引用本文： 權勝偉, 龐新亞, 高峰. 老藥新用：二甲雙胍在2型糖尿病合并肝癌患者中的治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(5): 642-645. doi: 10.7507/1007-9424.20150167 復制
糖尿病以2型為主，嚴重影響著人們的身體健康。循證醫學證據[1]表明，2型糖尿病（T2MD）與惡性腫瘤的發病率及死亡率有關。因此，在控制T2MD患者血糖水平的同時，降低腫瘤風險一直是提高T2MD患者生活質量的重要研究課題。鹽酸二甲雙胍作為一種有效的降糖藥物，數十年來在全球被廣泛應用于對T2MD患者的治療，已成為T2MD的一線治療藥物[2]。近年來新的臨床研究發現，二甲雙胍可以降低T2MD患者肝癌的罹患率，有望成為T2MD合并肝癌患者的最佳治療藥物。本綜述旨在通過探討二甲雙胍在降低T2MD患者肝癌罹患率及抑制肝癌細胞增殖的作用，為臨床診治肝癌患者提供依據。
1 T2MD及肝癌的流行病學
肝癌是第6大最常見的腫瘤，排全球癌癥死亡的第3位，每年因肝癌而死亡的患者約696 000例[3]。我國是肝癌大國，2008年我國肝癌發病人數402 208，發病率29.9/100 000；同年（2008年）統計的我國肝癌病死率達27.7/100 000 [4]。T2MD與肝癌一樣，全球發病率都呈逐年升高趨勢。根據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）在第6版IDF糖尿病地圖[5]中估測，2013年全球糖尿病患者達到3.82億，其中80%的患者來自低中收入國家。我國糖尿病患病率近幾年增長迅速，雖然調查方法與診斷標準不盡相同，但我國糖尿病患病率正迅速增長的事實毋庸置疑[6]。隨著人們對這兩種疾病的不斷研究，國內外學者相繼報道了T2MD與肝癌有緊密的聯系。Lee等[7]通過前瞻性研究發現，T2MD患者使用二甲雙胍可以降低結直腸癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤的發生率。高珊等[8]對我國1989~2010年2月14篇相關文獻進行meta分析發現，患糖尿病可能使其發生肝癌的危險性提高233%，T2MD患者相對于正常人其患腫瘤風險要高1.2～2.5倍，其中罹患肝癌風險增加約1倍。糖尿病、乙型肝炎、丙型肝炎、乙醇不僅是肝癌的獨立致病因素，而且它們之間還有協同作用[9]，增加患者罹患肝癌的風險。
2 二甲雙胍抑制肝癌作用的流行病學資料
大量的臨床研究支持多向性的二甲雙胍對癌癥預防的影響，如二甲雙胍可抑制乳腺癌[10]、卵巢癌[11]、子宮內膜癌[12]和胰腺癌[13]細胞的生長和擴散。在動物模型中，二甲雙胍可抑制結腸癌[14]、肺癌[15]，且這種抗惡性腫瘤作用呈劑量依賴性。Jung等[16]甚至提出二甲雙胍可作為新輔助化療藥物，并能提高惡性腫瘤化療的病理完全緩解率。
由于國內外學者相繼報道了T2MD與肝癌有緊密的聯系，因此，二甲雙胍在控制T2MD合并肝癌患者血糖水平的同時，可能也會抑制肝癌的生長，并可作為T2MD合并或不合并肝癌患者的治療或預防肝癌的有效藥物。Zhang等[17]綜合分析了5項研究近10.5萬例T2MD病例后發現，服用二甲雙胍的T2MD患者罹患肝癌的風險明顯低于未使用二甲雙胍治療的患者；自最后一次因T2DM住院后開始隨訪，發現5年后肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌等發病率仍然增高，其中肝癌風險最高標準化發生比率為4.66。
Currie等[18]通過收集350多個英國初級醫療中心的臨床資料進行回顧性隊列研究，所有受試者均為首次明確診斷為腫瘤且合并或不合并T2DM患者，觀察受試者特殊部位的惡性腫瘤（包括肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌等），將其中肝癌合并T2DM患者分別按治療方法分為3組：二甲雙胍治療組、單純胰島素治療組及磺脲類藥物治療組，結果顯示，合并肝癌的T2DM患者，單純使用磺脲類藥物治療組或胰島素治療組死亡率較二甲雙胍治療組高，該研究結果提示，T2DM與肝癌預后不良有關，二甲雙胍治療優于磺脲類藥物治療或胰島素治療，可提高T2DM合并肝癌患者的生存率。
一項關于服用二甲雙胍的T2DM患者其肝癌的罹患率的研究，其數據來源于PubMed和SciVerse Scopus數據庫，分為5個研究組共105 495例T2DM患者，在薈萃分析中，服用二甲雙胍的T2DM患者可減少患肝癌的風險達62% [19]。總之，大量流行病學及臨床資料均提示二甲雙胍可降低T2DM患者患肝癌的風險。
3 二甲雙胍抑制肝癌的機制
二甲雙胍可以增加胰島素的敏感性，抑制肝臟糖異生，增加脂肪、肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用。從分子水平上分析，二甲雙胍抑制腫瘤的機制主要通過共濟失調毛細血管擴張癥突變基因（ATM）-肝激酶B1（LKB1）-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑。二甲雙胍主要通過激活AMPK途徑發揮降糖作用，AMPK是細胞內能量感受器，可靈敏準確地感知細胞能量水平，進而維持細胞能量平衡，且AMPK的激活由LKB1控制，LKB1可通過磷酸化AMPK Q亞基激酶域的Thr-172位點而使AMPK活化，進而對其下游的一系列活性因子進行調控。LKB1的激活能減少肝臟糖異生，同時增加外周組織對糖的攝取及利用，從而達到降低血糖的效果。ATM是與DNA修復和細胞周期控制有關的抑癌基因，有研究[20]發現，ATM也是二甲雙胍發揮降糖作用不可缺少的因素。ATM通過磷酸化作用活化LKB1從而調節二甲雙胍的降糖作用。由于AMPK的激活可以抑制mTOR，mTOR信號通路調控異常與腫瘤發生密切相關，抑制mTOR通路可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉導，從而抑制癌癥的發生、發展。由此不難推想二甲雙胍可以通過ATM-LKB1-AMPK-mTOR途徑影響腫瘤的生長，從而抑制腫瘤的發生和發展。
二甲雙胍降低宿主胰島素水平間接作用于肝癌，可能是二甲雙胍抑制肝癌的重要間接機制。高胰島素水平與胰島素抵抗、肥胖、T2DM等關系密切，當血清中胰島素與胰島素受體或胰島素樣生長因子受體結合，可以啟動促進細胞生長的信號通路，其中最主要包括PI3K/Akt/mTOR等信號通路網絡[21]，而PI3K/Akt/mTOR信號網絡通路已被證實是肝癌發生、發展中的重要通路[22]。
二甲雙胍可減少某些脂肪生成酶的表達，抑制脂質合成。二甲雙胍通過介導脂質合成相關轉錄因子SREBPIC的異位表達恢復脂質生成基因的表達，緩解其介導的生長抑制作用，這一作用機制表明，二甲雙胍對脂質合成增加的肝癌患者具有一定的治療作用[23]。
微小RNA（microRNA，miRNA）是一類21～25個核苷酸長度的單鏈非編碼小分子RNA，而miRNA與肝癌的發生、發展密切相關。最近研究[24]表明，miR-221/222通過抑制第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）和基質金屬蛋白酶組織抑制因子3介導的肝癌發生，而PTEN是PI3K/Akt信號通路的主要抑制因子，二甲雙胍可能通過抑制miRNA-221/222使PTEN表達上升最終使Akt活化受阻，阻止肝癌細胞的增殖。二甲雙胍可以改變miRNA控制的細胞分化來預防人類癌細胞浸潤，包括乳腺癌在內的上皮癌的浸潤和轉移可以看作是miRNA致死因子-7控制的連續的去分化進程（即上皮間質轉化），最終轉變為具有干細胞特性的細胞。因此，二甲雙胍上調癌前細胞致死因子-7的表達能力使其間質細胞干細胞特征減少而分化性上皮細胞的特征增多，這可以阻止癌基因和微環境導致的動態的細胞轉化特性和腫瘤干細胞形成。Lee等[25]發現，二甲雙胍可以通過作用于miRNA-200和miR-205降低腫瘤細胞應激誘導衰老的閾值，從而使接受致癌因素刺激的細胞盡快衰老，降低體內細胞癌變的發生率，保護機體，降低惡性腫瘤的發生率。
4 爭議
雖然大量臨床和基礎實驗數據結果都支持二甲雙胍對肝癌細胞增殖的抑制作用，但也有學者質疑這些支持數據的真實性，主要包括兩點：①增齡問題。年齡是影響肝癌患病風險和死亡率升高的重要因素。盡管有流行病學資料[26]顯示，T2DM與肝癌患病率及死亡率有關，并且回顧性和橫斷面研究[18]也提示服用二甲雙胍的T2DM患者可降低肝癌患病率和死亡風險，但是不應忽視，肝癌和糖尿病均是增齡性疾病，且兩者患病率均與不良生活方式密切相關且呈一致性升高。有研究[27]顯示，使用二甲雙胍患者的平均年齡較對照組藥物使用者年輕近1歲，病程約縮短平均2.2年；從藥物使用年齡分布中也可見，服用二甲雙胍的T2DM患者年齡在35～55歲之間占24.5%，而對照組藥物使用者年齡在70～76歲占23%，77歲以上患者的對照組藥物使用率可高達31%。由此可見，當考慮到增齡型疾病的相關風險，并排除病程與合并癥風險，二甲雙胍對于肝癌發生及其死亡的防治作用是否會大大減弱其優勢，因此，在研究二甲雙胍能否降低肝癌患病風險和死亡率時，年齡是不容忽視的重要因素。②二甲雙胍使用者的特征是年齡小、病程短、合并疾病少。查閱大量臨床資料不難發現，服用二甲雙胍的T2DM患者其年齡明顯小于單用磺脲類促泌劑、胰島素、二甲雙胍聯合磺脲類促泌劑、二甲雙胍聯合胰島素的患者。有研究[28]表明，T2DM患者盡管血糖未達到標準，但起始聯合用藥的時間延遲4年，開始使用胰島素治療的時間延后8年。在二甲雙胍研究方面需進一步的調查，包括機械的研究、設計良好的隊列研究和可能的對照試驗。
美國糖尿病聯合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）于2006年共同達成了一項共識[29]，推薦新確診的T2DM患者應在全程治療中早期應用二甲雙胍，其重要性與生活方式的改變等同，由此明確并鞏固了二甲雙胍在T2DM治療中一線用藥的地位。二甲雙胍作為T2DM患者的一線管理用藥，特別是對超重而伴有高胰島素血癥的患者療效好。二甲雙胍相對于其他降糖藥耐受性良好，其主要的副作用是腸胃不適如惡心和腹瀉[30]，乳酸血癥是二甲雙胍的最嚴重的副作用，但這種風險極其罕見。由于肝癌在發達國家中增長迅速，全球發展中國家發病人數626 548，其肝癌病死率10.5/100 000 [4]。對于T2DM及肝癌大國，低成本的二甲雙胍適宜在經濟水平較低的發展中國家開展。
5 小結
二甲雙胍在治療T2DM的同時可降低肝癌的風險，這一特點使臨床醫生在面對眾多降糖藥時更傾向于選擇二甲雙胍，還可提高患者對治療方案的依從性，無論患者合并或不合并肝癌，即使從安全方面考慮，T2DM合并肝癌患者是使用二甲雙胍的最佳目標人群，故二甲雙胍在預防T2DM合并肝癌的發生有重要且積極的意義。
糖尿病以2型為主，嚴重影響著人們的身體健康。循證醫學證據[1]表明，2型糖尿病（T2MD）與惡性腫瘤的發病率及死亡率有關。因此，在控制T2MD患者血糖水平的同時，降低腫瘤風險一直是提高T2MD患者生活質量的重要研究課題。鹽酸二甲雙胍作為一種有效的降糖藥物，數十年來在全球被廣泛應用于對T2MD患者的治療，已成為T2MD的一線治療藥物[2]。近年來新的臨床研究發現，二甲雙胍可以降低T2MD患者肝癌的罹患率，有望成為T2MD合并肝癌患者的最佳治療藥物。本綜述旨在通過探討二甲雙胍在降低T2MD患者肝癌罹患率及抑制肝癌細胞增殖的作用，為臨床診治肝癌患者提供依據。
1 T2MD及肝癌的流行病學
肝癌是第6大最常見的腫瘤，排全球癌癥死亡的第3位，每年因肝癌而死亡的患者約696 000例[3]。我國是肝癌大國，2008年我國肝癌發病人數402 208，發病率29.9/100 000；同年（2008年）統計的我國肝癌病死率達27.7/100 000 [4]。T2MD與肝癌一樣，全球發病率都呈逐年升高趨勢。根據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）在第6版IDF糖尿病地圖[5]中估測，2013年全球糖尿病患者達到3.82億，其中80%的患者來自低中收入國家。我國糖尿病患病率近幾年增長迅速，雖然調查方法與診斷標準不盡相同，但我國糖尿病患病率正迅速增長的事實毋庸置疑[6]。隨著人們對這兩種疾病的不斷研究，國內外學者相繼報道了T2MD與肝癌有緊密的聯系。Lee等[7]通過前瞻性研究發現，T2MD患者使用二甲雙胍可以降低結直腸癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤的發生率。高珊等[8]對我國1989~2010年2月14篇相關文獻進行meta分析發現，患糖尿病可能使其發生肝癌的危險性提高233%，T2MD患者相對于正常人其患腫瘤風險要高1.2～2.5倍，其中罹患肝癌風險增加約1倍。糖尿病、乙型肝炎、丙型肝炎、乙醇不僅是肝癌的獨立致病因素，而且它們之間還有協同作用[9]，增加患者罹患肝癌的風險。
2 二甲雙胍抑制肝癌作用的流行病學資料
大量的臨床研究支持多向性的二甲雙胍對癌癥預防的影響，如二甲雙胍可抑制乳腺癌[10]、卵巢癌[11]、子宮內膜癌[12]和胰腺癌[13]細胞的生長和擴散。在動物模型中，二甲雙胍可抑制結腸癌[14]、肺癌[15]，且這種抗惡性腫瘤作用呈劑量依賴性。Jung等[16]甚至提出二甲雙胍可作為新輔助化療藥物，并能提高惡性腫瘤化療的病理完全緩解率。
由于國內外學者相繼報道了T2MD與肝癌有緊密的聯系，因此，二甲雙胍在控制T2MD合并肝癌患者血糖水平的同時，可能也會抑制肝癌的生長，并可作為T2MD合并或不合并肝癌患者的治療或預防肝癌的有效藥物。Zhang等[17]綜合分析了5項研究近10.5萬例T2MD病例后發現，服用二甲雙胍的T2MD患者罹患肝癌的風險明顯低于未使用二甲雙胍治療的患者；自最后一次因T2DM住院后開始隨訪，發現5年后肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌等發病率仍然增高，其中肝癌風險最高標準化發生比率為4.66。
Currie等[18]通過收集350多個英國初級醫療中心的臨床資料進行回顧性隊列研究，所有受試者均為首次明確診斷為腫瘤且合并或不合并T2DM患者，觀察受試者特殊部位的惡性腫瘤（包括肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌等），將其中肝癌合并T2DM患者分別按治療方法分為3組：二甲雙胍治療組、單純胰島素治療組及磺脲類藥物治療組，結果顯示，合并肝癌的T2DM患者，單純使用磺脲類藥物治療組或胰島素治療組死亡率較二甲雙胍治療組高，該研究結果提示，T2DM與肝癌預后不良有關，二甲雙胍治療優于磺脲類藥物治療或胰島素治療，可提高T2DM合并肝癌患者的生存率。
一項關于服用二甲雙胍的T2DM患者其肝癌的罹患率的研究，其數據來源于PubMed和SciVerse Scopus數據庫，分為5個研究組共105 495例T2DM患者，在薈萃分析中，服用二甲雙胍的T2DM患者可減少患肝癌的風險達62% [19]。總之，大量流行病學及臨床資料均提示二甲雙胍可降低T2DM患者患肝癌的風險。
3 二甲雙胍抑制肝癌的機制
二甲雙胍可以增加胰島素的敏感性，抑制肝臟糖異生，增加脂肪、肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用。從分子水平上分析，二甲雙胍抑制腫瘤的機制主要通過共濟失調毛細血管擴張癥突變基因（ATM）-肝激酶B1（LKB1）-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑。二甲雙胍主要通過激活AMPK途徑發揮降糖作用，AMPK是細胞內能量感受器，可靈敏準確地感知細胞能量水平，進而維持細胞能量平衡，且AMPK的激活由LKB1控制，LKB1可通過磷酸化AMPK Q亞基激酶域的Thr-172位點而使AMPK活化，進而對其下游的一系列活性因子進行調控。LKB1的激活能減少肝臟糖異生，同時增加外周組織對糖的攝取及利用，從而達到降低血糖的效果。ATM是與DNA修復和細胞周期控制有關的抑癌基因，有研究[20]發現，ATM也是二甲雙胍發揮降糖作用不可缺少的因素。ATM通過磷酸化作用活化LKB1從而調節二甲雙胍的降糖作用。由于AMPK的激活可以抑制mTOR，mTOR信號通路調控異常與腫瘤發生密切相關，抑制mTOR通路可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉導，從而抑制癌癥的發生、發展。由此不難推想二甲雙胍可以通過ATM-LKB1-AMPK-mTOR途徑影響腫瘤的生長，從而抑制腫瘤的發生和發展。
二甲雙胍降低宿主胰島素水平間接作用于肝癌，可能是二甲雙胍抑制肝癌的重要間接機制。高胰島素水平與胰島素抵抗、肥胖、T2DM等關系密切，當血清中胰島素與胰島素受體或胰島素樣生長因子受體結合，可以啟動促進細胞生長的信號通路，其中最主要包括PI3K/Akt/mTOR等信號通路網絡[21]，而PI3K/Akt/mTOR信號網絡通路已被證實是肝癌發生、發展中的重要通路[22]。
二甲雙胍可減少某些脂肪生成酶的表達，抑制脂質合成。二甲雙胍通過介導脂質合成相關轉錄因子SREBPIC的異位表達恢復脂質生成基因的表達，緩解其介導的生長抑制作用，這一作用機制表明，二甲雙胍對脂質合成增加的肝癌患者具有一定的治療作用[23]。
微小RNA（microRNA，miRNA）是一類21～25個核苷酸長度的單鏈非編碼小分子RNA，而miRNA與肝癌的發生、發展密切相關。最近研究[24]表明，miR-221/222通過抑制第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）和基質金屬蛋白酶組織抑制因子3介導的肝癌發生，而PTEN是PI3K/Akt信號通路的主要抑制因子，二甲雙胍可能通過抑制miRNA-221/222使PTEN表達上升最終使Akt活化受阻，阻止肝癌細胞的增殖。二甲雙胍可以改變miRNA控制的細胞分化來預防人類癌細胞浸潤，包括乳腺癌在內的上皮癌的浸潤和轉移可以看作是miRNA致死因子-7控制的連續的去分化進程（即上皮間質轉化），最終轉變為具有干細胞特性的細胞。因此，二甲雙胍上調癌前細胞致死因子-7的表達能力使其間質細胞干細胞特征減少而分化性上皮細胞的特征增多，這可以阻止癌基因和微環境導致的動態的細胞轉化特性和腫瘤干細胞形成。Lee等[25]發現，二甲雙胍可以通過作用于miRNA-200和miR-205降低腫瘤細胞應激誘導衰老的閾值，從而使接受致癌因素刺激的細胞盡快衰老，降低體內細胞癌變的發生率，保護機體，降低惡性腫瘤的發生率。
4 爭議
雖然大量臨床和基礎實驗數據結果都支持二甲雙胍對肝癌細胞增殖的抑制作用，但也有學者質疑這些支持數據的真實性，主要包括兩點：①增齡問題。年齡是影響肝癌患病風險和死亡率升高的重要因素。盡管有流行病學資料[26]顯示，T2DM與肝癌患病率及死亡率有關，并且回顧性和橫斷面研究[18]也提示服用二甲雙胍的T2DM患者可降低肝癌患病率和死亡風險，但是不應忽視，肝癌和糖尿病均是增齡性疾病，且兩者患病率均與不良生活方式密切相關且呈一致性升高。有研究[27]顯示，使用二甲雙胍患者的平均年齡較對照組藥物使用者年輕近1歲，病程約縮短平均2.2年；從藥物使用年齡分布中也可見，服用二甲雙胍的T2DM患者年齡在35～55歲之間占24.5%，而對照組藥物使用者年齡在70～76歲占23%，77歲以上患者的對照組藥物使用率可高達31%。由此可見，當考慮到增齡型疾病的相關風險，并排除病程與合并癥風險，二甲雙胍對于肝癌發生及其死亡的防治作用是否會大大減弱其優勢，因此，在研究二甲雙胍能否降低肝癌患病風險和死亡率時，年齡是不容忽視的重要因素。②二甲雙胍使用者的特征是年齡小、病程短、合并疾病少。查閱大量臨床資料不難發現，服用二甲雙胍的T2DM患者其年齡明顯小于單用磺脲類促泌劑、胰島素、二甲雙胍聯合磺脲類促泌劑、二甲雙胍聯合胰島素的患者。有研究[28]表明，T2DM患者盡管血糖未達到標準，但起始聯合用藥的時間延遲4年，開始使用胰島素治療的時間延后8年。在二甲雙胍研究方面需進一步的調查，包括機械的研究、設計良好的隊列研究和可能的對照試驗。
美國糖尿病聯合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）于2006年共同達成了一項共識[29]，推薦新確診的T2DM患者應在全程治療中早期應用二甲雙胍，其重要性與生活方式的改變等同，由此明確并鞏固了二甲雙胍在T2DM治療中一線用藥的地位。二甲雙胍作為T2DM患者的一線管理用藥，特別是對超重而伴有高胰島素血癥的患者療效好。二甲雙胍相對于其他降糖藥耐受性良好，其主要的副作用是腸胃不適如惡心和腹瀉[30]，乳酸血癥是二甲雙胍的最嚴重的副作用，但這種風險極其罕見。由于肝癌在發達國家中增長迅速，全球發展中國家發病人數626 548，其肝癌病死率10.5/100 000 [4]。對于T2DM及肝癌大國，低成本的二甲雙胍適宜在經濟水平較低的發展中國家開展。
5 小結
二甲雙胍在治療T2DM的同時可降低肝癌的風險，這一特點使臨床醫生在面對眾多降糖藥時更傾向于選擇二甲雙胍，還可提高患者對治療方案的依從性，無論患者合并或不合并肝癌，即使從安全方面考慮，T2DM合并肝癌患者是使用二甲雙胍的最佳目標人群，故二甲雙胍在預防T2DM合并肝癌的發生有重要且積極的意義。