引用本文： 郭成浩. 布加綜合征的病因學研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1469-1471. doi: 10.7507/1007-9424.20140350 復制
曾經困擾消化內科、普外科及循環內科的布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）在以汪忠鎬院士領銜的中國專家為主的國際團隊的研究下，經過30余年的努力，在其基礎與臨床研究方面均取得了重大進展[1-2]。關于肝靜脈流出道阻塞相關疾病的臨床治療方法，長期以來一直未有定論。BCS最早由英國Budd醫生[3]和奧地利Chiari醫生[4]描述為“肝內小靜脈炎癥引起的肝內血液回流受阻所致的系列改變”。隨后Thompson等[5]于1912年最早報道了肝靜脈入下腔靜脈處的隔膜型阻塞。因此，現在習慣沿用BCS來描述各種原因引起的肝靜脈和（或）肝段下腔靜脈部分或完全性梗阻、繼而發生血液回流障礙、最終導致的淤血性門靜脈高壓癥和下腔靜脈高壓癥。該類疾病是血管外科疾病中的疑難病，如不正確治療，患者的預后極差，生存期較短，且易被誤診為肝炎或肝硬變。近年來，伴隨著大量BCS病例的出現，有關肝、腔靜脈流出道阻塞的病因和發病機理也開始被重新認識，現筆者就近年來的大宗病例研究做重點介紹。
1 BCS的臨床流行病學
從全球范圍來看，BCS還是罕見病，大宗病例報道多見于中國、印度、南非、尼泊爾等相對貧窮的地區或國家[1-2]，日本早年也有發現，西方國家的病例較少[6]，其余地區只有少量散發病例報道。歐美國家的BCS病例多起因于血液高凝狀態，能發現導致血液高凝狀態的因素，如紅細胞增多癥、肝癌、腹腔腫瘤、口服避孕藥等，但其發病率低，呈散發報道[7]。自1989年有報道[8]表明肝移植后易出現BCS并發癥后，這種變化已然值得關注[8-9]。但我國的大宗病例報道[10]顯示BCS的病因不明，阻塞部位為肝靜脈主干及下腔靜脈，其中下腔靜脈隔膜性梗阻（membranous obstruction of the inferior vena cava，MOIVC）占大多數（45.4%～80.0%）。我國累計報道有近8 000例BCS，分布在全國范圍，高發區域為山東、河南、河北、江蘇及安徽，主要圍繞黃河沖積扇平原分布，具備明顯的環境區域特征[10-11]。
筆者所在團隊[11]通過對1997～2006年山東省BCS發病人群的流行病學研究發現，山東省的BCS病例呈逐年增多趨勢，以成人多發，且男女發病率均等。1997～2006年期間，山東省不同類型BCS的發病率不同，下腔靜脈型BCS的發病率最高，為57.2%（911/1 592）；下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型BCS次之，為28.5%（454/1 592）；肝主靜脈型BCS第三，為13.5%（214/1 592）；肝小靜脈型BCS最少，僅為0.8%（13/1 592）[11]。肝小靜脈型BCS的病因均明確；肝主靜脈型BCS有19.6%的患者能查到相關病因，與凝血功能異常的關系密切；下腔靜脈型BCS和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型BCS均有90.0%以上的患者無明顯病因。該結果提示，山東省BCS病例的主要類型是下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型，其臨床特點明顯，但病因大多不明，是值得關注的問題。
2 BCS的定義和分型
國內學者李麟蓀[12]參照歷來的分型規則、根據已形成的歷史事實，將肝靜脈血栓導致的BCS定義為經典的（狹義的）BCS，并認為將下腔靜脈的肝段阻塞性病變定義為廣義的BCS是比較合理的，因為該病變影響了肝靜脈流出道，并引起了梗阻。但為了更好地進行相關研究，筆者建議重新定義此類疾病為“肝-腔靜脈阻塞綜合征”。
由于肝段阻塞性病變較為復雜，為方便臨床治療，Wang等[2]和許培欽等[13]從外科治療角度分別進行了臨床分型，祖茂衡等[14]從影像學角度對其進行了分型。Zhang等[15]在綜合以上分型的基礎上，提出了一種簡單的分型：Ⅰ型為下腔靜脈病變型，可細分為Ⅰa型（隔膜型）、Ⅰb型（短段閉塞型，閉塞段短于5 cm）和Ⅰc型（長段閉塞型，閉塞段長于5 cm）3個亞型；Ⅱ型為肝靜脈型，分為Ⅱa型（隔膜型）和Ⅱb型（肝靜脈廣泛閉塞型）；Ⅲ型為混合型，即同時存在下腔靜脈和肝靜脈病變者。筆者所在團隊[10-11]從病理學角度建議按發病部位分為肝小靜脈型、肝主靜脈型、下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型4種類型，并各有隔膜型和狹窄型2個亞型；其中累及下腔靜脈的隔膜型由于具有獨特的病理學特點及治療手段，建議命名為“下腔靜脈隔膜病”，而肝小靜脈型BCS明顯的特點是細小靜脈的廣泛阻塞，符合典型的BCS表現。
3 BCS的病因學研究
歐美地區BCS的發生是由凝血機理異常導致的肝靜脈回流障礙所致，這已成共識。1989年及以后，有研究[8-9]報道了肝移植術后2個月內發生伴有嚴重腹水的下腔靜脈肝段阻塞型BCS病例，提示肝移植后由于血運變化，下腔靜脈會發生阻塞改變，但機理不清，因此血流動力學改變的作用不容忽視。
值得關注的是，在我國、印度、尼泊爾等國的大宗病例報道中，導致肝后大靜脈回流障礙最主要的原因是隔膜形成[1-2, 11-14]，其病理學基礎是纖維結締組織隔膜阻塞[11, 16]、血栓形成及其繼發改變[16-18]。但對隔膜的來源及其形成機理的爭議極大，早期主要有先天性病因學說和血栓形成學說。先天性病因學說是20世紀70年代的觀點[16]，認為BCS由下腔靜脈和（或）肝靜脈被覆蓋于上皮細胞上的纖維結締組織隔膜阻塞導致，但無法解釋成人好發的現象。1992年日本學者[18]就下腔靜脈隔膜型BCS提出了血栓形成學說，并否定了先天性血管異常學說。但血栓形成學說近期又受到質疑，主要是由于大多數患者未見高凝現象，且相關研究[19-20]基本上排除了高凝狀態引起發病這一觀點。近年來國內有學者[15]提出，炎癥和BCS的發病有關，但具體系何種原因造成炎癥，尚無法解釋清楚。
結合BCS患者隔膜具有恒定的解剖位置、區域流行分布和易感人群低營養的特點，筆者對其環境病因學進行了系統研究。筆者所在團隊[10]曾報道了下腔靜脈平膈肌水平有罕見的靜脈瓣膜存在，其與正常的eustachian瓣明顯不同。此外，筆者所在團隊[21-22]發現，中國BCS的高發區域和高碘、高氟分布區域高度重疊，并在2005年提出了山東省的BCS發病與外環境高碘和高氟有關的假說。該假說的依據為：①病例呈現地區性分布，山東省菏澤地區位于西南部，地處黃河下游，境內除巨野縣有10 km2的低山殘丘外，其余均為黃河沖積扇平原，地勢平坦，土層深厚。②BCS發病率（確診病例）為2.5/100萬，患者均屬農村貧寒家庭，無外地生活史。③農村居民絕大多數飲用淺層地表水，水井深度一般在10～30 m左右。④菏澤地區為山東省地方病發病的重病區之一，目前已確定為高碘病區和高碘地區。高碘呈范圍較大的片狀分布，高氟呈范圍較小的點狀分布，而BCS患者的分布與高碘分布相關[22]。實驗室研究[23-25]發現，碘和氟對培養的人臍血管內皮細胞和成纖維細胞的刺激均具有量-效反應，即低濃度時刺激細胞增生，高濃度時發揮細胞損傷作用。原發性BCS患者大多為生活水平低下者[10-11]。筆者認為，當營養低下時，由于腸道缺乏蛋白和碘結合，會使大量的碘以游離狀態吸收，進而發揮其強氧化能力而攻擊損傷下腔靜脈和肝靜脈，從而促進內皮細胞損傷，這同時解釋了生活水平低下的人群為易感人群的原因。因此，環境高碘等因素是否能導致內皮細胞損傷并引起炎癥和局部細胞增生，從而引起導致MOIVC發病的瓣膜纖維組織增生等，是目前需要說明的問題，這些關鍵環節的發生過程及其可能的機理，也需進一步闡明。
4 BCS的治療方法及預后
目前中國在該病的整體治療方面，已達到國際領先水平。其治療原則是，通過造影明確病變類型后，再進行治療，包括保守治療和手術治療。其中保守治療對急性血栓形成疾病及對某些其他病因所致的BCS有效，包括：①溶栓，急性病例首選纖溶療法；②類固醇治療；③針對病因的治療；④中醫中藥和對癥治療，如以保肝、利尿等為主的治療；⑤經股靜脈插管行下腔靜脈造影后保留導管，或經股靜脈造影后保留導管，由此行溶栓治療5～7 d，這在急性期常能達到溶解下腔靜脈或肝靜脈血栓的目的。如出現相應癥狀，不建議保守治療。手術治療分為傳統的手術治療和微創的介入治療，應根據不同病型采用不同的方法。如有可能則首選介入性方法或介入與手術聯合法。根治性治療顯然為最佳的治療方法。如任何手術均無法改善流出道阻塞癥狀，應考慮同時緩解門靜脈和下腔靜脈高壓；但二者不能兼顧時，則首先應針對性治療門靜脈高壓及其引起的并發癥，其次才是治療由下腔靜脈阻塞引起的一系列由下半軀體靜脈回流障礙所致的不良后果。BCS經手術治療后，效果較好，但仍有部分患者有復發傾向。
總之，BCS是一系列病因引起的復雜的綜合征，西方國家病例多因血液高凝狀態所致，其他地區病例的病因尚未完全闡明。因病因不同，治療和預后也不同。比如經典的BCS即肝小靜脈阻塞型BCS的病因清楚，發病迅猛，臨床表現兇險，預后差；而絕大多數下腔靜脈型及肝主靜脈型BCS的臨床治療效果較好。
曾經困擾消化內科、普外科及循環內科的布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）在以汪忠鎬院士領銜的中國專家為主的國際團隊的研究下，經過30余年的努力，在其基礎與臨床研究方面均取得了重大進展[1-2]。關于肝靜脈流出道阻塞相關疾病的臨床治療方法，長期以來一直未有定論。BCS最早由英國Budd醫生[3]和奧地利Chiari醫生[4]描述為“肝內小靜脈炎癥引起的肝內血液回流受阻所致的系列改變”。隨后Thompson等[5]于1912年最早報道了肝靜脈入下腔靜脈處的隔膜型阻塞。因此，現在習慣沿用BCS來描述各種原因引起的肝靜脈和（或）肝段下腔靜脈部分或完全性梗阻、繼而發生血液回流障礙、最終導致的淤血性門靜脈高壓癥和下腔靜脈高壓癥。該類疾病是血管外科疾病中的疑難病，如不正確治療，患者的預后極差，生存期較短，且易被誤診為肝炎或肝硬變。近年來，伴隨著大量BCS病例的出現，有關肝、腔靜脈流出道阻塞的病因和發病機理也開始被重新認識，現筆者就近年來的大宗病例研究做重點介紹。
1 BCS的臨床流行病學
從全球范圍來看，BCS還是罕見病，大宗病例報道多見于中國、印度、南非、尼泊爾等相對貧窮的地區或國家[1-2]，日本早年也有發現，西方國家的病例較少[6]，其余地區只有少量散發病例報道。歐美國家的BCS病例多起因于血液高凝狀態，能發現導致血液高凝狀態的因素，如紅細胞增多癥、肝癌、腹腔腫瘤、口服避孕藥等，但其發病率低，呈散發報道[7]。自1989年有報道[8]表明肝移植后易出現BCS并發癥后，這種變化已然值得關注[8-9]。但我國的大宗病例報道[10]顯示BCS的病因不明，阻塞部位為肝靜脈主干及下腔靜脈，其中下腔靜脈隔膜性梗阻（membranous obstruction of the inferior vena cava，MOIVC）占大多數（45.4%～80.0%）。我國累計報道有近8 000例BCS，分布在全國范圍，高發區域為山東、河南、河北、江蘇及安徽，主要圍繞黃河沖積扇平原分布，具備明顯的環境區域特征[10-11]。
筆者所在團隊[11]通過對1997～2006年山東省BCS發病人群的流行病學研究發現，山東省的BCS病例呈逐年增多趨勢，以成人多發，且男女發病率均等。1997～2006年期間，山東省不同類型BCS的發病率不同，下腔靜脈型BCS的發病率最高，為57.2%（911/1 592）；下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型BCS次之，為28.5%（454/1 592）；肝主靜脈型BCS第三，為13.5%（214/1 592）；肝小靜脈型BCS最少，僅為0.8%（13/1 592）[11]。肝小靜脈型BCS的病因均明確；肝主靜脈型BCS有19.6%的患者能查到相關病因，與凝血功能異常的關系密切；下腔靜脈型BCS和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型BCS均有90.0%以上的患者無明顯病因。該結果提示，山東省BCS病例的主要類型是下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型，其臨床特點明顯，但病因大多不明，是值得關注的問題。
2 BCS的定義和分型
國內學者李麟蓀[12]參照歷來的分型規則、根據已形成的歷史事實，將肝靜脈血栓導致的BCS定義為經典的（狹義的）BCS，并認為將下腔靜脈的肝段阻塞性病變定義為廣義的BCS是比較合理的，因為該病變影響了肝靜脈流出道，并引起了梗阻。但為了更好地進行相關研究，筆者建議重新定義此類疾病為“肝-腔靜脈阻塞綜合征”。
由于肝段阻塞性病變較為復雜，為方便臨床治療，Wang等[2]和許培欽等[13]從外科治療角度分別進行了臨床分型，祖茂衡等[14]從影像學角度對其進行了分型。Zhang等[15]在綜合以上分型的基礎上，提出了一種簡單的分型：Ⅰ型為下腔靜脈病變型，可細分為Ⅰa型（隔膜型）、Ⅰb型（短段閉塞型，閉塞段短于5 cm）和Ⅰc型（長段閉塞型，閉塞段長于5 cm）3個亞型；Ⅱ型為肝靜脈型，分為Ⅱa型（隔膜型）和Ⅱb型（肝靜脈廣泛閉塞型）；Ⅲ型為混合型，即同時存在下腔靜脈和肝靜脈病變者。筆者所在團隊[10-11]從病理學角度建議按發病部位分為肝小靜脈型、肝主靜脈型、下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯合病變型4種類型，并各有隔膜型和狹窄型2個亞型；其中累及下腔靜脈的隔膜型由于具有獨特的病理學特點及治療手段，建議命名為“下腔靜脈隔膜病”，而肝小靜脈型BCS明顯的特點是細小靜脈的廣泛阻塞，符合典型的BCS表現。
3 BCS的病因學研究
歐美地區BCS的發生是由凝血機理異常導致的肝靜脈回流障礙所致，這已成共識。1989年及以后，有研究[8-9]報道了肝移植術后2個月內發生伴有嚴重腹水的下腔靜脈肝段阻塞型BCS病例，提示肝移植后由于血運變化，下腔靜脈會發生阻塞改變，但機理不清，因此血流動力學改變的作用不容忽視。
值得關注的是，在我國、印度、尼泊爾等國的大宗病例報道中，導致肝后大靜脈回流障礙最主要的原因是隔膜形成[1-2, 11-14]，其病理學基礎是纖維結締組織隔膜阻塞[11, 16]、血栓形成及其繼發改變[16-18]。但對隔膜的來源及其形成機理的爭議極大，早期主要有先天性病因學說和血栓形成學說。先天性病因學說是20世紀70年代的觀點[16]，認為BCS由下腔靜脈和（或）肝靜脈被覆蓋于上皮細胞上的纖維結締組織隔膜阻塞導致，但無法解釋成人好發的現象。1992年日本學者[18]就下腔靜脈隔膜型BCS提出了血栓形成學說，并否定了先天性血管異常學說。但血栓形成學說近期又受到質疑，主要是由于大多數患者未見高凝現象，且相關研究[19-20]基本上排除了高凝狀態引起發病這一觀點。近年來國內有學者[15]提出，炎癥和BCS的發病有關，但具體系何種原因造成炎癥，尚無法解釋清楚。
結合BCS患者隔膜具有恒定的解剖位置、區域流行分布和易感人群低營養的特點，筆者對其環境病因學進行了系統研究。筆者所在團隊[10]曾報道了下腔靜脈平膈肌水平有罕見的靜脈瓣膜存在，其與正常的eustachian瓣明顯不同。此外，筆者所在團隊[21-22]發現，中國BCS的高發區域和高碘、高氟分布區域高度重疊，并在2005年提出了山東省的BCS發病與外環境高碘和高氟有關的假說。該假說的依據為：①病例呈現地區性分布，山東省菏澤地區位于西南部，地處黃河下游，境內除巨野縣有10 km2的低山殘丘外，其余均為黃河沖積扇平原，地勢平坦，土層深厚。②BCS發病率（確診病例）為2.5/100萬，患者均屬農村貧寒家庭，無外地生活史。③農村居民絕大多數飲用淺層地表水，水井深度一般在10～30 m左右。④菏澤地區為山東省地方病發病的重病區之一，目前已確定為高碘病區和高碘地區。高碘呈范圍較大的片狀分布，高氟呈范圍較小的點狀分布，而BCS患者的分布與高碘分布相關[22]。實驗室研究[23-25]發現，碘和氟對培養的人臍血管內皮細胞和成纖維細胞的刺激均具有量-效反應，即低濃度時刺激細胞增生，高濃度時發揮細胞損傷作用。原發性BCS患者大多為生活水平低下者[10-11]。筆者認為，當營養低下時，由于腸道缺乏蛋白和碘結合，會使大量的碘以游離狀態吸收，進而發揮其強氧化能力而攻擊損傷下腔靜脈和肝靜脈，從而促進內皮細胞損傷，這同時解釋了生活水平低下的人群為易感人群的原因。因此，環境高碘等因素是否能導致內皮細胞損傷并引起炎癥和局部細胞增生，從而引起導致MOIVC發病的瓣膜纖維組織增生等，是目前需要說明的問題，這些關鍵環節的發生過程及其可能的機理，也需進一步闡明。
4 BCS的治療方法及預后
目前中國在該病的整體治療方面，已達到國際領先水平。其治療原則是，通過造影明確病變類型后，再進行治療，包括保守治療和手術治療。其中保守治療對急性血栓形成疾病及對某些其他病因所致的BCS有效，包括：①溶栓，急性病例首選纖溶療法；②類固醇治療；③針對病因的治療；④中醫中藥和對癥治療，如以保肝、利尿等為主的治療；⑤經股靜脈插管行下腔靜脈造影后保留導管，或經股靜脈造影后保留導管，由此行溶栓治療5～7 d，這在急性期常能達到溶解下腔靜脈或肝靜脈血栓的目的。如出現相應癥狀，不建議保守治療。手術治療分為傳統的手術治療和微創的介入治療，應根據不同病型采用不同的方法。如有可能則首選介入性方法或介入與手術聯合法。根治性治療顯然為最佳的治療方法。如任何手術均無法改善流出道阻塞癥狀，應考慮同時緩解門靜脈和下腔靜脈高壓；但二者不能兼顧時，則首先應針對性治療門靜脈高壓及其引起的并發癥，其次才是治療由下腔靜脈阻塞引起的一系列由下半軀體靜脈回流障礙所致的不良后果。BCS經手術治療后，效果較好，但仍有部分患者有復發傾向。
總之，BCS是一系列病因引起的復雜的綜合征，西方國家病例多因血液高凝狀態所致，其他地區病例的病因尚未完全闡明。因病因不同，治療和預后也不同。比如經典的BCS即肝小靜脈阻塞型BCS的病因清楚，發病迅猛，臨床表現兇險，預后差；而絕大多數下腔靜脈型及肝主靜脈型BCS的臨床治療效果較好。