引用本文： 邊學海, 孫輝. 乳頭溢液的個體化診斷流程. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 652-655. doi: 10.7507/1007-9424.20150170 復制
乳頭溢液（nipple discharge）的發生率占隨機受訪女性的2%～5%，是乳腺疾病的常見癥狀之一[1]。有5%～12%的乳腺癌患者表現為乳頭溢液，因此該癥狀的發生會導致患者和檢查者焦慮不安[2]。在我國，乳頭溢液的診斷檢查和流程較混亂，這也成為臨床醫生面對該癥狀時普遍感覺棘手的主要原因。近年來，乳腺疾病的診療理念更加人性化和個體化，乳頭溢液的評估也需要優化診斷流程和選擇最合適的檢查方法，從而為患者提供更個體化的診斷方式，為下一步治療提供優化方案。筆者就優化乳頭溢液個體化診斷流程提出一些見解。
1 生理性溢液與病理性溢液
乳頭溢液個體化診斷流程的第一步就是要區分生理性溢液和病理性溢液。生理性溢液主要見于妊娠中晚期、流產后、終止哺乳后數月及女性絕經前后，或因乳頭受刺激、服用避孕藥和鎮靜藥所致。當誘因消除后，溢液會自動停止，無需特殊處置。病理性溢液則是指非生理狀態下的乳腺導管溢液，溢液可來自一側或雙側乳房，可表現為一個或多個導管的間斷性/持續性的、從數月到數年的乳頭溢液。臨床就診患者多為病理性溢液。病理性乳頭溢液的病因包括乳外和乳內因素。乳外因素包括垂體瘤、內分泌系統疾病等，多為雙側溢液。乳內因素即乳腺本身疾病，亦分為非腫瘤性溢液與腫瘤性溢液，前者常見病因為乳腺導管擴張癥、乳腺囊性增生等；后者常由導管內乳頭狀瘤、乳腺癌等引起。
2 病史采集與查體
一次詳盡的病史采集和仔細的體格檢查是乳頭溢液診斷流程的重要組成部分，也是最具成本效益的診斷評估方法，收集患者臨床特征的過程更體現人性化和個體化。檢查者要掌握乳頭溢液患者的家族史、生育史、妊娠期、產褥期、月經史等。Lau等[3]認為，年齡>50歲與乳腺癌的相關性高，絕經后女性病理性乳頭溢液最終診斷為乳腺癌的比率為12.7%。有家族史且一級親屬有乳腺癌是乳頭溢液患者發生乳腺癌的獨立危險因素[4]。了解外傷史和胸廓/胸椎手術史也很重要。開胸術后綜合征（postthoracotomy syndrome）患者在治療胸部傷口時會模擬嬰兒哺乳，從而刺激催乳素水平升高，發生乳頭溢液；類似現象也見于燒傷、肋間神經損傷、胸壁帶狀皰疹等患者[5]。對乳頭溢液患者要重視采集其他全身癥狀，以排除內分泌系統疾病。如并發復視、頭痛、多尿、煩渴、不孕癥、月經過少或閉經，應排除垂體或下丘腦疾病，增加血清泌乳素和頭部CT檢查；對伴乏力、畏寒及便秘者，或多汗、緊張、體質量下降和食欲增加者，應評估甲狀腺功能，排除甲狀腺機能低下或亢進[6]。一些藥物可引起乳頭溢液，因此詢問患者當前用藥很重要，如外源性雌激素攝入后雌激素絕對或相對增多，導致泌乳素分泌增加而引起乳腺組織增生及泌乳[7]；某些降壓藥、消化系統藥物、神經和精神系統鎮靜類藥物、抗結核藥物等亦可引起乳頭溢液[8-9]。
乳頭溢液患者完整的體格檢查包括對乳腺的檢查和對乳頭溢液的性狀評價。良好照明設備和放大透鏡都是對檢查者有益的工具。受檢患者應保持仰臥位或直立位，以確保檢查者可觸及腫塊。首先要觀察乳暈是否有潰瘍及其輪廓變化，檢查乳房皮膚病變和患者沾染溢液的衣物。乳頭溢液伴乳頭皮膚增厚可能為Paget病的證據，伴乳房皮膚病變時要排除蟲咬傷、局部感染、濕疹等[8]。其次要觀察溢液是雙側乳房還是單側乳房溢液，是單孔還是多孔溢液，出現溢液時要觀察液體是從哪一個或幾個開口溢出的。雙側性溢液少因腫瘤造成，多為生理性；多孔溢液可能是生理性的、藥物性的，可能是全身良性疾病或乳腺增生的表現。最后要觀察溢液的性狀和溢液量。乳頭溢液可表現為乳汁樣、多色黏稠性、膿性、清水樣、淡黃色或漿液性、粉紅或漿液血性及血性溢液 [10]。Chen等[11]提出，血性溢液可作為乳腺癌的預測指標。在判斷早期乳腺癌的重要征象時，應高度重視單側、單孔、咖啡樣血性乳頭溢液[12]。溢液量的評估結果可分為5個等級[10]：“+++”，不用擠壓，自然流出；“++”，輕壓時，絲狀噴出；“+”，強壓時流出2～3滴；“+”，強壓時勉強可見；“-”，壓迫亦不見溢液。Morrogh等[13]指出，長期持續不間斷性溢液可作為乳腺癌的高危預測因素。檢查者在擠壓乳頭時，要用溫柔、均勻的壓力作用在乳暈的底部，良性病變或生理性溢液以擠壓后溢液多見。另外絕不能忽視對乳房的體格檢查，以免忽略腫塊的性狀。
3 與乳頭溢液相關的影像學檢查
3.1 超聲檢查
高分辨率超聲檢查已得到廣泛應用，其檢查技術日臻完善，加之其具有無創、經濟等特點，故筆者認為，超聲檢查仍是檢查亞洲體型人群乳腺疾病的有效方法。在乳頭溢液的診斷上，超聲檢查可觀察到乳管擴張、囊腫、乳管內乳頭狀瘤、腫塊等，陽性結果時可協助定位。但由于乳腺導管內良惡性病變往往同時存在，且惡性病變常呈區域性非均勻分布，因此超聲檢查尚無法準確鑒別導管內占位的良惡性質 [14]。病變體積小、未能引起乳腺導管擴張時能導致超聲檢查的假陰性結果，這是影響超聲檢查診斷敏感性的重要原因[15]。而彈性成像通過識別病變與導管內液體和周圍乳腺組織的硬度差異，可提高常規超聲檢查對乳頭溢液病因診斷的特異性[14]。周成禮等[16]在采用高頻超聲聯合乳管鏡檢查對乳頭溢液患者進行診斷時，用乳管鏡向溢液乳管注入生理鹽水，以充盈輸乳管管腔，觀察管壁狀況；同時用高頻超聲沿乳管鏡的走向檢查，實時觀察擴張乳管內的病變。二者能互相協助，取長補短。
3.2 乳腺鉬靶X線攝影檢查與乳管造影
乳腺鉬靶X線攝影檢查是乳腺疾病的常規篩查方法。雖然有報道指出，乳腺鉬靶X線攝影檢查對乳頭溢液患者的陽性預測值低（16.7%）[17]，對乳管內惡性病變的診斷靈敏度低（59%）[18]，但該方法仍被推薦為30歲以上病理性乳頭溢液女性患者的初始常規評估檢查[19]。乳頭溢液患者的乳腺鉬靶X線攝影照片可表現為沒有異常到導管結構扭曲、周圍微小鈣化、乳頭回縮等。值得注意的是，乳腺鉬靶X線攝影照片表現為單一乳腺導管擴張且出現明顯中斷可能是導管內惡性腫瘤的標志，需要隨后行超聲、MRI或切除病灶的病理學檢查[20]。
在國內，乳管造影因可用于診斷和定位乳管內早期病變尤其是周圍導管的多處病變、且價格低廉而被廣泛應用，是乳頭溢液基本的診斷手段。乳管造影的陽性表現為各級導管失去正常樹枝狀形態，呈節段性增寬，導管邊緣顯示不銳利；乳管內占位性病變表現為造影劑充盈缺損或中斷于腫塊前方、殘端導管不規則破壞并有僵硬、導管無增粗等。乳管造影可提示病變所在導管，其定位的意義更大，能協助提高溢液病因的手術檢出率。但其診斷特異度較低，難以鑒別良惡性，在識別病灶及病變導管的范圍上變異大。此外，其存在插管困難，對比劑滲漏，創傷、感染和過敏概率高，患者不適感強等局限性。
3.3 乳腺動態增強MRI檢查
動態增強MRI檢查在乳腺疾病的診斷中已廣泛開展，其可以了解乳腺病變的部位、大小、數目、腫塊的新生血管程度等功能性信息。文獻[21-22]報道，MRI檢查對浸潤性乳腺癌及導管內癌的診斷靈敏度分別為91%～100%和40%～100%，并且在評估病理性乳頭溢液方面起重要的作用。Son等[23]報道，乳腺3D FLASH序列動態增強MRI檢查對乳頭溢液的診斷具有較高的靈敏度，在乳管內乳頭狀瘤和乳管內乳頭狀瘤病的術前診斷中均發揮關鍵作用。Lorenzon等[24]的研究表明，動態增強MRI檢查對乳腺惡性腫瘤的檢出率為100%，對高危病變的檢出率為93.5%，總體敏感度為94.7%，總體特異度達到78.9%。將MRI檢查與乳管造影結合的MR乳管造影技術，通過對比劑的應用，提高了病變乳管和導管內病變的檢出率，其可以顯示病變乳管的形態、位置和深度[25]。但Tokuda等[26]也指出，MR乳管造影對可疑乳頭溢液的評估不具有優勢，不應作為必備檢查。乳腺MRI檢查的不足之處在于檢查特異度低、耗時及成本過高，對無明顯腫塊的潛在惡性病變存在診斷盲區，所以MRI檢查主要用于鑒別診斷，不適用于人群的普查、篩查或常規檢查。
3.4 纖維乳管內視鏡（FDS）檢查
FDS為一種微小的內窺鏡，可直視觀察乳頭溢液患者導管壁及管腔內的情況，能夠早期發現乳頭溢液的病因，其陽性預測值可達83% [27]，同時其能準確定位病變位置。目前FDS的內徑范圍僅為0.45～1.20 mm，可將鏡下組織放大60倍并保持高清畫質；其設備靈活，對微小病灶的定位可達Ⅳ級或Ⅴ級乳管末端，并可通過輔助通道進行乳管沖洗和在直視下對病灶進行切除活檢[28]。FDS檢查已在乳頭溢液患者的診斷中廣泛應用，其優勢包括[29-30]：① 檢查范圍廣，因乳管內腫瘤常呈微小病變，一般直徑為1～3 mm，故常規乳腺檢查常為陰性，FDS檢查無疑是這類患者的最佳選擇；另外FDS檢查可越過或切除近端微小病灶，發現下一級乳管病灶，避免漏診。②操作簡單、置鏡容易、成功率高、患者耐受性好。③在FDS下可直接觀察病灶，并可實現鏡下活檢病理取材。④FDS鏡下定位準確，提高了手術組織活檢的準確率，縮小了損傷范圍。⑤乳管鏡結合細刷搔刮、導管灌洗、管內活檢等細胞學和組織學檢查可提高診斷的靈敏度。對于乳管鏡不能進入的遠端管內病變，可通過灌洗取得細胞樣本。目前FDS檢查已逐步替代選擇性乳管造影，成為乳頭溢液的首選檢查方法。
FDS檢查對于診斷乳頭溢液的重要價值主要在于對T0期乳腺癌患者的早期診斷，能使該類患者得到早期治療。Love等[31]認為，FDS檢查聯合灌洗細胞學檢查，尤其對于乳腺導管內原位癌（DCIS）而言，其診斷價值較大。FDS結合灌洗能在可視狀態下收集到足夠數量的細胞，識別管內乳頭狀病變，判斷病變類型、數目、位置及不典型增生程度，提高診斷率。該研究者[31]同時指出，提高FDS檢查診斷準確率的技術關鍵是建立獲取灌洗液的可靠方法。
目前，FDS檢查存在一定的局限：①乳管數目多、解剖結構復雜，遠端的乳管樹狀分支經FDS無法完全察看，可能造成漏診；②檢查時組織瘢痕、硬化等可致乳管阻塞而使進鏡失敗；③乳管內病變往往較小，檢查或活檢時可能造成病灶脫落、排出，導致漏檢；④病理學檢查目前多處于細胞病理學水平；⑤病變的形態判讀和病理學檢查結果仍缺乏統一標準。
總之，與乳頭溢液診斷相關的影像學檢查種類多樣，各有利弊。雖然FDS檢查逐漸成為乳頭溢液的首選影像學檢查，但主診醫師要根據患者的個體化特點，選取最優的診斷檢查方法。
4 乳頭溢液檢查
4.1 溢液細胞學檢查
對乳頭溢液直接行細胞學檢查簡便易行，但此時獲取的細胞成分較少，脫落細胞發生變性，因此診斷靈敏度低，且無定位作用。Lanitis等[32]報道，細胞學檢查診斷乳腺癌的靈敏度為26.7%，特異度為81.1%，不應作為乳頭溢液的常規檢查。不過細胞學檢查結果陽性是手術的有價值的指征。目前，乳頭溢液細胞學檢查常依靠FDS檢查。白海亞等[33]報道，FDS聯合液基薄層細胞學檢查診斷非血性乳頭溢液時，其診斷準確率為86.9%。
4.2 溢液腫瘤生物標志物檢查
基于FDS灌洗液收集到的足夠數量的細胞能攜帶特征性生物學信息，有學者[34-35]對乳頭溢液患者進行了腫瘤標志物檢測的研究。Yamamoto等[34]使用熒光原位雜交技術檢查了導管灌洗液中的1、11及17號染色體畸變，結果顯示，所有乳腺癌患者的3個染色體中至少存在1個畸變，提示該檢查方法的靈敏度、特異度和準確率均為100%。范宇等[35]采用免疫色譜分析法檢測了乳頭溢液中癌胚抗原（CEA）的含量，結果顯示，CEA>1 000 ng/mL （呈強陽性）的患者經組織學檢查證實均為乳腺癌，符合率為100%。但目前該檢查方法尚沒有特異性生物標志物，方法不統一，亦無定量指標，這些均制約其廣泛應用于臨床。但隨著乳腺疾病個體化診療的不斷深入，分子層面的診斷將具有廣闊的前景。
5 個體化診斷策略
對乳頭溢液患者要先詳盡詢問病史、進行體檢，突出個體化信息，尋找診斷與鑒別診斷的蛛絲馬跡。對病理性乳頭溢液患者常規行超聲（聯合或不聯合乳腺鉬靶X線攝影檢查）；對生理性乳頭溢液患者，如果其年齡≥40歲，可以常規行乳腺鉬靶X線攝影檢查。對體檢異常和（或）自發性、持續性、單側、單管、漿液性或血性溢液者，則應復查FDS和（或） MRI檢查，必要時行FDS灌洗液的細胞學檢查和（或）適當的腫瘤生物標志物檢查。最終的診斷仍然依靠外科活檢后的病理學檢查（圖 1）。個體化診斷策略的選擇還應考慮患者的經濟情況和心理狀態，要因人而異、因病情而異，合理取舍檢查方式。
圖1
示乳頭溢液的檢查流程圖
6 小結
乳頭溢液的病因多樣，對其檢查的重要價值在于對乳腺癌患者的早期診斷，但目前沒有唯一有效的方法來明確溢液的來源及性質，臨床常用的診斷方法各有利弊，因此要求主診醫師強調患者的個體化特點，優化診斷流程，聯合、適當使用多種檢查方法對乳頭溢液患者的評估是必要的。
乳頭溢液（nipple discharge）的發生率占隨機受訪女性的2%～5%，是乳腺疾病的常見癥狀之一[1]。有5%～12%的乳腺癌患者表現為乳頭溢液，因此該癥狀的發生會導致患者和檢查者焦慮不安[2]。在我國，乳頭溢液的診斷檢查和流程較混亂，這也成為臨床醫生面對該癥狀時普遍感覺棘手的主要原因。近年來，乳腺疾病的診療理念更加人性化和個體化，乳頭溢液的評估也需要優化診斷流程和選擇最合適的檢查方法，從而為患者提供更個體化的診斷方式，為下一步治療提供優化方案。筆者就優化乳頭溢液個體化診斷流程提出一些見解。
1 生理性溢液與病理性溢液
乳頭溢液個體化診斷流程的第一步就是要區分生理性溢液和病理性溢液。生理性溢液主要見于妊娠中晚期、流產后、終止哺乳后數月及女性絕經前后，或因乳頭受刺激、服用避孕藥和鎮靜藥所致。當誘因消除后，溢液會自動停止，無需特殊處置。病理性溢液則是指非生理狀態下的乳腺導管溢液，溢液可來自一側或雙側乳房，可表現為一個或多個導管的間斷性/持續性的、從數月到數年的乳頭溢液。臨床就診患者多為病理性溢液。病理性乳頭溢液的病因包括乳外和乳內因素。乳外因素包括垂體瘤、內分泌系統疾病等，多為雙側溢液。乳內因素即乳腺本身疾病，亦分為非腫瘤性溢液與腫瘤性溢液，前者常見病因為乳腺導管擴張癥、乳腺囊性增生等；后者常由導管內乳頭狀瘤、乳腺癌等引起。
2 病史采集與查體
一次詳盡的病史采集和仔細的體格檢查是乳頭溢液診斷流程的重要組成部分，也是最具成本效益的診斷評估方法，收集患者臨床特征的過程更體現人性化和個體化。檢查者要掌握乳頭溢液患者的家族史、生育史、妊娠期、產褥期、月經史等。Lau等[3]認為，年齡>50歲與乳腺癌的相關性高，絕經后女性病理性乳頭溢液最終診斷為乳腺癌的比率為12.7%。有家族史且一級親屬有乳腺癌是乳頭溢液患者發生乳腺癌的獨立危險因素[4]。了解外傷史和胸廓/胸椎手術史也很重要。開胸術后綜合征（postthoracotomy syndrome）患者在治療胸部傷口時會模擬嬰兒哺乳，從而刺激催乳素水平升高，發生乳頭溢液；類似現象也見于燒傷、肋間神經損傷、胸壁帶狀皰疹等患者[5]。對乳頭溢液患者要重視采集其他全身癥狀，以排除內分泌系統疾病。如并發復視、頭痛、多尿、煩渴、不孕癥、月經過少或閉經，應排除垂體或下丘腦疾病，增加血清泌乳素和頭部CT檢查；對伴乏力、畏寒及便秘者，或多汗、緊張、體質量下降和食欲增加者，應評估甲狀腺功能，排除甲狀腺機能低下或亢進[6]。一些藥物可引起乳頭溢液，因此詢問患者當前用藥很重要，如外源性雌激素攝入后雌激素絕對或相對增多，導致泌乳素分泌增加而引起乳腺組織增生及泌乳[7]；某些降壓藥、消化系統藥物、神經和精神系統鎮靜類藥物、抗結核藥物等亦可引起乳頭溢液[8-9]。
乳頭溢液患者完整的體格檢查包括對乳腺的檢查和對乳頭溢液的性狀評價。良好照明設備和放大透鏡都是對檢查者有益的工具。受檢患者應保持仰臥位或直立位，以確保檢查者可觸及腫塊。首先要觀察乳暈是否有潰瘍及其輪廓變化，檢查乳房皮膚病變和患者沾染溢液的衣物。乳頭溢液伴乳頭皮膚增厚可能為Paget病的證據，伴乳房皮膚病變時要排除蟲咬傷、局部感染、濕疹等[8]。其次要觀察溢液是雙側乳房還是單側乳房溢液，是單孔還是多孔溢液，出現溢液時要觀察液體是從哪一個或幾個開口溢出的。雙側性溢液少因腫瘤造成，多為生理性；多孔溢液可能是生理性的、藥物性的，可能是全身良性疾病或乳腺增生的表現。最后要觀察溢液的性狀和溢液量。乳頭溢液可表現為乳汁樣、多色黏稠性、膿性、清水樣、淡黃色或漿液性、粉紅或漿液血性及血性溢液 [10]。Chen等[11]提出，血性溢液可作為乳腺癌的預測指標。在判斷早期乳腺癌的重要征象時，應高度重視單側、單孔、咖啡樣血性乳頭溢液[12]。溢液量的評估結果可分為5個等級[10]：“+++”，不用擠壓，自然流出；“++”，輕壓時，絲狀噴出；“+”，強壓時流出2～3滴；“+”，強壓時勉強可見；“-”，壓迫亦不見溢液。Morrogh等[13]指出，長期持續不間斷性溢液可作為乳腺癌的高危預測因素。檢查者在擠壓乳頭時，要用溫柔、均勻的壓力作用在乳暈的底部，良性病變或生理性溢液以擠壓后溢液多見。另外絕不能忽視對乳房的體格檢查，以免忽略腫塊的性狀。
3 與乳頭溢液相關的影像學檢查
3.1 超聲檢查
高分辨率超聲檢查已得到廣泛應用，其檢查技術日臻完善，加之其具有無創、經濟等特點，故筆者認為，超聲檢查仍是檢查亞洲體型人群乳腺疾病的有效方法。在乳頭溢液的診斷上，超聲檢查可觀察到乳管擴張、囊腫、乳管內乳頭狀瘤、腫塊等，陽性結果時可協助定位。但由于乳腺導管內良惡性病變往往同時存在，且惡性病變常呈區域性非均勻分布，因此超聲檢查尚無法準確鑒別導管內占位的良惡性質 [14]。病變體積小、未能引起乳腺導管擴張時能導致超聲檢查的假陰性結果，這是影響超聲檢查診斷敏感性的重要原因[15]。而彈性成像通過識別病變與導管內液體和周圍乳腺組織的硬度差異，可提高常規超聲檢查對乳頭溢液病因診斷的特異性[14]。周成禮等[16]在采用高頻超聲聯合乳管鏡檢查對乳頭溢液患者進行診斷時，用乳管鏡向溢液乳管注入生理鹽水，以充盈輸乳管管腔，觀察管壁狀況；同時用高頻超聲沿乳管鏡的走向檢查，實時觀察擴張乳管內的病變。二者能互相協助，取長補短。
3.2 乳腺鉬靶X線攝影檢查與乳管造影
乳腺鉬靶X線攝影檢查是乳腺疾病的常規篩查方法。雖然有報道指出，乳腺鉬靶X線攝影檢查對乳頭溢液患者的陽性預測值低（16.7%）[17]，對乳管內惡性病變的診斷靈敏度低（59%）[18]，但該方法仍被推薦為30歲以上病理性乳頭溢液女性患者的初始常規評估檢查[19]。乳頭溢液患者的乳腺鉬靶X線攝影照片可表現為沒有異常到導管結構扭曲、周圍微小鈣化、乳頭回縮等。值得注意的是，乳腺鉬靶X線攝影照片表現為單一乳腺導管擴張且出現明顯中斷可能是導管內惡性腫瘤的標志，需要隨后行超聲、MRI或切除病灶的病理學檢查[20]。
在國內，乳管造影因可用于診斷和定位乳管內早期病變尤其是周圍導管的多處病變、且價格低廉而被廣泛應用，是乳頭溢液基本的診斷手段。乳管造影的陽性表現為各級導管失去正常樹枝狀形態，呈節段性增寬，導管邊緣顯示不銳利；乳管內占位性病變表現為造影劑充盈缺損或中斷于腫塊前方、殘端導管不規則破壞并有僵硬、導管無增粗等。乳管造影可提示病變所在導管，其定位的意義更大，能協助提高溢液病因的手術檢出率。但其診斷特異度較低，難以鑒別良惡性，在識別病灶及病變導管的范圍上變異大。此外，其存在插管困難，對比劑滲漏，創傷、感染和過敏概率高，患者不適感強等局限性。
3.3 乳腺動態增強MRI檢查
動態增強MRI檢查在乳腺疾病的診斷中已廣泛開展，其可以了解乳腺病變的部位、大小、數目、腫塊的新生血管程度等功能性信息。文獻[21-22]報道，MRI檢查對浸潤性乳腺癌及導管內癌的診斷靈敏度分別為91%～100%和40%～100%，并且在評估病理性乳頭溢液方面起重要的作用。Son等[23]報道，乳腺3D FLASH序列動態增強MRI檢查對乳頭溢液的診斷具有較高的靈敏度，在乳管內乳頭狀瘤和乳管內乳頭狀瘤病的術前診斷中均發揮關鍵作用。Lorenzon等[24]的研究表明，動態增強MRI檢查對乳腺惡性腫瘤的檢出率為100%，對高危病變的檢出率為93.5%，總體敏感度為94.7%，總體特異度達到78.9%。將MRI檢查與乳管造影結合的MR乳管造影技術，通過對比劑的應用，提高了病變乳管和導管內病變的檢出率，其可以顯示病變乳管的形態、位置和深度[25]。但Tokuda等[26]也指出，MR乳管造影對可疑乳頭溢液的評估不具有優勢，不應作為必備檢查。乳腺MRI檢查的不足之處在于檢查特異度低、耗時及成本過高，對無明顯腫塊的潛在惡性病變存在診斷盲區，所以MRI檢查主要用于鑒別診斷，不適用于人群的普查、篩查或常規檢查。
3.4 纖維乳管內視鏡（FDS）檢查
FDS為一種微小的內窺鏡，可直視觀察乳頭溢液患者導管壁及管腔內的情況，能夠早期發現乳頭溢液的病因，其陽性預測值可達83% [27]，同時其能準確定位病變位置。目前FDS的內徑范圍僅為0.45～1.20 mm，可將鏡下組織放大60倍并保持高清畫質；其設備靈活，對微小病灶的定位可達Ⅳ級或Ⅴ級乳管末端，并可通過輔助通道進行乳管沖洗和在直視下對病灶進行切除活檢[28]。FDS檢查已在乳頭溢液患者的診斷中廣泛應用，其優勢包括[29-30]：① 檢查范圍廣，因乳管內腫瘤常呈微小病變，一般直徑為1～3 mm，故常規乳腺檢查常為陰性，FDS檢查無疑是這類患者的最佳選擇；另外FDS檢查可越過或切除近端微小病灶，發現下一級乳管病灶，避免漏診。②操作簡單、置鏡容易、成功率高、患者耐受性好。③在FDS下可直接觀察病灶，并可實現鏡下活檢病理取材。④FDS鏡下定位準確，提高了手術組織活檢的準確率，縮小了損傷范圍。⑤乳管鏡結合細刷搔刮、導管灌洗、管內活檢等細胞學和組織學檢查可提高診斷的靈敏度。對于乳管鏡不能進入的遠端管內病變，可通過灌洗取得細胞樣本。目前FDS檢查已逐步替代選擇性乳管造影，成為乳頭溢液的首選檢查方法。
FDS檢查對于診斷乳頭溢液的重要價值主要在于對T0期乳腺癌患者的早期診斷，能使該類患者得到早期治療。Love等[31]認為，FDS檢查聯合灌洗細胞學檢查，尤其對于乳腺導管內原位癌（DCIS）而言，其診斷價值較大。FDS結合灌洗能在可視狀態下收集到足夠數量的細胞，識別管內乳頭狀病變，判斷病變類型、數目、位置及不典型增生程度，提高診斷率。該研究者[31]同時指出，提高FDS檢查診斷準確率的技術關鍵是建立獲取灌洗液的可靠方法。
目前，FDS檢查存在一定的局限：①乳管數目多、解剖結構復雜，遠端的乳管樹狀分支經FDS無法完全察看，可能造成漏診；②檢查時組織瘢痕、硬化等可致乳管阻塞而使進鏡失敗；③乳管內病變往往較小，檢查或活檢時可能造成病灶脫落、排出，導致漏檢；④病理學檢查目前多處于細胞病理學水平；⑤病變的形態判讀和病理學檢查結果仍缺乏統一標準。
總之，與乳頭溢液診斷相關的影像學檢查種類多樣，各有利弊。雖然FDS檢查逐漸成為乳頭溢液的首選影像學檢查，但主診醫師要根據患者的個體化特點，選取最優的診斷檢查方法。
4 乳頭溢液檢查
4.1 溢液細胞學檢查
對乳頭溢液直接行細胞學檢查簡便易行，但此時獲取的細胞成分較少，脫落細胞發生變性，因此診斷靈敏度低，且無定位作用。Lanitis等[32]報道，細胞學檢查診斷乳腺癌的靈敏度為26.7%，特異度為81.1%，不應作為乳頭溢液的常規檢查。不過細胞學檢查結果陽性是手術的有價值的指征。目前，乳頭溢液細胞學檢查常依靠FDS檢查。白海亞等[33]報道，FDS聯合液基薄層細胞學檢查診斷非血性乳頭溢液時，其診斷準確率為86.9%。
4.2 溢液腫瘤生物標志物檢查
基于FDS灌洗液收集到的足夠數量的細胞能攜帶特征性生物學信息，有學者[34-35]對乳頭溢液患者進行了腫瘤標志物檢測的研究。Yamamoto等[34]使用熒光原位雜交技術檢查了導管灌洗液中的1、11及17號染色體畸變，結果顯示，所有乳腺癌患者的3個染色體中至少存在1個畸變，提示該檢查方法的靈敏度、特異度和準確率均為100%。范宇等[35]采用免疫色譜分析法檢測了乳頭溢液中癌胚抗原（CEA）的含量，結果顯示，CEA>1 000 ng/mL （呈強陽性）的患者經組織學檢查證實均為乳腺癌，符合率為100%。但目前該檢查方法尚沒有特異性生物標志物，方法不統一，亦無定量指標，這些均制約其廣泛應用于臨床。但隨著乳腺疾病個體化診療的不斷深入，分子層面的診斷將具有廣闊的前景。
5 個體化診斷策略
對乳頭溢液患者要先詳盡詢問病史、進行體檢，突出個體化信息，尋找診斷與鑒別診斷的蛛絲馬跡。對病理性乳頭溢液患者常規行超聲（聯合或不聯合乳腺鉬靶X線攝影檢查）；對生理性乳頭溢液患者，如果其年齡≥40歲，可以常規行乳腺鉬靶X線攝影檢查。對體檢異常和（或）自發性、持續性、單側、單管、漿液性或血性溢液者，則應復查FDS和（或） MRI檢查，必要時行FDS灌洗液的細胞學檢查和（或）適當的腫瘤生物標志物檢查。最終的診斷仍然依靠外科活檢后的病理學檢查（圖 1）。個體化診斷策略的選擇還應考慮患者的經濟情況和心理狀態，要因人而異、因病情而異，合理取舍檢查方式。
圖1
示乳頭溢液的檢查流程圖
6 小結
乳頭溢液的病因多樣，對其檢查的重要價值在于對乳腺癌患者的早期診斷，但目前沒有唯一有效的方法來明確溢液的來源及性質，臨床常用的診斷方法各有利弊，因此要求主診醫師強調患者的個體化特點，優化診斷流程，聯合、適當使用多種檢查方法對乳頭溢液患者的評估是必要的。
