引用本文： 楊劍, 娜日蘇, 郭春良. 卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(4): 447-450. doi: 10.7507/1007-9424.20150118 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次于宮頸癌，占我國全身惡性腫瘤的7%～10%，且呈逐年上升趨勢[1-2]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是表皮生長因子受體的家族成員，在20%～30%的乳腺癌患者中HER2呈過表達狀態[3-4]。HER2陽性乳腺癌往往提示著病情嚴重、預后不良而且容易發生遠處轉移。有研究[5-6]顯示，在HER2陽性乳腺癌患者中腦轉移率高達40%，患者的生存率明顯下降。目前，乳腺癌腦轉移患者的治療以放射療法為主。隨著綜合療法的發展，化療藥物以及靶向藥物也取得了較為突出的進展。卡培他濱是一種抗代謝類藥物，目前作為難治性乳腺癌的一線化療藥物具有較好的治療效果[7-8]。曲妥珠單抗是人特異性HER2單克隆抗體，是一種以HER2陽性乳腺癌基因為靶點的分子靶向性藥物，其在HER2陽性乳腺癌的治療中發揮了重要重用[9]。本研究回顧性分析了筆者所在醫院2004年1月至2012年1月期間收治的60例HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的臨床資料，旨在探討卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療治療的臨床療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2004年1月至2012年1月期間筆者所在醫院收治的60例HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的臨床資料。其中使用卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療患者32例作為觀察組，使用卡培他濱和順鉑聯合全腦放療患者28例作為對照組。觀察組患者年齡（54.3±6.5）歲（35～64歲）；對照組患者年齡53.8±7.2）歲（38～66歲）。所有患者免疫組化監測均為HER2（+++），經MRI或CT檢查確診有腦轉移。2組患者在絕經狀態、顱內病灶數量、其他轉移部位、腫瘤病理類型、分化程度及病理分期等方面的資料比較差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性（表 1）。
表1
2組患者基本資料比較（例）
1.2 治療方法
1.2.1 觀察組
①卡培他濱，單次劑量1 250 mg/m2，2次/d口服，治療2周后停藥1周，3周為一療程，共4個療程；②曲妥珠單抗，靜脈滴注，首次劑量為8 mg/kg，其后每3周1次，6 mg/(kg·次），連續使用16周；③全腦放療，劑量為30 Gy/10f，每周5次，2周完成。
1.2.2 對照組
給予藥物順鉑，20 mg/m2，1次/d，連續應用5 d，常規水化和利尿、止吐，其余的治療同觀察組。
1.3 療效評價標準
治療效果按WHO標準[10]進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD)及進展（PD），總有效率為（CR+PR）%，疾病控制率為（CR+PR+SD）%；毒性反應按WHO抗癌藥物毒性反應分級評價標準[11]，分為0～Ⅳ級；同時比較2組患者的生存率。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。應用Kaplan-Meier統計生存率；有效率及不良反應發生率比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 療效比較
2組患者的治療周期為4～16周，平均8周；隨訪時間6～30個月，平均16個月。觀察組患者中CR 3例，PR 15例，SD 10例，PD 4例；對照組患者中CR 2例，PR 10例，SD 6例，PD 10例。觀察組和對照組的總有效率分別為56.25%和42.86%，其差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組和對照組的疾病控制率分別為87.50%和64.29%，其差異具有統計學意義（P < 0.05）。
2.2 毒副反應比較
2組患者的毒副反應主要表現為骨髓抑制及胃腸道反應，其結果見表 2。由表 2可見，觀察組患者白細胞減少、血小板減少及胃腸道反應發生率均低于對照組，2組比較差異具有統計學意義（P < 0.05）；2組患者在肝腎功能損傷方面比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
2組患者的毒副反應比較（例）
2.3 生存分析比較
觀察組患者的生存時間為5～24個月，中位生存時間為16個月；對照組患者的生存時間為5～19個月，中位生存時間為9個月。觀察組患者術后2年累積生存率較對照組明顯提高（χ2=11.569，P < 0.01），見圖 1。
圖1
2組患者的生存曲線分析
3 討論
隨著分子生物學研究的深入，人們對乳腺癌的認識也逐漸深入。乳腺癌可分為多種類型，并伴有ER、PR和HER2受體的異質性表達，不同類型的乳腺癌對治療有著不同的反應。其中HER2陽性乳腺癌往往病情復雜，容易發生腦轉移，預后較差[12-13]。全腦放療是控制乳腺癌腦轉移病灶的主要手段，有研究[14-15]發現，全腦放療可提高患者平均生存時間4～6個月。然而，HER2陽性乳腺癌腦轉移的患者往往存在其他部位轉移，因此全腦放療后進行綜合治療是必要的措施，主要包括化療、內分泌治療、靶向治療等[16-17]。
卡培他濱是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表，其是新一代腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶前體藥物，該藥物在小腸以原型吸收，在腫瘤內轉化為抗腫瘤活性的氟尿嘧啶，顯著提高了腫瘤內的藥物濃度，同時減少了藥物對全身的毒副作用[18-19]。曲妥珠單抗為注射用曲妥珠單抗，是一種針對HER2癌基因的人源化單克隆抗體，適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌患者[20-21]。有薈萃分析[22]顯示，曲妥珠單抗治療1年可顯著改善患者的預后，是目前HER2陽性乳腺癌患者的標準輔助治療方案。有研究[12, 23-25]比較了HER2陽性患者應用曲妥珠單抗與不應用曲妥珠單抗的臨床療效，結果顯示，HER 2陽性的腦轉移患者在全腦放療后接受曲妥珠單抗治療能延長其總生存時間，中位生存時間可達12～24.9個月，究其原因為顱外病變得到了控制。
本研究結果發現，卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療治療HER2陽性乳腺癌腦轉移患者取得了較為滿意的臨床療效，較聯合順鉑組，聯合曲妥珠單抗組患者的疾病控制率較好，同時明顯降低了全身毒副反應的發生率，同時也提高了患者的生存率。該結果提示了曲妥珠單抗針對HER2陽性患者靶向治療的有效性，以及全腦放療后綜合治療方案的有效性。
綜上所述，針對HER2陽性型乳腺癌腦轉移患者，全腦放療后應用綜合治療有助于提高患者的疾病控制率及生存率，尤其應用靶向治療作用顯著。該治療方案安全、合理、有效，具有推廣應用價值。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次于宮頸癌，占我國全身惡性腫瘤的7%～10%，且呈逐年上升趨勢[1-2]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是表皮生長因子受體的家族成員，在20%～30%的乳腺癌患者中HER2呈過表達狀態[3-4]。HER2陽性乳腺癌往往提示著病情嚴重、預后不良而且容易發生遠處轉移。有研究[5-6]顯示，在HER2陽性乳腺癌患者中腦轉移率高達40%，患者的生存率明顯下降。目前，乳腺癌腦轉移患者的治療以放射療法為主。隨著綜合療法的發展，化療藥物以及靶向藥物也取得了較為突出的進展。卡培他濱是一種抗代謝類藥物，目前作為難治性乳腺癌的一線化療藥物具有較好的治療效果[7-8]。曲妥珠單抗是人特異性HER2單克隆抗體，是一種以HER2陽性乳腺癌基因為靶點的分子靶向性藥物，其在HER2陽性乳腺癌的治療中發揮了重要重用[9]。本研究回顧性分析了筆者所在醫院2004年1月至2012年1月期間收治的60例HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的臨床資料，旨在探討卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療治療的臨床療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2004年1月至2012年1月期間筆者所在醫院收治的60例HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的臨床資料。其中使用卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療患者32例作為觀察組，使用卡培他濱和順鉑聯合全腦放療患者28例作為對照組。觀察組患者年齡（54.3±6.5）歲（35～64歲）；對照組患者年齡53.8±7.2）歲（38～66歲）。所有患者免疫組化監測均為HER2（+++），經MRI或CT檢查確診有腦轉移。2組患者在絕經狀態、顱內病灶數量、其他轉移部位、腫瘤病理類型、分化程度及病理分期等方面的資料比較差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性（表 1）。
表1
2組患者基本資料比較（例）
1.2 治療方法
1.2.1 觀察組
①卡培他濱，單次劑量1 250 mg/m2，2次/d口服，治療2周后停藥1周，3周為一療程，共4個療程；②曲妥珠單抗，靜脈滴注，首次劑量為8 mg/kg，其后每3周1次，6 mg/(kg·次），連續使用16周；③全腦放療，劑量為30 Gy/10f，每周5次，2周完成。
1.2.2 對照組
給予藥物順鉑，20 mg/m2，1次/d，連續應用5 d，常規水化和利尿、止吐，其余的治療同觀察組。
1.3 療效評價標準
治療效果按WHO標準[10]進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD)及進展（PD），總有效率為（CR+PR）%，疾病控制率為（CR+PR+SD）%；毒性反應按WHO抗癌藥物毒性反應分級評價標準[11]，分為0～Ⅳ級；同時比較2組患者的生存率。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。應用Kaplan-Meier統計生存率；有效率及不良反應發生率比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 療效比較
2組患者的治療周期為4～16周，平均8周；隨訪時間6～30個月，平均16個月。觀察組患者中CR 3例，PR 15例，SD 10例，PD 4例；對照組患者中CR 2例，PR 10例，SD 6例，PD 10例。觀察組和對照組的總有效率分別為56.25%和42.86%，其差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組和對照組的疾病控制率分別為87.50%和64.29%，其差異具有統計學意義（P < 0.05）。
2.2 毒副反應比較
2組患者的毒副反應主要表現為骨髓抑制及胃腸道反應，其結果見表 2。由表 2可見，觀察組患者白細胞減少、血小板減少及胃腸道反應發生率均低于對照組，2組比較差異具有統計學意義（P < 0.05）；2組患者在肝腎功能損傷方面比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
2組患者的毒副反應比較（例）
2.3 生存分析比較
觀察組患者的生存時間為5～24個月，中位生存時間為16個月；對照組患者的生存時間為5～19個月，中位生存時間為9個月。觀察組患者術后2年累積生存率較對照組明顯提高（χ2=11.569，P < 0.01），見圖 1。
圖1
2組患者的生存曲線分析
3 討論
隨著分子生物學研究的深入，人們對乳腺癌的認識也逐漸深入。乳腺癌可分為多種類型，并伴有ER、PR和HER2受體的異質性表達，不同類型的乳腺癌對治療有著不同的反應。其中HER2陽性乳腺癌往往病情復雜，容易發生腦轉移，預后較差[12-13]。全腦放療是控制乳腺癌腦轉移病灶的主要手段，有研究[14-15]發現，全腦放療可提高患者平均生存時間4～6個月。然而，HER2陽性乳腺癌腦轉移的患者往往存在其他部位轉移，因此全腦放療后進行綜合治療是必要的措施，主要包括化療、內分泌治療、靶向治療等[16-17]。
卡培他濱是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表，其是新一代腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶前體藥物，該藥物在小腸以原型吸收，在腫瘤內轉化為抗腫瘤活性的氟尿嘧啶，顯著提高了腫瘤內的藥物濃度，同時減少了藥物對全身的毒副作用[18-19]。曲妥珠單抗為注射用曲妥珠單抗，是一種針對HER2癌基因的人源化單克隆抗體，適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌患者[20-21]。有薈萃分析[22]顯示，曲妥珠單抗治療1年可顯著改善患者的預后，是目前HER2陽性乳腺癌患者的標準輔助治療方案。有研究[12, 23-25]比較了HER2陽性患者應用曲妥珠單抗與不應用曲妥珠單抗的臨床療效，結果顯示，HER 2陽性的腦轉移患者在全腦放療后接受曲妥珠單抗治療能延長其總生存時間，中位生存時間可達12～24.9個月，究其原因為顱外病變得到了控制。
本研究結果發現，卡培他濱和曲妥珠單抗聯合全腦放療治療HER2陽性乳腺癌腦轉移患者取得了較為滿意的臨床療效，較聯合順鉑組，聯合曲妥珠單抗組患者的疾病控制率較好，同時明顯降低了全身毒副反應的發生率，同時也提高了患者的生存率。該結果提示了曲妥珠單抗針對HER2陽性患者靶向治療的有效性，以及全腦放療后綜合治療方案的有效性。
綜上所述，針對HER2陽性型乳腺癌腦轉移患者，全腦放療后應用綜合治療有助于提高患者的疾病控制率及生存率，尤其應用靶向治療作用顯著。該治療方案安全、合理、有效，具有推廣應用價值。
