引用本文： 李振凱, 董茂盛. 進展期胃癌新輔助化療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1460-1464. doi: 10.7507/1007-9424.20140347 復制
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在全球惡性腫瘤中居第2位[1]。雖然近年的流行病學顯示胃癌的發生率呈逐年遞減趨勢[2]，但我國胃癌發生率依然很高，其病死率居所有惡性腫瘤之首位，約占全球胃癌死亡人數的1/4，且多數患者就診時已處于進展期，早期胃癌患者只有10%左右，而進展期胃癌患者手術切除率低，較難獲得根治性切除，即使行擴大切除術及淋巴結清掃，術后復發率仍較高，5年生存率為10%～30% [3]。目前，胃癌的治療模式是以手術為主的綜合治療，即圍繞手術輔以化療、放療、生物免疫治療等，臨床效果以新輔助化療較為顯著，日益得到肯定并受到臨床醫師的重視。現就進展期胃癌新輔助化療的研究進展做一綜述。
1 新輔助化療的理論基礎及優點
1.1 新輔助化療的理論基礎
已有文獻[4]報道，腫瘤切除后會誘導促癌細胞生長刺激因子的產生，使轉移瘤細胞迅速生長，誘導腫瘤細胞產生抗化療藥物的克隆體。此外，還有研究[5]證實，早期腫瘤細胞數量較少，增殖率較高，倍增時間相對較短，此時腫瘤細胞對周期特異性化療藥物較敏感；而晚期腫瘤細胞數量較多，增殖率較低，倍增時間延長，此時腫瘤細胞對周期特異性化療藥物的敏感性降低，若使用細胞周期非特異性化療藥物，則可減小腫瘤細胞體積，提高增殖率，從而增加細胞周期特異性化療藥物的敏感性。因此，在腫瘤手術切除前給予化療藥物，除對原發灶有殺傷作用外，還可抑制促癌細胞生長刺激因子，對微小轉移癌灶同樣有效，化療越早，腫瘤耐藥細胞株越少[6]。
1.2 新輔助化療的優點
新輔助化療的價值已在多種實體腫瘤的Ⅲ期臨床隨機對照試驗（RCT）中得到證實，現總結其優點如下[7-11]：①降低腫瘤分期，提高手術切除率；②殺滅血液中游離的癌細胞，防止發生血行轉移；③殺滅微小轉移灶，防止術后復發和轉移；④減少耐藥株的產生，增強化療效果；⑤可緩解腫瘤因壓迫或侵犯所引起的相關癥狀；⑥可明確腫瘤對化療藥物的敏感性，剔除不適宜化療的患者，避免無效化療。
2 胃癌新輔助化療的臨床應用進展
2.1 新輔助化療方案的選擇
新輔助化療最先由Frei [12]于1982年提出，主要用于治療頭頸部、乳腺、膀胱等部位的實體腫瘤，取得了較好的療效并逐漸開展，至今已有30余年。Wilke等[13]于1989年首先報道了新輔助化療在胃癌中的應用，對腹腔鏡下確診的無法手術切除的34例進展期胃癌患者，給予依托泊苷＋阿霉素＋順鉑（EAP）方案化療后，有33例患者的腫瘤得到降期，并成功實施胃癌根治性切除及淋巴結清掃。Plukker等[14]于1991年報道了20例ⅢB和Ⅳ期無法切除的胃癌患者給予甲氨蝶呤（MTX）聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）化療，其中17例完成全部4個療程化療，14例行手術探查，8例獲得根治性切除，5例行擴大切除，中位生存期可達22個月。Mai等[15]于1994年報道了24例極晚期胃癌患者，給予5-FU＋表阿霉素＋絲裂霉素（FAM）方案或MTX/5-FU方案化療，82%的患者癌性腹水消失，68%的患者進行了根治性切除術，術后中位生存期達14個月。Wilke等[16]于1995年總結了196例無法手術切除的晚期胃癌患者，給予新輔助化療后，近50%的患者腫瘤降期，從而獲得手術切除甚至根治性切除，20%的患者得以長期生存。Crookes等[5]于1997年報道了56例進展期胃癌患者，術前給予5-FU＋亞葉酸鈣＋順鉑（FLP）方案化療，40例患者獲得根治性切除，5例完全緩解，12例降為Ⅰ期，13例降為Ⅱ期。至此，胃癌新輔助化療已開展近十年，多為Ⅱ期臨床研究，缺乏大宗病例的前瞻性RCT。
Kang等[17]于1996年報道了一項進展期胃癌新輔助化療Ⅲ期臨床對照研究，顯示順鉑＋依托泊苷＋5-FU（PEF）方案雖然可提高R0切除率，但遠期生存率與對照組并無差異。Earle等[18]于1999年報道了1983～1999年期間胃癌新輔助化療的非亞洲病例的meta分析，結果顯示，新輔助化療可以降低胃癌患者死亡率，提高遠期生存率。而同期Songun等[19]的DGCG試驗結果顯示，5-FU＋阿霉素＋甲氨蝶呤（FAMTX）方案的新輔助化療對R0切除率及術后分期與單純手術組相比差異并無統計學意義。Fujii等[20]報道的可手術切除的胃癌患者口服5-FU并不能提高遠期生存率。
此后，許多學者[21-26]開展了胃癌新輔助化療，研究結果均顯示，新輔助化療可提高R0切除率，降低腫瘤分期，但對提高遠期生存率并無明顯優勢。近年EORTC 40954研究[27]也印證了單純新輔助化療對提高遠期生存率并不是一個理想的策略。
胃癌新輔助化療里程碑式的進展是MAGIC試驗，Allum等[28]于2003年ASCO年會上報道了該試驗的初期結果，R0切除率、術后腫瘤最大直徑以及病理分期與單純手術組相比差異均有統計學意義；2006年該試驗[29]結果正式發表，證實了表阿霉素＋順鉑＋5-FU（ECF）方案可提高遠期生存率，降低死亡風險。此后多項RCT證實了不同化療方案新輔助化療的確切療效[30-38]。但藥物選擇上尚無統一標準，哪種方案效果更優需要進一步大量的臨床研究。
2.2 進展期胃癌新輔助化療后的手術時機及評估標準
2.2.1 新輔助化療的持續時間
進展期胃癌患者新輔助化療的持續時間以及手術時機目前尚無定論。新輔助化療時間過長可能會錯過最佳手術時機，而時間過短可能會達不到預期效果。部分學者[39-41]經過研究提出，可依據腫瘤分期來決定術前的化療時間，對于無遠處轉移的局部進展期胃癌患者，T2期患者術前一般化療4～6周，術后繼續輔以化療；T3N1期患者術前多需要6～8周的輔助化療，一般少于2個月；T3N2或T4期患者應適當延長，一般需要8～9周以上。筆者認為，無遠處轉移的局部進展期胃癌的新輔助化療應以2～3療程為宜（一般為6～9周），然后進行影像學檢查，根據腫瘤分期的變化來決定是否可行手術治療。
2.2.2 新輔助化療的效果評價
新輔助化療的效果評價對于下一步治療方案的選擇及預后的判斷至關重要。但目前的評價方法均難以達到準確的療效評估。
當前化療療效的評估標準分為病理學評估標準及影像學評估標準。①病理學評估標準。該標準是以化療后手術標本癌組織的壞死程度及病理殘瘤率進行判斷，最為直觀且客觀。其中最常用的兩個標準是日本胃癌協會[42]在1999年提出的病理學療效評價方法和Becker等[43]于2003年提出的原發瘤床的組織病理消退分級評價方法。日本胃癌協會[42]提出的病理組織學評價方法是通過對化療后手術標本癌組織的壞死程度進行的評價：Grade 3，重度：癌組織完全壞死、消失；Grade 2，中度：癌組織壞死等變化超過2/3；Grade 1，輕度：癌組織壞死等變化不足2/3；Grade 0，無效：癌組織無壞死等變化。Becker等[43]將瘤床內殘留的腫瘤細胞＜10%定為1b級，多數進展期胃癌新輔助化療的研究[44-47]將此作為判斷病理部分緩解的閾值。然而在臨床實踐中，如何確定化療前腫瘤范圍及精確計算殘瘤率依然有一定的困難。②影像學評估標準。目前在臨床中，多于術前通過影像學或功能影像學進行化療療效評價，其標準有Miller等[48]于1981年提出的WHO評估標準、Therasse等[49]于2000年提出的實體瘤療效評價（RECIST）標準、日本胃癌協會[50]在2001年提出的《日本胃癌處理規約》中化療效果評價標準和Choi等[51]于2007年針對胃腸間質瘤（GIST）提出的CHOI標準。WHO標準是通過計算治療前、后所有可測量的病灶最大直徑及最大垂直直徑的乘積的差與治療前兩徑乘積之比為腫瘤的縮小率：腫瘤完全消失超過1個月為完全緩解（CR）；腫瘤縮小達50%，其他病變無增大，持續超過1個月為部分緩解（PR）；腫瘤縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月為病變穩定（SD）；腫瘤增大超過25%為病變進展（PD）。但WHO標準[48]仍存在諸多問題，例如其對最小病灶的大小及數量規定不明確，在涉及單個病灶還是全部腫瘤規定亦不明確，后經多方交流和討論，最終由Therasse等[49]于2000年提出了RECIST標準，RECIST標準是在WHO標準的基礎上進行了必要的修改和補充，采用單徑測量代替傳統的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR、PR、SD、PD。RECIST標準是通過計算治療前、后所有可測量的病灶長徑并進行比較，病變完全消失，持續4周以上為CR；縮小30.0%，持續4周以上為PR；增加20.0%以上為PD；達不到PR和PD標準者為SD。但其僅能對腫瘤變化進行形態學的評估，在臨床實踐中無法與病理評估進行良好匹配，也無法做到療效的早期評價。日本胃癌協會提出的《日本胃癌處理規約》[50]中的標準綜合了WHO及RECIST標準，通過CT、鋇餐、內鏡等對不同形態的胃癌區別對待，但該標準實施比較繁瑣，使其在胃癌新輔助化療中的應用受到較大限制。Choi等[51]的CHOI標準是將腫瘤體積縮小超過10%或CT門靜脈期腫瘤密度（HU）下降超過15%作為閾值，其診斷有效的敏感性為97%，特異性為100%，但CHOI標準是否能被應用于胃癌新輔助化療的療效評價尚不明確。近年來，PET-CT及功能磁共振成像技術憑借其在代謝成像及時效性方面的優勢[52-54]，以及超聲內鏡（EUS）對遠處轉移的高特異性[55-56]，在進展期胃癌新輔助化療療效評價中的應用受到越來越多的重視。③其他評價標準。Napieralski等[57]和Ott等[58]分別通過分子生物學研究發現，氟尿嘧啶代謝相關基因TS和DPD低表達者對化療敏感，可借此來早期預測化療敏感性和患者生存情況。
各種評價方法均有其不全面之處，有一定的局限性，因此，制定結合形態學評價、功能學評價以及分子生物學評價的綜合評價標準，將對未來新輔助化療的診療產生深遠影響。
3 小結
目前胃癌新輔助化療的療效已比較明確，但仍然存在很多問題，如適應證、化療方案、用藥時限以及評價指標尚無明確的統一標準[59-63]。而化療本身相關的并發癥以及不同地區人群的差異性亦是需要我們關注的問題。相信隨著新輔助化療的不斷完善，檢測化療敏感程度的方法不斷改進，以及臨床研究的進一步深入，胃癌新輔助化療會逐步制定出最優化的評估標準以及最優化的治療方案。
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在全球惡性腫瘤中居第2位[1]。雖然近年的流行病學顯示胃癌的發生率呈逐年遞減趨勢[2]，但我國胃癌發生率依然很高，其病死率居所有惡性腫瘤之首位，約占全球胃癌死亡人數的1/4，且多數患者就診時已處于進展期，早期胃癌患者只有10%左右，而進展期胃癌患者手術切除率低，較難獲得根治性切除，即使行擴大切除術及淋巴結清掃，術后復發率仍較高，5年生存率為10%～30% [3]。目前，胃癌的治療模式是以手術為主的綜合治療，即圍繞手術輔以化療、放療、生物免疫治療等，臨床效果以新輔助化療較為顯著，日益得到肯定并受到臨床醫師的重視。現就進展期胃癌新輔助化療的研究進展做一綜述。
1 新輔助化療的理論基礎及優點
1.1 新輔助化療的理論基礎
已有文獻[4]報道，腫瘤切除后會誘導促癌細胞生長刺激因子的產生，使轉移瘤細胞迅速生長，誘導腫瘤細胞產生抗化療藥物的克隆體。此外，還有研究[5]證實，早期腫瘤細胞數量較少，增殖率較高，倍增時間相對較短，此時腫瘤細胞對周期特異性化療藥物較敏感；而晚期腫瘤細胞數量較多，增殖率較低，倍增時間延長，此時腫瘤細胞對周期特異性化療藥物的敏感性降低，若使用細胞周期非特異性化療藥物，則可減小腫瘤細胞體積，提高增殖率，從而增加細胞周期特異性化療藥物的敏感性。因此，在腫瘤手術切除前給予化療藥物，除對原發灶有殺傷作用外，還可抑制促癌細胞生長刺激因子，對微小轉移癌灶同樣有效，化療越早，腫瘤耐藥細胞株越少[6]。
1.2 新輔助化療的優點
新輔助化療的價值已在多種實體腫瘤的Ⅲ期臨床隨機對照試驗（RCT）中得到證實，現總結其優點如下[7-11]：①降低腫瘤分期，提高手術切除率；②殺滅血液中游離的癌細胞，防止發生血行轉移；③殺滅微小轉移灶，防止術后復發和轉移；④減少耐藥株的產生，增強化療效果；⑤可緩解腫瘤因壓迫或侵犯所引起的相關癥狀；⑥可明確腫瘤對化療藥物的敏感性，剔除不適宜化療的患者，避免無效化療。
2 胃癌新輔助化療的臨床應用進展
2.1 新輔助化療方案的選擇
新輔助化療最先由Frei [12]于1982年提出，主要用于治療頭頸部、乳腺、膀胱等部位的實體腫瘤，取得了較好的療效并逐漸開展，至今已有30余年。Wilke等[13]于1989年首先報道了新輔助化療在胃癌中的應用，對腹腔鏡下確診的無法手術切除的34例進展期胃癌患者，給予依托泊苷＋阿霉素＋順鉑（EAP）方案化療后，有33例患者的腫瘤得到降期，并成功實施胃癌根治性切除及淋巴結清掃。Plukker等[14]于1991年報道了20例ⅢB和Ⅳ期無法切除的胃癌患者給予甲氨蝶呤（MTX）聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）化療，其中17例完成全部4個療程化療，14例行手術探查，8例獲得根治性切除，5例行擴大切除，中位生存期可達22個月。Mai等[15]于1994年報道了24例極晚期胃癌患者，給予5-FU＋表阿霉素＋絲裂霉素（FAM）方案或MTX/5-FU方案化療，82%的患者癌性腹水消失，68%的患者進行了根治性切除術，術后中位生存期達14個月。Wilke等[16]于1995年總結了196例無法手術切除的晚期胃癌患者，給予新輔助化療后，近50%的患者腫瘤降期，從而獲得手術切除甚至根治性切除，20%的患者得以長期生存。Crookes等[5]于1997年報道了56例進展期胃癌患者，術前給予5-FU＋亞葉酸鈣＋順鉑（FLP）方案化療，40例患者獲得根治性切除，5例完全緩解，12例降為Ⅰ期，13例降為Ⅱ期。至此，胃癌新輔助化療已開展近十年，多為Ⅱ期臨床研究，缺乏大宗病例的前瞻性RCT。
Kang等[17]于1996年報道了一項進展期胃癌新輔助化療Ⅲ期臨床對照研究，顯示順鉑＋依托泊苷＋5-FU（PEF）方案雖然可提高R0切除率，但遠期生存率與對照組并無差異。Earle等[18]于1999年報道了1983～1999年期間胃癌新輔助化療的非亞洲病例的meta分析，結果顯示，新輔助化療可以降低胃癌患者死亡率，提高遠期生存率。而同期Songun等[19]的DGCG試驗結果顯示，5-FU＋阿霉素＋甲氨蝶呤（FAMTX）方案的新輔助化療對R0切除率及術后分期與單純手術組相比差異并無統計學意義。Fujii等[20]報道的可手術切除的胃癌患者口服5-FU并不能提高遠期生存率。
此后，許多學者[21-26]開展了胃癌新輔助化療，研究結果均顯示，新輔助化療可提高R0切除率，降低腫瘤分期，但對提高遠期生存率并無明顯優勢。近年EORTC 40954研究[27]也印證了單純新輔助化療對提高遠期生存率并不是一個理想的策略。
胃癌新輔助化療里程碑式的進展是MAGIC試驗，Allum等[28]于2003年ASCO年會上報道了該試驗的初期結果，R0切除率、術后腫瘤最大直徑以及病理分期與單純手術組相比差異均有統計學意義；2006年該試驗[29]結果正式發表，證實了表阿霉素＋順鉑＋5-FU（ECF）方案可提高遠期生存率，降低死亡風險。此后多項RCT證實了不同化療方案新輔助化療的確切療效[30-38]。但藥物選擇上尚無統一標準，哪種方案效果更優需要進一步大量的臨床研究。
2.2 進展期胃癌新輔助化療后的手術時機及評估標準
2.2.1 新輔助化療的持續時間
進展期胃癌患者新輔助化療的持續時間以及手術時機目前尚無定論。新輔助化療時間過長可能會錯過最佳手術時機，而時間過短可能會達不到預期效果。部分學者[39-41]經過研究提出，可依據腫瘤分期來決定術前的化療時間，對于無遠處轉移的局部進展期胃癌患者，T2期患者術前一般化療4～6周，術后繼續輔以化療；T3N1期患者術前多需要6～8周的輔助化療，一般少于2個月；T3N2或T4期患者應適當延長，一般需要8～9周以上。筆者認為，無遠處轉移的局部進展期胃癌的新輔助化療應以2～3療程為宜（一般為6～9周），然后進行影像學檢查，根據腫瘤分期的變化來決定是否可行手術治療。
2.2.2 新輔助化療的效果評價
新輔助化療的效果評價對于下一步治療方案的選擇及預后的判斷至關重要。但目前的評價方法均難以達到準確的療效評估。
當前化療療效的評估標準分為病理學評估標準及影像學評估標準。①病理學評估標準。該標準是以化療后手術標本癌組織的壞死程度及病理殘瘤率進行判斷，最為直觀且客觀。其中最常用的兩個標準是日本胃癌協會[42]在1999年提出的病理學療效評價方法和Becker等[43]于2003年提出的原發瘤床的組織病理消退分級評價方法。日本胃癌協會[42]提出的病理組織學評價方法是通過對化療后手術標本癌組織的壞死程度進行的評價：Grade 3，重度：癌組織完全壞死、消失；Grade 2，中度：癌組織壞死等變化超過2/3；Grade 1，輕度：癌組織壞死等變化不足2/3；Grade 0，無效：癌組織無壞死等變化。Becker等[43]將瘤床內殘留的腫瘤細胞＜10%定為1b級，多數進展期胃癌新輔助化療的研究[44-47]將此作為判斷病理部分緩解的閾值。然而在臨床實踐中，如何確定化療前腫瘤范圍及精確計算殘瘤率依然有一定的困難。②影像學評估標準。目前在臨床中，多于術前通過影像學或功能影像學進行化療療效評價，其標準有Miller等[48]于1981年提出的WHO評估標準、Therasse等[49]于2000年提出的實體瘤療效評價（RECIST）標準、日本胃癌協會[50]在2001年提出的《日本胃癌處理規約》中化療效果評價標準和Choi等[51]于2007年針對胃腸間質瘤（GIST）提出的CHOI標準。WHO標準是通過計算治療前、后所有可測量的病灶最大直徑及最大垂直直徑的乘積的差與治療前兩徑乘積之比為腫瘤的縮小率：腫瘤完全消失超過1個月為完全緩解（CR）；腫瘤縮小達50%，其他病變無增大，持續超過1個月為部分緩解（PR）；腫瘤縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月為病變穩定（SD）；腫瘤增大超過25%為病變進展（PD）。但WHO標準[48]仍存在諸多問題，例如其對最小病灶的大小及數量規定不明確，在涉及單個病灶還是全部腫瘤規定亦不明確，后經多方交流和討論，最終由Therasse等[49]于2000年提出了RECIST標準，RECIST標準是在WHO標準的基礎上進行了必要的修改和補充，采用單徑測量代替傳統的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR、PR、SD、PD。RECIST標準是通過計算治療前、后所有可測量的病灶長徑并進行比較，病變完全消失，持續4周以上為CR；縮小30.0%，持續4周以上為PR；增加20.0%以上為PD；達不到PR和PD標準者為SD。但其僅能對腫瘤變化進行形態學的評估，在臨床實踐中無法與病理評估進行良好匹配，也無法做到療效的早期評價。日本胃癌協會提出的《日本胃癌處理規約》[50]中的標準綜合了WHO及RECIST標準，通過CT、鋇餐、內鏡等對不同形態的胃癌區別對待，但該標準實施比較繁瑣，使其在胃癌新輔助化療中的應用受到較大限制。Choi等[51]的CHOI標準是將腫瘤體積縮小超過10%或CT門靜脈期腫瘤密度（HU）下降超過15%作為閾值，其診斷有效的敏感性為97%，特異性為100%，但CHOI標準是否能被應用于胃癌新輔助化療的療效評價尚不明確。近年來，PET-CT及功能磁共振成像技術憑借其在代謝成像及時效性方面的優勢[52-54]，以及超聲內鏡（EUS）對遠處轉移的高特異性[55-56]，在進展期胃癌新輔助化療療效評價中的應用受到越來越多的重視。③其他評價標準。Napieralski等[57]和Ott等[58]分別通過分子生物學研究發現，氟尿嘧啶代謝相關基因TS和DPD低表達者對化療敏感，可借此來早期預測化療敏感性和患者生存情況。
各種評價方法均有其不全面之處，有一定的局限性，因此，制定結合形態學評價、功能學評價以及分子生物學評價的綜合評價標準，將對未來新輔助化療的診療產生深遠影響。
3 小結
目前胃癌新輔助化療的療效已比較明確，但仍然存在很多問題，如適應證、化療方案、用藥時限以及評價指標尚無明確的統一標準[59-63]。而化療本身相關的并發癥以及不同地區人群的差異性亦是需要我們關注的問題。相信隨著新輔助化療的不斷完善，檢測化療敏感程度的方法不斷改進，以及臨床研究的進一步深入，胃癌新輔助化療會逐步制定出最優化的評估標準以及最優化的治療方案。