引用本文： 余文, 薛霧松, 門斯燁, 徐秀琴, 劉寶清, 陳子彥, 安佳琳, 楊成城. 胰腺癌的治療靶點. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 369-373. doi: 10.7507/1007-9424.20150099 復制
胰腺癌（PC）是目前世界上最具挑戰性的腫瘤之一，以進展快、預后差及死亡率（MR）高為特點。盡管手術、化療和放療技術在不斷發展，但PC的預后仍然非常差，其5年總生存率為6%～25%，是所有腫瘤中5年生存率最低的腫瘤[1]。由于PC對放化療均不敏感，目前，手術治療仍是唯一可能根治的方法，不過只有不到15%的PC患者可以接受手術[2]。由于目前的化療方案不能明顯延長患者的總生存期，所以需要新的方案來改善PC的臨床預后。目前，可能用于PC新治療方案的靶點主要有4種[3]：①腫瘤細胞內下游信號的級聯反應；②免疫反應；③基質反應；④表觀遺傳變異。現就該4種靶點進行逐一闡述。
1 信號傳導通路
1.1 Ras、絲裂原活化蛋白激酶2 （MAP2K）及絲裂原活化抑制劑（MEK）信號通路
在很多PC患者中都發現存在激活的K-Ras基因，其突變主要發生在12號染色體的密碼子12上，少數情況下也發生于密碼子13和61 [4]。K-Ras基因具有致瘤性，與胰腺腫瘤的產生和早期階段相關。它是Ras基因家族的成員之一，編碼產生膜結合型三磷酸鳥苷（GTP）結合蛋白，可以被諸如表皮生長因子受體（EGFR）等信號傳導因子激活。K-Ras基因的突變將Ras蛋白鎖定在持續激活狀態，持續介導下游信號的級聯反應，如加速性纖維肉瘤（Raf）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、MAP2K和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） /Ak鏈轉化（Akt）級聯反應。由此，多種細胞過程，包括轉錄、轉化、細胞周期進程、細胞存活和運動都被啟動。不少治療方案都以Ras信號轉導通路為靶點，似乎具有一定的療效[5]。
1.2 EGFR、血管內皮生長因子受體（VEGFR）及胰島素樣生長因子受體（IGFR）信號通路
諸如EGFR和VEGFR這類的酪氨酸激酶受體分別結合表皮生長因子（EGF）和血管內皮生長因子（VEGF） 后會刺激細胞增殖、存活和血管生成。目前，許多腫瘤相關臨床試驗已經開始采用單克隆抗體和小分子抑制劑以抑制EGFR和VEGFR的表達[6]。EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，是成紅細胞白血病病毒癌基因（ErbB）家族的一員，在與配體結合后，可以和其他ErbB家族成員形成同源或異源二聚體；隨后，其細胞內區域的酪氨酸殘端發生磷酸化，再通過Ras/Raf/MEK/MAPK、PI3K/Akt和信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT）家族通路使得細胞內下游信號傳導。不過，如果EGFR基因發生過度表達、激活突變、配體過度表達或喪失其負性調節通路，也會出現不適當的激活。重要的是，有近90%的PC患者會出現EGFR的過度表達，其配體EGF也常常存在于PC組織中[7]。EGFR小分子抑制劑——埃羅替尼是第一個也是到目前為止（至2014年）美國食品及藥物管理局（FDA）允許臨床應用的唯一靶向治療藥物，但其生存期優勢很小[8]。另外，一些針對VEGF的治療方案對PC的效果也不佳[9]。目前，所有這些抗血管生成方案的負性結果很可能與PC腫瘤周圍基質缺少血管有關。不過，盡管針對EGFR和VEGF的治療效果甚微，許多圍繞受體酪氨酸激酶信號傳導的級聯反應〔如胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）通路〕仍然在研究當中。IGFR可以延長生存期，具有抗凋亡作用，它既可以通過K-Ras信號通路，也可以通過下游信號（包括PI3K/Akt、MAPK和STAT家族通路）傳導級聯反應，因此為存在K-Ras基因突變的PC提供了新的治療靶點[10]。
1.3 PI3K/Akt信號通路
PI3K/Akt信號通路廣泛參與細胞增殖、生存、抵抗凋亡、血管生成和浸潤，是PC的另一個重要的治療靶點[11]。信號通過受體酪氨酸激酶如EGFR和IGF1R激活PI3K，然后再激活Akt，進而介導下游多個目標發揮作用，包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核因子-κB （NF-κB）。有學者[12]在59%的PC患者中發現存在PI3K/Akt信號通路。另外，在PC組織中還經常發現同源性磷酸酶和張力蛋白基因（PTEN）的表達[13]，它在正常情況下會導致PI3K失活。最近有研究[14]發現，PI3K和3磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1 （PDK1）是胰腺中致瘤性K-Ras基因的關鍵效應器，提示PI3K/PDK1信號通路也是PC治療的新靶點。
1.4 mTOR信號通路
哺乳動物的雷帕霉素靶點是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶樣Akt，可以被PI3K/Akt信號通路激活，從而調節基因轉錄和細胞增殖，是PC的另一種潛在的有價值的治療靶點。不過，有臨床試驗[15]證實，mTOR抑制劑單藥治療對于轉移性PC患者只有輕微益處；而體外實驗[16]發現，將PC細胞與mTOR抑制劑長時間接觸后，會促進胰島素受體底物與PI3K的相互作用，由此反而導致Akt磷酸化作用增強和細胞周期素D1的表達。基于這些結論，探索mTOR抑制劑聯合EGFR抑制劑治療腫瘤效果的臨床試驗正在進行當中。有意思的是，二甲雙胍是一種治療糖尿病的藥物，它通過對腫瘤抑制基因——結節性硬化癥2基因（TSC2）的磷酸化來負性調節mTOR的活性，從而激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），由此來抑制mTOR信號通路[17]。最近，有研究[18]發現，二甲雙胍的應用與PC發生概率的下降有關。
1.5 STAT3信號通路
STAT3信號通路在細胞增殖、生存、運動、浸潤、黏附、血管生成和炎癥過程中均發揮作用。經典的STAT酪氨酸磷酸化過程是由酪氨酸激酶中的Janus激酶（JAK）家族來調節的，后者又被其他細胞因子和生長因子受體激活[19]。在正常胰腺組織的生長過程中，STAT3是無足輕重的。不過，在大多數PC患者中，均可以發現由于Tyr705磷酸化而導致的STAT3的激活，提示STAT3信號通路是PC的潛在的治療靶點[20]。有研究[21]發現，STAT3/細胞因子信號傳導抑制蛋白3（Socs3）信號通路中白介素-6 （IL-6）的依賴性激活是促進胰腺導管腺癌進展所必需的。重要的是，先前的一項動物實驗[22]發現，STAT3的急性失活會抑制PC組織的初始化。根據STAT3在促進胰腺導管腺癌進展中所發揮的重要作用來推斷，JAK/STAT信號通路可能是個意義重大的PC治療靶點。
1.6 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）信號通路
PARP信號通路包括1個核蛋白酶家族，主要負責調節有關DNA損傷反應和凋亡的細胞進程。不過，只有少部分攜帶乳腺癌（BRCA）基因突變或其他存在同源重組修復缺陷的PC患者可能會對PARP抑制劑有明顯的反應[23]。當前有實驗[3]正在評價奧拉帕尼（PARP抑制劑） 聯合應用順鉑和伊立替康，以及veliparib （另一種PARP抑制劑）聯合應用順鉑和伊立替康治療PC的療效。體外實驗[23]結果表明，PARP-1抑制劑——rucaparib在BRCA2基因缺乏和富含的PC細胞中均起到放化療增敏劑的作用。另外，通過人類PC細胞的體外實驗和小鼠PC模型的體內實驗[24]發現，PARP-1在調節凋亡方面具有新功能，且PARP-1抑制劑聯合死亡受體激動劑對PC的干預效果也正在研究當中。
1.7 轉染期間重排（RET）原癌基因信號通路
有研究[25]發現，在PC組織中，原癌基因RET基因編碼的受體酪氨酸激酶和膠質源性神經營養因子（GDNF）均呈高表達，且其表達與手術切除病灶后的生存期關聯緊密[26]。還有研究[27]顯示，人PC細胞中GDNF和RET基因的表達均依賴于血糖濃度，且與細胞增殖情況的改變相關，提示GDNF和RET基因在高血糖時存在介導PC進展的機理。有研究者[28]對PC小鼠使用吡唑并嘧啶-1 （一種以RET信號通路為靶點的酪氨酸激酶抑制劑）后發現，其可以抑制腫瘤的神經浸潤和預防麻痹，提示在PC中以RET基因為靶點是一種治療PC神經浸潤的潛在方案。此外，在體外對人PC細胞應用抗RET抗體或RET小分子干擾RNA （siRNA）后，GDNF的細胞浸潤作用即被消除[25]。因此，RET原癌基因信號通路是PC抗浸潤治療的一個潛在的靶點[26]。
2 免疫反應
近十年來，腫瘤研究的重點主要集中在對腫瘤的生長和發展起重要作用的分子通路上，因此常常會忽視局部和全身的免疫反應。直到近期，越來越多的證據顯示出腫瘤免疫的重要性，故引起了對PC腫瘤耐藥和腫瘤進展的關注[29]。當前，對于免疫治療，即刺激機體發生免疫反應的治療，已全面進入臨床研究階段[30]。PC的顯著特點是具有明顯的癌周基質和免疫抑制的腫瘤微環境。在這些微環境中，T細胞、巨噬細胞、髓樣抑制細胞等炎癥細胞很常見。這些免疫細胞會抑制抗腫瘤的免疫反應，增強腫瘤的耐藥性，促進腫瘤進展，提高腫瘤對化療的耐受性，故為PC的免疫治療提供了靶點[31]。
2.1 細胞毒性T淋巴細胞相關性抗原4（CTLA4）
CTLA4是一種由活化T細胞產生的抑制性信號，用于調節和限制免疫反應。它可以被諸如伊匹單抗（ipilimumab）或tremelimumab等特異性抗體所阻斷，導致活化T細胞持續地介導抗腫瘤免疫反應。CTLA4抗體是第一種被美國FDA批準用于免疫治療的藥物[32]。然而研究[32]表明，伊匹單抗單藥治療進展期PC的效果不佳。
2.2 CD40
CD40是腫瘤壞死因子受體超家族的成員之一。它的激活可以逆轉免疫抑制，通過調節抗原呈遞細胞啟動抗腫瘤T細胞的免疫反應[33]。無論是動物實驗還是人體試驗，CD40的激動劑都表現出可以調節導致腫瘤消退的T細胞依賴和非T細胞依賴的免疫反應[33]。有研究[34]發現，在PC組織中，T細胞依賴的免疫反應似乎與腫瘤促進相關的巨噬細胞的再教育和基質退化有關，從而使CD40成為PC治療的一個靶點。
2.3 細胞因子
細胞因子特別是IL-2，是最具潛力的抗腫瘤細胞因子之一，也是PC治療的一個靶點。由于IL-2的毒性反應比較大，全身應用不太可行，而局部應用的效果不錯[35]。為了引導IL-2到達腫瘤部位，可以使用腫瘤選擇性人類單鏈Fv抗體片段即L19抗體，它與纖維連接蛋白間有很高的親和性，L19-IL-2的融合產物可以通過將IL-2與腫瘤直接結合，從而增強IL-2的療效[36]。
3 基質反應
PC的特點之一就是具有廣泛的癌周基質和結締組織，其中包括多種細胞成分，如星狀細胞、活化的成纖維細胞和炎癥細胞，它們被細胞外基質所圍繞，基質成分占PC體積的比例約為90% [37]。既往PC的治療方案主要針對腫瘤細胞，直到最近才認識到，基質是圍繞在腫瘤細胞周圍的屏障，可能與藥物作用失效和PC對化療的抵抗有關[38]。
3.1 音猬因子（Shh）通路
Shh通路是目前已知的可以促進結締組織形成的最有效的信號級聯反應之一，它通過影響胰腺星狀細胞和成纖維細胞的分化與運動，進而影響PC的生長[39]。Shh通路的活化受兩種跨膜蛋白的控制，包括腫瘤抑制因子碎片1 （PTC1）蛋白和致癌的潤滑（SMO）蛋白。通常情況下，SMO蛋白被PTC1蛋白所抑制。不過，在PTC1蛋白發生突變或與猬蛋白結合時，PTC1蛋白會失活，這時SMO蛋白會持續活化。Shh通路通過調節細胞周期、細胞生存、血管生成和干擾K-Ras信號通路來促進致癌效應。有70%的PC組織都表達Shh [39]。先前有研究者[40]對PC小鼠使用一種結合SMO蛋白的猬蛋白抑制劑——IPI926后發現，腫瘤基質顯著減少。但是在進展期PC患者中聯合應用IPI926和吉西他濱后，卻因發現患者的總生存期縮短而不得不中止試驗[41]。不過鑒于Shh通路與PC發生和發展的關系密切，這一潛在的治療靶點將成為越來越多研究的重點。
3.2 轉化生長因子-β（TGF-β）
與基質反應有關的另一種通路就是TGF-β依賴的信號級聯反應[42]。TGF-β是一種由上皮細胞、內皮細胞、造血細胞和間充質細胞分泌的細胞因子，可以與Ⅰ/Ⅱ型TGF-β受體 （TGFBR） 相結合，導致Sma和Mad相關蛋白2 （SMAD2）和SMAD3的磷酸化。胞漿中的SMAD2/SMAD3蛋白和SMAD4蛋白結合形成復合物后，進入到細胞核中啟動基因轉錄。研究[43]發現，PC患者中TGFBR1、TGFBR2和SMAD4基因的陽性表達率分別為1%、4%和50%。另外，TGF-β可以通過不依賴SMAD的通路而影響到Ras、PI3K和MAPK信號通路。已知TGF-β在腫瘤基質產生、血管生成和腫瘤誘導的免疫抑制中均起重要作用[44]。目前已經有多種藥物應用于此領域。TGF-β-2 mRNA的特異性磷硫酰反義寡核苷酸trabedersen （AP 12009）可以特異性抑制TGF-β的表達，其單藥治療可以明顯改善PC患者的生存期[45]。
3.3 透明質酸
并非只有諸如TGF-β和Shh這些基質相關信號通路才是治療靶點，細胞外基質成分也可以成為靶點。透明質酸是一種無硫的黏多糖，在PC組織胞外基質中的含量很高[46]。有研究者[46]通過對PC小鼠使用聚乙二醇重組人PH20 （PEGPH20）透明質酸酶后，發現PC組織中的血管出現擴張、吉西他濱的濃度增加，從而導致PC的生長明顯減慢，生存期明顯延長。
4 表觀遺傳變異
4.1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化
表觀遺傳變異時DNA序列并不改變，而且可以被逆轉，因此為干預治療提供了靶點。許多在染色質水平影響基因表達的表觀遺傳機理均與PC的發生和發展相關，例如DNA甲基化和基因沉默相關，組蛋白乙酰化與基因轉錄相關[47]。組蛋白乙酰化導致組蛋白上的正電荷發生轉變，從而使常染色質提供可轉錄的活性DNA。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）可以逆轉這種變化，由此減少基因的轉錄，這其中就涉及不少抑癌基因。PC組織中HDAC家族的多種成員呈陽性表達，如HDAC2和HDAC6，故能夠增強對凋亡的抵抗[48]。DNA異常甲基化是腫瘤的一個重要的特征。通常來說，腫瘤細胞的DNA都甲基化不足，這與基因組不穩定和沉默轉位序列的轉錄有關聯[49]。然而，在抑癌基因啟動區域中發現的CpG片段，常常存在DNA的過度甲基化，從而造成抑癌基因沉默，進而導致腫瘤的發生和發展[49]。因此，抑癌基因DNA的過度甲基化也可以成為PC的一個治療靶點。
4.2 端粒酶
端粒位于染色體的末端，每次細胞分裂后會有所縮短，從而限制著細胞的生命周期。然而，在包括PC在內的許多惡性腫瘤中，端粒酶被強力激活，通過向染色體末端添加TTAGGG重復片段而導致細胞無限增殖。在PC患者的胰液中發現了具有活性的端粒酶，有95%的PC患者此酶呈過度表達[50]，這為PC的治療提供了可靠的靶點。一項Ⅱ期臨床試驗 [51]證實，GV1001 （一種端粒酶肽疫苗）可以使免疫系統識別出端粒酶，其療效顯著。不過最近有研究[52]將其與吉西他濱和卡培他濱聯合應用治療局部進展期和轉移性PC，結果顯示其生存期優勢并不明顯，需進一步驗證其效果。
筆者闡述了PC治療中已經涉及到的信號通路以及新的可能的治療靶點，包括信號傳導通路、免疫反應、基質反應和表觀遺傳變異。特別是介導與結締組織形成有關的基質反應和腫瘤免疫相關信號通路，以往幾乎被忽視，而目前則備受關注，可能在將來會成為有意義的PC治療靶點。鑒于當前的治療方案不能顯著阻止PC的進展和改善PC患者的生存期，未來對于新治療方案和臨床研究的需求必將越來越強烈。
胰腺癌（PC）是目前世界上最具挑戰性的腫瘤之一，以進展快、預后差及死亡率（MR）高為特點。盡管手術、化療和放療技術在不斷發展，但PC的預后仍然非常差，其5年總生存率為6%～25%，是所有腫瘤中5年生存率最低的腫瘤[1]。由于PC對放化療均不敏感，目前，手術治療仍是唯一可能根治的方法，不過只有不到15%的PC患者可以接受手術[2]。由于目前的化療方案不能明顯延長患者的總生存期，所以需要新的方案來改善PC的臨床預后。目前，可能用于PC新治療方案的靶點主要有4種[3]：①腫瘤細胞內下游信號的級聯反應；②免疫反應；③基質反應；④表觀遺傳變異。現就該4種靶點進行逐一闡述。
1 信號傳導通路
1.1 Ras、絲裂原活化蛋白激酶2 （MAP2K）及絲裂原活化抑制劑（MEK）信號通路
在很多PC患者中都發現存在激活的K-Ras基因，其突變主要發生在12號染色體的密碼子12上，少數情況下也發生于密碼子13和61 [4]。K-Ras基因具有致瘤性，與胰腺腫瘤的產生和早期階段相關。它是Ras基因家族的成員之一，編碼產生膜結合型三磷酸鳥苷（GTP）結合蛋白，可以被諸如表皮生長因子受體（EGFR）等信號傳導因子激活。K-Ras基因的突變將Ras蛋白鎖定在持續激活狀態，持續介導下游信號的級聯反應，如加速性纖維肉瘤（Raf）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、MAP2K和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） /Ak鏈轉化（Akt）級聯反應。由此，多種細胞過程，包括轉錄、轉化、細胞周期進程、細胞存活和運動都被啟動。不少治療方案都以Ras信號轉導通路為靶點，似乎具有一定的療效[5]。
1.2 EGFR、血管內皮生長因子受體（VEGFR）及胰島素樣生長因子受體（IGFR）信號通路
諸如EGFR和VEGFR這類的酪氨酸激酶受體分別結合表皮生長因子（EGF）和血管內皮生長因子（VEGF） 后會刺激細胞增殖、存活和血管生成。目前，許多腫瘤相關臨床試驗已經開始采用單克隆抗體和小分子抑制劑以抑制EGFR和VEGFR的表達[6]。EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，是成紅細胞白血病病毒癌基因（ErbB）家族的一員，在與配體結合后，可以和其他ErbB家族成員形成同源或異源二聚體；隨后，其細胞內區域的酪氨酸殘端發生磷酸化，再通過Ras/Raf/MEK/MAPK、PI3K/Akt和信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT）家族通路使得細胞內下游信號傳導。不過，如果EGFR基因發生過度表達、激活突變、配體過度表達或喪失其負性調節通路，也會出現不適當的激活。重要的是，有近90%的PC患者會出現EGFR的過度表達，其配體EGF也常常存在于PC組織中[7]。EGFR小分子抑制劑——埃羅替尼是第一個也是到目前為止（至2014年）美國食品及藥物管理局（FDA）允許臨床應用的唯一靶向治療藥物，但其生存期優勢很小[8]。另外，一些針對VEGF的治療方案對PC的效果也不佳[9]。目前，所有這些抗血管生成方案的負性結果很可能與PC腫瘤周圍基質缺少血管有關。不過，盡管針對EGFR和VEGF的治療效果甚微，許多圍繞受體酪氨酸激酶信號傳導的級聯反應〔如胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）通路〕仍然在研究當中。IGFR可以延長生存期，具有抗凋亡作用，它既可以通過K-Ras信號通路，也可以通過下游信號（包括PI3K/Akt、MAPK和STAT家族通路）傳導級聯反應，因此為存在K-Ras基因突變的PC提供了新的治療靶點[10]。
1.3 PI3K/Akt信號通路
PI3K/Akt信號通路廣泛參與細胞增殖、生存、抵抗凋亡、血管生成和浸潤，是PC的另一個重要的治療靶點[11]。信號通過受體酪氨酸激酶如EGFR和IGF1R激活PI3K，然后再激活Akt，進而介導下游多個目標發揮作用，包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核因子-κB （NF-κB）。有學者[12]在59%的PC患者中發現存在PI3K/Akt信號通路。另外，在PC組織中還經常發現同源性磷酸酶和張力蛋白基因（PTEN）的表達[13]，它在正常情況下會導致PI3K失活。最近有研究[14]發現，PI3K和3磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1 （PDK1）是胰腺中致瘤性K-Ras基因的關鍵效應器，提示PI3K/PDK1信號通路也是PC治療的新靶點。
1.4 mTOR信號通路
哺乳動物的雷帕霉素靶點是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶樣Akt，可以被PI3K/Akt信號通路激活，從而調節基因轉錄和細胞增殖，是PC的另一種潛在的有價值的治療靶點。不過，有臨床試驗[15]證實，mTOR抑制劑單藥治療對于轉移性PC患者只有輕微益處；而體外實驗[16]發現，將PC細胞與mTOR抑制劑長時間接觸后，會促進胰島素受體底物與PI3K的相互作用，由此反而導致Akt磷酸化作用增強和細胞周期素D1的表達。基于這些結論，探索mTOR抑制劑聯合EGFR抑制劑治療腫瘤效果的臨床試驗正在進行當中。有意思的是，二甲雙胍是一種治療糖尿病的藥物，它通過對腫瘤抑制基因——結節性硬化癥2基因（TSC2）的磷酸化來負性調節mTOR的活性，從而激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），由此來抑制mTOR信號通路[17]。最近，有研究[18]發現，二甲雙胍的應用與PC發生概率的下降有關。
1.5 STAT3信號通路
STAT3信號通路在細胞增殖、生存、運動、浸潤、黏附、血管生成和炎癥過程中均發揮作用。經典的STAT酪氨酸磷酸化過程是由酪氨酸激酶中的Janus激酶（JAK）家族來調節的，后者又被其他細胞因子和生長因子受體激活[19]。在正常胰腺組織的生長過程中，STAT3是無足輕重的。不過，在大多數PC患者中，均可以發現由于Tyr705磷酸化而導致的STAT3的激活，提示STAT3信號通路是PC的潛在的治療靶點[20]。有研究[21]發現，STAT3/細胞因子信號傳導抑制蛋白3（Socs3）信號通路中白介素-6 （IL-6）的依賴性激活是促進胰腺導管腺癌進展所必需的。重要的是，先前的一項動物實驗[22]發現，STAT3的急性失活會抑制PC組織的初始化。根據STAT3在促進胰腺導管腺癌進展中所發揮的重要作用來推斷，JAK/STAT信號通路可能是個意義重大的PC治療靶點。
1.6 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）信號通路
PARP信號通路包括1個核蛋白酶家族，主要負責調節有關DNA損傷反應和凋亡的細胞進程。不過，只有少部分攜帶乳腺癌（BRCA）基因突變或其他存在同源重組修復缺陷的PC患者可能會對PARP抑制劑有明顯的反應[23]。當前有實驗[3]正在評價奧拉帕尼（PARP抑制劑） 聯合應用順鉑和伊立替康，以及veliparib （另一種PARP抑制劑）聯合應用順鉑和伊立替康治療PC的療效。體外實驗[23]結果表明，PARP-1抑制劑——rucaparib在BRCA2基因缺乏和富含的PC細胞中均起到放化療增敏劑的作用。另外，通過人類PC細胞的體外實驗和小鼠PC模型的體內實驗[24]發現，PARP-1在調節凋亡方面具有新功能，且PARP-1抑制劑聯合死亡受體激動劑對PC的干預效果也正在研究當中。
1.7 轉染期間重排（RET）原癌基因信號通路
有研究[25]發現，在PC組織中，原癌基因RET基因編碼的受體酪氨酸激酶和膠質源性神經營養因子（GDNF）均呈高表達，且其表達與手術切除病灶后的生存期關聯緊密[26]。還有研究[27]顯示，人PC細胞中GDNF和RET基因的表達均依賴于血糖濃度，且與細胞增殖情況的改變相關，提示GDNF和RET基因在高血糖時存在介導PC進展的機理。有研究者[28]對PC小鼠使用吡唑并嘧啶-1 （一種以RET信號通路為靶點的酪氨酸激酶抑制劑）后發現，其可以抑制腫瘤的神經浸潤和預防麻痹，提示在PC中以RET基因為靶點是一種治療PC神經浸潤的潛在方案。此外，在體外對人PC細胞應用抗RET抗體或RET小分子干擾RNA （siRNA）后，GDNF的細胞浸潤作用即被消除[25]。因此，RET原癌基因信號通路是PC抗浸潤治療的一個潛在的靶點[26]。
2 免疫反應
近十年來，腫瘤研究的重點主要集中在對腫瘤的生長和發展起重要作用的分子通路上，因此常常會忽視局部和全身的免疫反應。直到近期，越來越多的證據顯示出腫瘤免疫的重要性，故引起了對PC腫瘤耐藥和腫瘤進展的關注[29]。當前，對于免疫治療，即刺激機體發生免疫反應的治療，已全面進入臨床研究階段[30]。PC的顯著特點是具有明顯的癌周基質和免疫抑制的腫瘤微環境。在這些微環境中，T細胞、巨噬細胞、髓樣抑制細胞等炎癥細胞很常見。這些免疫細胞會抑制抗腫瘤的免疫反應，增強腫瘤的耐藥性，促進腫瘤進展，提高腫瘤對化療的耐受性，故為PC的免疫治療提供了靶點[31]。
2.1 細胞毒性T淋巴細胞相關性抗原4（CTLA4）
CTLA4是一種由活化T細胞產生的抑制性信號，用于調節和限制免疫反應。它可以被諸如伊匹單抗（ipilimumab）或tremelimumab等特異性抗體所阻斷，導致活化T細胞持續地介導抗腫瘤免疫反應。CTLA4抗體是第一種被美國FDA批準用于免疫治療的藥物[32]。然而研究[32]表明，伊匹單抗單藥治療進展期PC的效果不佳。
2.2 CD40
CD40是腫瘤壞死因子受體超家族的成員之一。它的激活可以逆轉免疫抑制，通過調節抗原呈遞細胞啟動抗腫瘤T細胞的免疫反應[33]。無論是動物實驗還是人體試驗，CD40的激動劑都表現出可以調節導致腫瘤消退的T細胞依賴和非T細胞依賴的免疫反應[33]。有研究[34]發現，在PC組織中，T細胞依賴的免疫反應似乎與腫瘤促進相關的巨噬細胞的再教育和基質退化有關，從而使CD40成為PC治療的一個靶點。
2.3 細胞因子
細胞因子特別是IL-2，是最具潛力的抗腫瘤細胞因子之一，也是PC治療的一個靶點。由于IL-2的毒性反應比較大，全身應用不太可行，而局部應用的效果不錯[35]。為了引導IL-2到達腫瘤部位，可以使用腫瘤選擇性人類單鏈Fv抗體片段即L19抗體，它與纖維連接蛋白間有很高的親和性，L19-IL-2的融合產物可以通過將IL-2與腫瘤直接結合，從而增強IL-2的療效[36]。
3 基質反應
PC的特點之一就是具有廣泛的癌周基質和結締組織，其中包括多種細胞成分，如星狀細胞、活化的成纖維細胞和炎癥細胞，它們被細胞外基質所圍繞，基質成分占PC體積的比例約為90% [37]。既往PC的治療方案主要針對腫瘤細胞，直到最近才認識到，基質是圍繞在腫瘤細胞周圍的屏障，可能與藥物作用失效和PC對化療的抵抗有關[38]。
3.1 音猬因子（Shh）通路
Shh通路是目前已知的可以促進結締組織形成的最有效的信號級聯反應之一，它通過影響胰腺星狀細胞和成纖維細胞的分化與運動，進而影響PC的生長[39]。Shh通路的活化受兩種跨膜蛋白的控制，包括腫瘤抑制因子碎片1 （PTC1）蛋白和致癌的潤滑（SMO）蛋白。通常情況下，SMO蛋白被PTC1蛋白所抑制。不過，在PTC1蛋白發生突變或與猬蛋白結合時，PTC1蛋白會失活，這時SMO蛋白會持續活化。Shh通路通過調節細胞周期、細胞生存、血管生成和干擾K-Ras信號通路來促進致癌效應。有70%的PC組織都表達Shh [39]。先前有研究者[40]對PC小鼠使用一種結合SMO蛋白的猬蛋白抑制劑——IPI926后發現，腫瘤基質顯著減少。但是在進展期PC患者中聯合應用IPI926和吉西他濱后，卻因發現患者的總生存期縮短而不得不中止試驗[41]。不過鑒于Shh通路與PC發生和發展的關系密切，這一潛在的治療靶點將成為越來越多研究的重點。
3.2 轉化生長因子-β（TGF-β）
與基質反應有關的另一種通路就是TGF-β依賴的信號級聯反應[42]。TGF-β是一種由上皮細胞、內皮細胞、造血細胞和間充質細胞分泌的細胞因子，可以與Ⅰ/Ⅱ型TGF-β受體 （TGFBR） 相結合，導致Sma和Mad相關蛋白2 （SMAD2）和SMAD3的磷酸化。胞漿中的SMAD2/SMAD3蛋白和SMAD4蛋白結合形成復合物后，進入到細胞核中啟動基因轉錄。研究[43]發現，PC患者中TGFBR1、TGFBR2和SMAD4基因的陽性表達率分別為1%、4%和50%。另外，TGF-β可以通過不依賴SMAD的通路而影響到Ras、PI3K和MAPK信號通路。已知TGF-β在腫瘤基質產生、血管生成和腫瘤誘導的免疫抑制中均起重要作用[44]。目前已經有多種藥物應用于此領域。TGF-β-2 mRNA的特異性磷硫酰反義寡核苷酸trabedersen （AP 12009）可以特異性抑制TGF-β的表達，其單藥治療可以明顯改善PC患者的生存期[45]。
3.3 透明質酸
并非只有諸如TGF-β和Shh這些基質相關信號通路才是治療靶點，細胞外基質成分也可以成為靶點。透明質酸是一種無硫的黏多糖，在PC組織胞外基質中的含量很高[46]。有研究者[46]通過對PC小鼠使用聚乙二醇重組人PH20 （PEGPH20）透明質酸酶后，發現PC組織中的血管出現擴張、吉西他濱的濃度增加，從而導致PC的生長明顯減慢，生存期明顯延長。
4 表觀遺傳變異
4.1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化
表觀遺傳變異時DNA序列并不改變，而且可以被逆轉，因此為干預治療提供了靶點。許多在染色質水平影響基因表達的表觀遺傳機理均與PC的發生和發展相關，例如DNA甲基化和基因沉默相關，組蛋白乙酰化與基因轉錄相關[47]。組蛋白乙酰化導致組蛋白上的正電荷發生轉變，從而使常染色質提供可轉錄的活性DNA。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）可以逆轉這種變化，由此減少基因的轉錄，這其中就涉及不少抑癌基因。PC組織中HDAC家族的多種成員呈陽性表達，如HDAC2和HDAC6，故能夠增強對凋亡的抵抗[48]。DNA異常甲基化是腫瘤的一個重要的特征。通常來說，腫瘤細胞的DNA都甲基化不足，這與基因組不穩定和沉默轉位序列的轉錄有關聯[49]。然而，在抑癌基因啟動區域中發現的CpG片段，常常存在DNA的過度甲基化，從而造成抑癌基因沉默，進而導致腫瘤的發生和發展[49]。因此，抑癌基因DNA的過度甲基化也可以成為PC的一個治療靶點。
4.2 端粒酶
端粒位于染色體的末端，每次細胞分裂后會有所縮短，從而限制著細胞的生命周期。然而，在包括PC在內的許多惡性腫瘤中，端粒酶被強力激活，通過向染色體末端添加TTAGGG重復片段而導致細胞無限增殖。在PC患者的胰液中發現了具有活性的端粒酶，有95%的PC患者此酶呈過度表達[50]，這為PC的治療提供了可靠的靶點。一項Ⅱ期臨床試驗 [51]證實，GV1001 （一種端粒酶肽疫苗）可以使免疫系統識別出端粒酶，其療效顯著。不過最近有研究[52]將其與吉西他濱和卡培他濱聯合應用治療局部進展期和轉移性PC，結果顯示其生存期優勢并不明顯，需進一步驗證其效果。
筆者闡述了PC治療中已經涉及到的信號通路以及新的可能的治療靶點，包括信號傳導通路、免疫反應、基質反應和表觀遺傳變異。特別是介導與結締組織形成有關的基質反應和腫瘤免疫相關信號通路，以往幾乎被忽視，而目前則備受關注，可能在將來會成為有意義的PC治療靶點。鑒于當前的治療方案不能顯著阻止PC的進展和改善PC患者的生存期，未來對于新治療方案和臨床研究的需求必將越來越強烈。