引用本文： 歐陽軍, 周躍鮮, 李璽, 張召輝, 牛萬成. PI3K/Akt/mTOR信號通路在重癥急性胰腺炎致肝臟損傷中的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(5): 555-559. doi: 10.7507/1007-9424.20150148 復制
目前，胰腺炎的發病率明顯增高，且重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）所占比例呈上升趨勢[1]。SAP早期死亡的主要原因是一個至多個臟器不同程度的功能衰竭[2]，而肝臟是其主要累及臟器之一。目前SAP引起的肝臟損傷已成為臨床和基礎領域研究的熱點，但對于該致病過程中的分子機制還有許多不明確之處。研究[3]發現，多種蛋白激酶在急性胰腺炎的病理進程中起著重要作用，其中包括磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）下游的主要靶蛋白激酶B（也叫Akt）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等。然而，對于PI3K/Akt/mTOR信號通路在SAP致肝臟損傷中的作用還不清楚。本實驗通過逆行胰膽管注射5%牛磺膽酸鈉溶液建立大鼠SAP模型，并分別給予PI3K抑制劑LY294002、mTOR激酶抑制劑rapamycin等干預方法，探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在SAP致肝臟損傷中的作用。
1 材料與方法
1.1 主要試劑
牛磺膽酸鈉購自江蘇微科曼得生物工程有限公司，血清淀粉酶(AMY)、谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所，PI3K抑制劑LY294002購自碧云天生物技術研究所，mTOR抑制劑rapamycin購自濟南偉都化工有限公司，兔抗大鼠Akt抗體、磷酸化（p）-Akt抗體（Ser473）購自Bioworld公司，兔抗大鼠mTOR抗體、p-mTOR抗體（Ser2448）購自美國Cell Signaling公司，堿性磷酸酶標記山羊抗兔二抗購自北京中杉金橋生物技術有限公司。
1.2 動物及分組
健康雄性SD大鼠40只，體質量250～300 g，由徐州醫學院實驗動物中心提供。將大鼠通過隨機數字表法隨機分為4組：假手術組、SAP組、PI3K抑制劑LY294002組（簡稱“LY294002組”）、mTOR激酶抑制劑rapamycin組（簡稱“rapamycin組”），每組10只。大鼠術前12 h禁食，自由飲水。
1.3 方法
1.3.1 動物模型制備[4 ]
采用10%水合氯醛3 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠。SAP組取腹部正中縱行切口進腹，顯露胰膽管，動脈夾阻斷胰膽管遠端（靠近十二指腸）和近端（靠近肝門處），防止藥物流入肝臟及十二指腸，用加工鈍頭1 mL注射器于十二指腸乳頭附近逆行插入胰膽管，以0.2 mL/s速度逆行注入5%牛磺膽酸鈉溶液，劑量為1 mL/kg，注射完畢后要保持推注壓力4 min，等待胰腺發生水腫充血、局部呈現暗紅色并出現散在出血點時，建立模型成功，去除動脈夾，關腹。假手術組進腹后，開腹翻動十二指腸及胰腺3次，關腹。LY294002組在建立SAP模型前1 h腹腔注射LY294002 1.5 mg/kg，rapamycin組在建立SAP模型前30 min腹腔注射rapamycin 1 mg/kg。
1.3.2 標本采集
4組于建模后6 h下腔靜脈取血，觀察肝臟大體病理變化，處死大鼠，并取肝臟組織以4%多聚甲醛固定。另取0.5 cm3見方的肝臟組織放入凍存管置液氮罐速凍后轉移至-80℃凍存，備用。
1.3.3 AMY、ALT及AST含量測定
將所取腹主動脈血置室溫下60 min，待樣本完全凝固后以3 000 r/min (r=10.5 cm)離心15 min，取上清液。利用AMY及ALT、AST檢測試劑盒檢測血清AMY、ALT和AST水平。
1.3.4 病理形態學觀察
對肝臟組織常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色后于光鏡下觀察病理改變。
1.3.5 TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡
肝臟組織常規脫水、石蠟包埋、切片，使熒光素標記的三磷酸脫氧在末端脫氧核苷酸轉移酶介導下連接到凋亡細胞斷裂DNA的3’-OH末端，通過生物素與親和素特異結合，使過氧化物酶連接至DNA斷點，最后加入底物，通過二氨基聯苯胺顯色，在光鏡下觀察到棕黃著色凋亡細胞。凋亡細胞形態表現：單個細胞，胞膜皺縮，周圍無炎癥反應，胞核致密深染呈棕黃色顆粒或碎片。每個標本切片隨機觀察10個高倍鏡（×200）視野，計算出細胞凋亡指數（apoptotic index，AI）=凋亡細胞數/細胞總數×100%，取平均數。
1.3.6 Western blot法檢測肝臟組織中Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達
取-80℃保存的肝臟組織進行勻漿，靜置15 min后4℃12 000 r/min（r=10.5 cm）離心15 min，取上清液。采用BCA法測蛋白濃度，配平，各樣本用勻漿液稀釋至相同濃度（20μg/μL），加入上樣緩沖液，充分混勻，煮沸5 min，取等量樣本進行SDS-PAGE電泳，Akt、p-Akt使用半干轉膜儀轉膜，mTOR、p-mTOR用濕轉膜儀轉膜，脫色搖床上搖動封閉2 h，加入一抗（mTOR、p-mTOR，1∶1 000稀釋；Akt、p-Akt，1∶500稀釋；β-actin 1∶1 000稀釋），4℃孵育過夜。TBST洗滌5 min/次×3次后加入二抗（堿性磷酸酶標記山羊抗兔IgG，1∶1 000稀釋），室溫搖床2 h，BCIP/NBT堿性磷酸酶顯色試劑盒顯色，掃描及結果分析所得顯色條帶，Image J軟件進行定量分析，各組p-mTOR/mTOR、p-Akt/Akt分別與假手術組p-mTOR/mTOR、p-Akt/Akt的比值表示目的蛋白相對水平。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(
2 結果
2.1 各組血清AMY、AST及ALT水平變化
與假手術組比較，其余3組大鼠AMY、AST、ALT水平均明顯升高，差異有統計學意義（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組、rapamycin組AMY、AST及ALT水平均明顯降低，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表 1。
表1
各組大鼠血清AMY、ALT及AST值比較（U/L，2.2 大鼠肝臟組織HE病理染色結果
結果見圖 1。假手術組肝臟組織無明顯改變；SAP組可見肝細胞排列紊亂、腫脹、肝竇受壓，見局灶性細胞壞死，匯管區見炎癥細胞浸潤，肝臟組織結構破壞嚴重；LY294002組和rapamycin組肝臟細胞排列接近正常，肝細胞濁腫，炎癥細胞浸潤較SAP組減輕。
圖1
各組肝臟組織病理變化（HE??×200）。1A：假手術組；1B：SAP組；1C：LY294002組；1D：rapamycin組
2.3 TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡結果
肝臟細胞AI值假手術組為0.65±0.13，SAP組為46.22±0.94，LY294002組為24.16±0.48，rapamycin組為23.42±2.60，假手術組明顯低于其他3組，差異有統計學意義（P < 0.05）；LY294002組和rapamycin組明顯低于SAP組，差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.4 各組肝臟組織中Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達情況
Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達的定性結果見圖 2，半定量結果見圖 3。與假手術組比較，其他3組的p-Akt/Akt蛋白水平均升高（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組的p-Akt/Akt蛋白表達水平降低（P < 0.05），而rapamycin組的p-Akt/Akt水平無明顯變化（P > 0.05）。與假手術組比較，其他3組的p-mTOR/mTOR均升高（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組和rapamycin組的p-mTOR/mTOR蛋白水平明顯降低（P < 0.05）。見圖 3。
圖2
Western blot檢測各組Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達的定性結果。2A：Akt、p-Akt蛋白表達結果；2B：mTOR、p-mTOR蛋白表達結果
圖3
Western blot法檢測各組p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白表達水平。3A：p-Akt/Akt蛋白表達相對水平；3B：p-mTOR/mTOR蛋白表達相對水平。與假手術組比較，* P < 0.05；與SAP組比較，△P < 0.05
3 討論
SAP是急性胰腺炎中預后兇險的病理類型，死亡率高達20%，大量炎癥細胞因子的釋放致全身炎癥反應綜合征，并進一步引起肝、肺、腎、腸道等多器官功能衰竭是其死亡的主要原因[5-8]。SAP腸道黏膜屏障受損致細菌易位，通過門靜脈系統流入肝臟，致肝臟組織損傷加重[9-10]，肝臟成為SAP并發器官損傷的主要臟器之一，幾率可達88.9%[11]。因而，肝臟功能損害亦是判定SAP嚴重程度的重要指標，并且對SAP臨床預后有十分重要的指導意義[12]。本實驗中觀察到，SAP組肝臟病理可見肝臟細胞不同程度腫脹、匯管區大量炎癥細胞聚集、浸潤，TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡顯示肝臟細胞AI升高，肝臟細胞損傷指標ALT、AST亦明顯升高（P < 0.01），提示SAP時存在肝臟損傷。
PI3K/Akt/mTOR通路作為細胞內一條重要信號通路，廣泛存在于細胞中，調控細胞增殖、分化、凋亡及代謝活動[13-16]。當該通路受缺氧、炎癥、創傷等刺激而被過度激活時，下游靶基因則會因轉錄過度致細胞增殖異常，組織修復出現障礙，加重相應組織損傷。在本實驗中，SAP組肝臟組織中p-Akt、p-mTOR蛋白表達顯著增高，且肝臟損害指標、肝臟細胞AI也明顯高于其他組，病理提示肝臟組織損傷也最為嚴重，提示PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活與SAP致肝臟損傷存在相關性。Akt和mTOR作為PI3K下游的主要靶蛋白，其活性狀態直接影響著該通路的生物學效應[17]，且能夠被PI3K的抑制劑LY294002所阻斷[18]。mTOR作為一種非典型的絲/蘇氨酸激酶，存在mTOR復合體1（mTORC1）和mTOR復合體2（mTORC2）中，mTORC1活性部分受Akt影響，而mTORC2則能夠激活Akt。rapamycin作為mTOR的抑制劑，主要抑制mTORC1，進而影響mRNA翻譯產生一系列生物效應[19]。有文獻[20-21]報道，阻滯PI3K/Akt/mTOR信號通路能夠明顯降低低氧誘導因子-1α的表達，進而減輕胰腺炎局部缺氧及全身炎癥反應。Semenza [22]則發現，通過建立PI3K基因敲除大鼠胰腺炎模型，能夠明顯減輕組織炎癥反應。本實驗進一步研究顯示，當給予PI3K抑制劑LY294002后，p-Akt、p-mTOR水平同SAP組相比明顯降低，同時病理示肝臟組織損傷減輕，細胞AI、ALT、AST也明顯降低（P < 0.05）。使用mTOR激酶抑制劑rapamycin組后，與SAP組比較，p-Akt并未出現明顯變化，p-mTOR則降低明顯，而肝臟病理也有所改善，肝細胞AI、ALT、AST亦降低（P < 0.01）。提示阻斷該信號通路有可能減輕SAP對肝臟損傷的程度，其機制有可能是PI3K下游重要絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶Akt調控mTOR表達，進一步影響翻譯調節因子4E-BP1、p70S6K活性以及間接影響cyclinD1、p53等有關[23-26]。
總之，本研究結果提示，PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活可能是SAP致肝臟損傷原因之一，阻斷該信號通路可能有助于減輕SAP時對肝臟的損傷程度。
目前，胰腺炎的發病率明顯增高，且重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）所占比例呈上升趨勢[1]。SAP早期死亡的主要原因是一個至多個臟器不同程度的功能衰竭[2]，而肝臟是其主要累及臟器之一。目前SAP引起的肝臟損傷已成為臨床和基礎領域研究的熱點，但對于該致病過程中的分子機制還有許多不明確之處。研究[3]發現，多種蛋白激酶在急性胰腺炎的病理進程中起著重要作用，其中包括磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）下游的主要靶蛋白激酶B（也叫Akt）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等。然而，對于PI3K/Akt/mTOR信號通路在SAP致肝臟損傷中的作用還不清楚。本實驗通過逆行胰膽管注射5%牛磺膽酸鈉溶液建立大鼠SAP模型，并分別給予PI3K抑制劑LY294002、mTOR激酶抑制劑rapamycin等干預方法，探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在SAP致肝臟損傷中的作用。
1 材料與方法
1.1 主要試劑
牛磺膽酸鈉購自江蘇微科曼得生物工程有限公司，血清淀粉酶(AMY)、谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所，PI3K抑制劑LY294002購自碧云天生物技術研究所，mTOR抑制劑rapamycin購自濟南偉都化工有限公司，兔抗大鼠Akt抗體、磷酸化（p）-Akt抗體（Ser473）購自Bioworld公司，兔抗大鼠mTOR抗體、p-mTOR抗體（Ser2448）購自美國Cell Signaling公司，堿性磷酸酶標記山羊抗兔二抗購自北京中杉金橋生物技術有限公司。
1.2 動物及分組
健康雄性SD大鼠40只，體質量250～300 g，由徐州醫學院實驗動物中心提供。將大鼠通過隨機數字表法隨機分為4組：假手術組、SAP組、PI3K抑制劑LY294002組（簡稱“LY294002組”）、mTOR激酶抑制劑rapamycin組（簡稱“rapamycin組”），每組10只。大鼠術前12 h禁食，自由飲水。
1.3 方法
1.3.1 動物模型制備[4 ]
采用10%水合氯醛3 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠。SAP組取腹部正中縱行切口進腹，顯露胰膽管，動脈夾阻斷胰膽管遠端（靠近十二指腸）和近端（靠近肝門處），防止藥物流入肝臟及十二指腸，用加工鈍頭1 mL注射器于十二指腸乳頭附近逆行插入胰膽管，以0.2 mL/s速度逆行注入5%牛磺膽酸鈉溶液，劑量為1 mL/kg，注射完畢后要保持推注壓力4 min，等待胰腺發生水腫充血、局部呈現暗紅色并出現散在出血點時，建立模型成功，去除動脈夾，關腹。假手術組進腹后，開腹翻動十二指腸及胰腺3次，關腹。LY294002組在建立SAP模型前1 h腹腔注射LY294002 1.5 mg/kg，rapamycin組在建立SAP模型前30 min腹腔注射rapamycin 1 mg/kg。
1.3.2 標本采集
4組于建模后6 h下腔靜脈取血，觀察肝臟大體病理變化，處死大鼠，并取肝臟組織以4%多聚甲醛固定。另取0.5 cm3見方的肝臟組織放入凍存管置液氮罐速凍后轉移至-80℃凍存，備用。
1.3.3 AMY、ALT及AST含量測定
將所取腹主動脈血置室溫下60 min，待樣本完全凝固后以3 000 r/min (r=10.5 cm)離心15 min，取上清液。利用AMY及ALT、AST檢測試劑盒檢測血清AMY、ALT和AST水平。
1.3.4 病理形態學觀察
對肝臟組織常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色后于光鏡下觀察病理改變。
1.3.5 TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡
肝臟組織常規脫水、石蠟包埋、切片，使熒光素標記的三磷酸脫氧在末端脫氧核苷酸轉移酶介導下連接到凋亡細胞斷裂DNA的3’-OH末端，通過生物素與親和素特異結合，使過氧化物酶連接至DNA斷點，最后加入底物，通過二氨基聯苯胺顯色，在光鏡下觀察到棕黃著色凋亡細胞。凋亡細胞形態表現：單個細胞，胞膜皺縮，周圍無炎癥反應，胞核致密深染呈棕黃色顆粒或碎片。每個標本切片隨機觀察10個高倍鏡（×200）視野，計算出細胞凋亡指數（apoptotic index，AI）=凋亡細胞數/細胞總數×100%，取平均數。
1.3.6 Western blot法檢測肝臟組織中Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達
取-80℃保存的肝臟組織進行勻漿，靜置15 min后4℃12 000 r/min（r=10.5 cm）離心15 min，取上清液。采用BCA法測蛋白濃度，配平，各樣本用勻漿液稀釋至相同濃度（20μg/μL），加入上樣緩沖液，充分混勻，煮沸5 min，取等量樣本進行SDS-PAGE電泳，Akt、p-Akt使用半干轉膜儀轉膜，mTOR、p-mTOR用濕轉膜儀轉膜，脫色搖床上搖動封閉2 h，加入一抗（mTOR、p-mTOR，1∶1 000稀釋；Akt、p-Akt，1∶500稀釋；β-actin 1∶1 000稀釋），4℃孵育過夜。TBST洗滌5 min/次×3次后加入二抗（堿性磷酸酶標記山羊抗兔IgG，1∶1 000稀釋），室溫搖床2 h，BCIP/NBT堿性磷酸酶顯色試劑盒顯色，掃描及結果分析所得顯色條帶，Image J軟件進行定量分析，各組p-mTOR/mTOR、p-Akt/Akt分別與假手術組p-mTOR/mTOR、p-Akt/Akt的比值表示目的蛋白相對水平。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(
2 結果
2.1 各組血清AMY、AST及ALT水平變化
與假手術組比較，其余3組大鼠AMY、AST、ALT水平均明顯升高，差異有統計學意義（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組、rapamycin組AMY、AST及ALT水平均明顯降低，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表 1。
表1
各組大鼠血清AMY、ALT及AST值比較（U/L，2.2 大鼠肝臟組織HE病理染色結果
結果見圖 1。假手術組肝臟組織無明顯改變；SAP組可見肝細胞排列紊亂、腫脹、肝竇受壓，見局灶性細胞壞死，匯管區見炎癥細胞浸潤，肝臟組織結構破壞嚴重；LY294002組和rapamycin組肝臟細胞排列接近正常，肝細胞濁腫，炎癥細胞浸潤較SAP組減輕。
圖1
各組肝臟組織病理變化（HE??×200）。1A：假手術組；1B：SAP組；1C：LY294002組；1D：rapamycin組
2.3 TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡結果
肝臟細胞AI值假手術組為0.65±0.13，SAP組為46.22±0.94，LY294002組為24.16±0.48，rapamycin組為23.42±2.60，假手術組明顯低于其他3組，差異有統計學意義（P < 0.05）；LY294002組和rapamycin組明顯低于SAP組，差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.4 各組肝臟組織中Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達情況
Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達的定性結果見圖 2，半定量結果見圖 3。與假手術組比較，其他3組的p-Akt/Akt蛋白水平均升高（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組的p-Akt/Akt蛋白表達水平降低（P < 0.05），而rapamycin組的p-Akt/Akt水平無明顯變化（P > 0.05）。與假手術組比較，其他3組的p-mTOR/mTOR均升高（P < 0.05）；與SAP組比較，LY294002組和rapamycin組的p-mTOR/mTOR蛋白水平明顯降低（P < 0.05）。見圖 3。
圖2
Western blot檢測各組Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達的定性結果。2A：Akt、p-Akt蛋白表達結果；2B：mTOR、p-mTOR蛋白表達結果
圖3
Western blot法檢測各組p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白表達水平。3A：p-Akt/Akt蛋白表達相對水平；3B：p-mTOR/mTOR蛋白表達相對水平。與假手術組比較，* P < 0.05；與SAP組比較，△P < 0.05
3 討論
SAP是急性胰腺炎中預后兇險的病理類型，死亡率高達20%，大量炎癥細胞因子的釋放致全身炎癥反應綜合征，并進一步引起肝、肺、腎、腸道等多器官功能衰竭是其死亡的主要原因[5-8]。SAP腸道黏膜屏障受損致細菌易位，通過門靜脈系統流入肝臟，致肝臟組織損傷加重[9-10]，肝臟成為SAP并發器官損傷的主要臟器之一，幾率可達88.9%[11]。因而，肝臟功能損害亦是判定SAP嚴重程度的重要指標，并且對SAP臨床預后有十分重要的指導意義[12]。本實驗中觀察到，SAP組肝臟病理可見肝臟細胞不同程度腫脹、匯管區大量炎癥細胞聚集、浸潤，TUNEL法檢測肝臟細胞凋亡顯示肝臟細胞AI升高，肝臟細胞損傷指標ALT、AST亦明顯升高（P < 0.01），提示SAP時存在肝臟損傷。
PI3K/Akt/mTOR通路作為細胞內一條重要信號通路，廣泛存在于細胞中，調控細胞增殖、分化、凋亡及代謝活動[13-16]。當該通路受缺氧、炎癥、創傷等刺激而被過度激活時，下游靶基因則會因轉錄過度致細胞增殖異常，組織修復出現障礙，加重相應組織損傷。在本實驗中，SAP組肝臟組織中p-Akt、p-mTOR蛋白表達顯著增高，且肝臟損害指標、肝臟細胞AI也明顯高于其他組，病理提示肝臟組織損傷也最為嚴重，提示PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活與SAP致肝臟損傷存在相關性。Akt和mTOR作為PI3K下游的主要靶蛋白，其活性狀態直接影響著該通路的生物學效應[17]，且能夠被PI3K的抑制劑LY294002所阻斷[18]。mTOR作為一種非典型的絲/蘇氨酸激酶，存在mTOR復合體1（mTORC1）和mTOR復合體2（mTORC2）中，mTORC1活性部分受Akt影響，而mTORC2則能夠激活Akt。rapamycin作為mTOR的抑制劑，主要抑制mTORC1，進而影響mRNA翻譯產生一系列生物效應[19]。有文獻[20-21]報道，阻滯PI3K/Akt/mTOR信號通路能夠明顯降低低氧誘導因子-1α的表達，進而減輕胰腺炎局部缺氧及全身炎癥反應。Semenza [22]則發現，通過建立PI3K基因敲除大鼠胰腺炎模型，能夠明顯減輕組織炎癥反應。本實驗進一步研究顯示，當給予PI3K抑制劑LY294002后，p-Akt、p-mTOR水平同SAP組相比明顯降低，同時病理示肝臟組織損傷減輕，細胞AI、ALT、AST也明顯降低（P < 0.05）。使用mTOR激酶抑制劑rapamycin組后，與SAP組比較，p-Akt并未出現明顯變化，p-mTOR則降低明顯，而肝臟病理也有所改善，肝細胞AI、ALT、AST亦降低（P < 0.01）。提示阻斷該信號通路有可能減輕SAP對肝臟損傷的程度，其機制有可能是PI3K下游重要絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶Akt調控mTOR表達，進一步影響翻譯調節因子4E-BP1、p70S6K活性以及間接影響cyclinD1、p53等有關[23-26]。
總之，本研究結果提示，PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活可能是SAP致肝臟損傷原因之一，阻斷該信號通路可能有助于減輕SAP時對肝臟的損傷程度。
