]報道的MBC患者中，臨床表現為乳頭溢液者占57%，而在女性乳腺癌患者中乳頭溢液者約占16%。吳雅媛等[17]報道的MBC患者中，有8.8%的患者有乳頭溢液，而血性溢液者占7.2%。因此，對男性乳頭溢液者應加以注意，特別是血性溢液。MBC患者的乳頭受累經常發生在早期，其中乳頭收縮者占9%，乳頭溢液者占6%，乳頭潰瘍形成者占6% [18]。另外，MBC常常伴發其他惡性腫瘤，以前列腺癌和膀胱癌最為常見。Ottini等[19]研究了378例MBC患者后發現，約15%的患者伴有1種或者多種其他惡性腫瘤。
2.2 影像學表現
MBC主要的超聲特征是邊界模糊、形態不規則、內部回聲欠均勻、鈣化及后方回聲減弱。乳腺癌常呈不規則和膨脹性生長，病變縱橫比值多> 1，前后徑>橫徑[20]。近年來，超聲彈性成像技術的發展使其在臨床上得到廣泛應用，大大提高了乳腺癌的診斷率，且準確性高于常規超聲檢查[21]。MBC的鉬靶X線攝影圖像表現為腫塊邊緣呈毛刺狀、小尖角征、彗星尾征等周圍組織浸潤征象；約80%的MBC患者可在乳腺鉬靶X線攝片上發現微小鈣化，且比例明顯要比女性乳腺癌患者高[22]。
2.3 病理學特征
MBC最常見的組織病理學類型是浸潤性導管癌，其次是導管原位癌，小葉原位癌少見。Ottini等[19]的研究顯示，MBC患者中浸潤性導管癌占87.2%，導管原位癌占7.3%。通常MBC患者中雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（proge-strone receptor，PR）的表達陽性率均較高。吳雅媛等[17]發現，MBC患者的ER表達陽性率為83.3%，PR表達陽性率為74.2%，與以往研究[23]結果相似，均說明MBC患者中PR及ER的高表達性。有學者[24]根據乳腺癌組織中ER、PR、人類表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）及Ki-67的表達情況重新將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2、ERBB2（+）型（HER-2過表達型）及Basal like型5個亞型。Nilsson等[25]發現，MBC的分子亞型以Luminal A型和Luminal B型為主；而劉新麗等[26]研究發現，MBC的分子亞型以Luminal A型和Luminal B1型為主，且該兩種分子亞型所占的比例均高于女性乳腺癌患者。
3 MBC的治療
3.1 手術治療
手術是MBC的主要治療方法，也是影響患者預后的關鍵因素。乳腺癌根治術的切除范圍較廣，術后并發癥較多，1970年以后，乳腺癌改良根治術逐漸取代乳腺癌根治術[27]，逐步成為治療MBC的主要術式。由于MBC的臨床TNM分期晚，周圍纖維及脂肪組織較少，易發生腺體外浸潤，且腫瘤多位于乳頭乳暈區域，使得臨床上對MBC患者不宜行保乳手術。前哨淋巴結的檢測結果可提示患者是否需行腋窩淋巴結清掃，而MBC患者行前哨淋巴結活檢時的陽性率顯著高于女性乳腺癌患者[28]，因此對MBC患者多施行腋窩淋巴結清掃術。
3.2 放療
MBC患者的乳房、乳暈及乳頭特點表明MBC易出現淋巴結轉移。因此，MBC根治術后必須行放療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南規定乳腺癌的照射范圍包括胸壁，區域淋巴結的照射范圍包括腋窩淋巴結、鎖骨上淋巴結和內乳淋巴結[29]。影響乳腺癌局部復發的因素包括切緣狀態、腫瘤直徑、淋巴結轉移數目等，局部皮膚侵犯不作為復發的高危因素。艾秀清等[30]的研究表明，對MBC患者行術后放療可以改善預后，提高生存率，減少局部復發。最近相關研究[31]發現，在存在1～3枚腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者中，對Luminal A、Luminal B及ERBB2（+）三型患者進行放療后，其生存率可出現不同程度地提高，而放療對于三陰性乳腺癌患者沒有明顯優勢。因MBC的分子分型以Luminal A型及Luminal B型為主，所以提示以后可以針對分子分型對存在腋窩淋巴結轉移的MBC患者進行放療，以提高療效，減少不必要的醫療資源浪費。基于MBC患者發病年齡較大的特點，考慮放療的同時也應兼顧周圍正常組織的放射損傷，特別是對于左側MBC患者，應盡可能使用三維適形及調強技術，以避免對心臟和冠狀動脈的損傷。使用的放療劑量可參照女性乳腺癌患者的放療劑量標準[32]。
3.3 化療
盡管有關MBC輔助化療的研究較少，但是有研究[33]結果顯示，輔助化療確實能夠減少MBC復發和提高生存率。選擇化療方案時可參照女性乳腺癌的標準。研究[34]表明，術后輔助化療可提高淋巴結陽性MBC患者的生存率，并降低局部復發率。Cutuli等[35]的研究顯示，有26%的MBC患者術后主要以蒽環類藥物進行治療，這些患者的總生存率顯著提高。含蒽環類和紫杉類的化療方案可用于MBC的治療。Giordano等[36]的研究表明，蒽環類藥物聯合他莫昔芬的輔助治療能夠改善乳腺癌患者的無瘤生存率和總生存率。由于MBC多為老年患者且常合并內科疾病，所以對化療可能帶來的風險和獲益應進行充分的評估。轉移性MBC因無法治愈，治療應以減輕癥狀和提高生活質量為主，避免一些不必要的治療。
內分泌治療
由于MBC的激素受體表達陽性率較女性乳腺癌患者高，所以其內分泌治療效果好于女性乳腺癌[37]。外科去勢手術現逐漸被他莫昔芬等藥物取代。MBC的首選內分泌治療藥物為他莫昔芬，療程為5年。有文獻[38]報道，MBC的5年無瘤生存率為65.6%。Davies等[39]的研究表明，對ER表達陽性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治療能夠降低7年以后的復發率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延長MBC患者他莫昔芬的治療期限，有可能獲得更好的預后，但MBC患者常因他莫昔芬副作用中的性功能障礙而停藥[40]。
對于激素受體表達陽性的MBC，NCCN指南不推薦直接應用芳香化酶抑制劑[29]，如采用芳香化酶抑制劑治療需同時聯合黃體素釋放激素類似物。男性體內的雌激素有80%是在外周組織通過芳香化酶通路產生的，另20%由睪丸產生[41]。阿那曲唑和來曲唑都可以使男性體內的雌二醇水平降低50%～80%；同時受到下丘腦-垂體軸反饋性釋放促性腺激素作用的影響，睪酮的水平可增加1倍[8]。如果采用外科去勢或藥物去勢的方法降低睪酮水平，芳香化酶抑制劑可能會發揮更好的療效。因轉移性乳腺癌無法治愈，對其治療的目的和原則是延長生存期、減輕癥狀及改善生活質量，治療需綜合考慮，從而實現個體化、全程化及規范化治療[42]，對于MBC亦應如此。
3.5 靶向治療
Arslan等[43]的研究顯示，HER-2表達陽性與陰性MBC患者的無瘤生存期分別為52個月和120個月，總生存期分別為85和144個月，提示MBC組織中HER-2表達陽性提示預后不佳。迄今為止（至2014年），對MBC進行抗HER-2靶向治療的報道較少，王麗娜等[44]報道的1例轉移性MBC患者行抗HER-2靶向治療的效果較好，與化療聯用時顯示出了一定的療效。盡管沒有臨床試驗依據，但是可參照女性乳腺癌的適應證進行MBC的抗HER-2靶向治療。治療前應向患者充分告知抗HER-2靶向治療的作用，并對患者進行個體化風險和預后評估。
4 小結
乳腺癌診斷與治療的發展，從原先依據腫瘤分期到結合免疫組化表型與臨床病理進行分類，再到如今基因水平的分子病理研究和分子分型，其診治理念日漸科學和清晰[45]。對分子亞型的劃分將是以后探索MBC藥物治療的主旋律，將根據患者病情、分期及分子亞型制定個體化和綜合性的治療方案。筆者認為，隨著新診療技術的進展及靶向藥物的不斷研發，再加上臨床上MBC治療經驗的不斷積累，未來有望在MBC的治療上探索出一套精準和系統的治療方案。