引用本文： 王自強, 魏明天. 不可切除的Ⅳ期轉移性結直腸癌無癥狀原發灶切除的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1325-1328. doi: 10.7507/1007-9424.20140319 復制
結直腸癌確診時約20%～25%的患者合并遠處轉移[1]。轉移灶及原發灶的R0切除是Ⅳ期轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者獲得長期生存的基礎。但對于轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC，其原發灶是否手術及手術時機一直存在較大爭議。對于合并腸梗阻、大出血、穿孔或即將發生腸梗阻等急性并發癥的Ⅳ期mCRC患者，施行急診或限期手術處理原發灶以緩解局部癥狀是必須的；但是對于原發灶無癥狀或僅有輕微癥狀者，是否手術及手術時機尚缺乏統一意見，“手術派”認為，Ⅳ期mCRC患者遲早會發生腸梗阻、穿孔、出血等并發癥，主張預防性切除原發灶；“觀察派”則認為，Ⅳ期mCRC患者預期生存時間短，預防性切除原發灶的手術相關風險高，總體收益弊大于利，主張治療以化療為主，待原發灶出現明顯局部癥狀時再行手術。隨著現代化療藥物的不斷改進，靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗的使用，以及外科技術及介入技術的發展，使更多的不可切除或潛在可切除轉移灶成功轉化為可切除轉移灶，從而達到“根治性切除”的治療效果，使轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者的生存期有了明顯延長，生存質量也得到顯著提高。因此，現對原發灶無癥狀或僅有輕微癥狀而轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者原發灶切除的相關問題及相關領域的最新研究進展做一探討。
1 原發灶切除對局部急性并發癥控制的影響
多數外科醫生主張對同時性不可切除的Ⅳ期mCRC患者的原發灶采取手術切除。美國國立癌癥研究院（NCI）的監視、流行病學和最終結果（The surveillance，epidemiology and end-results，SEER）等數據庫的大宗研究[2-5]報道，Ⅳ期mCRC的原發灶切除率達55%～77%。對于原發灶無癥狀且轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC行原發灶預防性切除的主要理由[6-8]在于：①可能減少未來腸道嚴重并發癥如腸梗阻、出血、穿孔等的發生；②原發灶切除可能帶來生存獲益；③原發灶切除可能改善生活質量。一項薈萃分析[9]合并數據共2 296例行原發灶預防性切除患者中有413例（18%）發生了手術相關并發癥，合并手術相關死亡率為4.7%（127/2 694）。英國的一份多中心數據[10]報道了1998～1999年間1 046例結直腸癌伴急性梗阻患者的早期結局指標，其中989例需要急診行手術治療，死亡率達15.7%。SEER數據庫[11]匯總的Ⅳ期結腸癌伴急性梗阻手術組（281例）的30 d死亡率（18.5%）低于非手術組（723例，30.8%）。因此，一直以來，外科手術都作為不可切除的Ⅳ期mCRC的原發灶局部控制的一線處理方案，尤其在5-FU單藥化療時代[3]。單藥化療綜合評價為臨床完全緩解和部分緩解的合并有效率僅為20%左右，其對原發灶的癥狀控制效果亦差，未預防性切除原發灶的Ⅳ期mCRC的患者約20%（9%～29%）因結直腸癌局部并發癥而需行緊急姑息性手術處理[7, 12]。
隨著多藥化療方案標準的確立以及靶向藥物的引入，聯合用藥如FOLFOX/FOLFIRI化療方案對原發灶局部癥狀控制的客觀有效率可超過50%，靶向藥物治療聯合雙藥化療（5-FU聯合奧沙利鉑或伊利替康）有效率則可超過60%，聯合治療對原發灶局部癥狀緩解率也能達到70%～80% [13-14]。聯合化療時代因原發灶并發癥而需緊急手術處理的幾率顯著下降，文獻[15-16]報道緊急手術率約7%（3%～22%）。基于人群的數據庫資料[17]亦顯示，12 553例Ⅳ期結腸癌中，僅約1 004例（8%）結腸癌發生腸梗阻，而其中僅281例（28.1%）需外科手術。亦有研究顯示，預防性切除原發灶并不能杜絕后續治療中腸梗阻的發生，預防性切除原發灶組的腸梗阻發生率與原發灶未切除組相當，如Tebbutt等[4]報道410例同時性Ⅳ期mCRC患者中原發灶切除組與未切除組腸梗阻發生率分別為13.2%及13.4%，盡管原發灶切除組患者的腸梗阻更多可通過保守治療得到緩解，但將常規預防性切除原發灶作為一線治療方案以預防后續治療過程中可能發生的腸道局部并發癥這一缺乏充分的循證學的依據，僅能使少數患者因此獲益；且同時，外科手術帶來的機體打擊尤其是術后并發癥的發生，可能顯著推遲術后化療開始的時間，導致轉移病灶治療的延遲。Nitzkorski等[18]報道了143例不可切除的Ⅳ期mCRC患者中有14例（9.8%）出現了與原發腫瘤相關并發癥而需外科或內鏡處理。因此，由于聯合化療帶來更佳的局部控制效果，目前對于原發灶無癥狀的不可切除的Ⅳ期mCRC患者的治療開始傾向于將化療作為處理原發灶的一線方案。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南[19]里也明確推薦，對于不可切除的Ⅳ期直腸癌患者原發灶的處理應避免采用根治性和毀損性手術來實現局部癥狀的控制，而推薦通過放化療或短程放療實現原發灶的局部癥狀控制。對于轉移灶不可切除的無癥狀結腸癌，在多學科綜合評估近期腸梗阻風險低的情況下宜優選初始強化化療，化療后評估轉移灶是否可切除，對于能切除者可同期或者分期切除原發灶和轉移灶；而對于轉移灶仍不能切除者，可依據患者預期生命、瘤負荷、急性梗阻風險、患者手術耐受性綜合評判是否切除原發灶。
與化療不同，外科醫生不得不評估原發灶預防性切除的手術相關風險及安全性。其中腸梗阻是不可切除的Ⅳ期mCRC患者最常見的并發癥。近年文獻[14-15]報道其發生率為3%～15.2%。盡管Tebbutt等[4]及Seo等[20]的研究提示，腸梗阻的發生與化療前是否預防性切除原發灶無顯著相關，但考慮到多數研究報道Ⅳ期mCRC患者發生腸梗阻的平均時間在確診后7個月以內，有效預測腸梗阻發生的風險，避免化療期間發生腸梗阻，對于是否優先采取全身化療的治療策略至關重要。遺憾的是，現今關于不可切除的Ⅳ期mCRC患者腸梗阻預測因素的研究鮮有陽性結果。Nitzkorski等[18]對97例未出現原發灶相關癥狀患者進行多因素分析結果顯示，腫瘤位置、化療方案等均不能預測原發灶未來相關并發癥的發生。類似的結果也被另外一個團隊的研究[21]證實：腫瘤位于左結腸，腸鏡下發現如腫瘤環全周、接近腸梗阻、腸鏡不能通過等均不能作為mCRC原發灶無癥狀者發生腸梗阻的預測因素。但也有文獻提出，腸鏡表現可預測腫瘤并發癥如腸梗阻相關的晚期手術，2014年Matsumoto等[22]報道88例小樣本研究結果顯示，腸鏡不能通過可作為后期手術的預測因素。SEER數據庫[17]匯總了1991～2005年美國大于65歲Ⅳ期結腸癌患者發生腸梗阻的風險因素，結果顯示，切除了原發灶的患者腸梗阻發生率（5.3%）比不切除者（9.1%）更低；腸梗阻的發生與黏液腺癌、腫瘤分化程度低、淋巴結分期晚、相對低齡等相關。由于人群數據資料缺乏輔助治療、腸梗阻與化療的時間關系等重要細節資料，這些結果難以用來準確指導手術優先或者化療優先的治療策略制定。進一步研究Ⅳ期mCRC患者發生腸梗阻的危險因素對治療策略的制定具有重要指導意義，在此之前，通過多學科綜合治療專家討論是決定是否預防性切除原發灶的最佳途徑，對伴隨輕微癥狀以及腸鏡不能通過的患者在化療開始前預防性切除原發灶是適宜的選擇。
2 原發灶切除對生存的影響
2011年，Verhoef等[23]比較全面地匯總了26篇回顧性文獻，對4 727例不可切除的Ⅳ期mCRC患者預防性切除原發灶與不切除原發灶的總體生存時間比較，除2篇文獻外，多數文獻均支持手術切除原發灶能夠帶來生存上的獲益。Stillwell等[6]綜述了1 062例Ⅳ期結直腸癌患者，發現手術切除原發灶組存在生存優勢，2組中位生存期的標準化均數差為6個月，同時單純化療組發生急性腸道并發癥的風險較姑息性手術組高7.3倍。人群大數據研究[17]的結果也支持Ⅳ期結直腸癌原發灶切除存在生存優勢，原發灶切除組的生存時間較原發灶未切除組顯著延長（中位生存期266 d比70 d，P＜0.001）。
Poultsides等[24]在2009年報道了233例Ⅳ期mCRC患者的生存時間與腫瘤部位、是否早期手術、腫瘤大小無關，且原發灶未切除患者后期行急診手術的死亡率低，不會影響總生存時間。同樣，Cochrane Library上的一項包含了1 086例大樣本的薈萃分析[25]也顯示原發灶切除組與非切除組（放化療組）在2年總生存率和首次治療后的并發癥發生率方面差異均無統計學意義。
目前關于結直腸癌無癥狀不可切除Ⅳ期mCRC原發灶處理方案的對比研究較多，對生存影響的結果報道也不一致，其原因在于：由于不同年代對不可切除轉移灶的定義差異、化療方案不一致以及回顧性研究帶來的患者選擇偏頗等原因，手術切除原發灶是否確實帶來生存獲益目前尚不確切。有資料顯示，良好匹配的病例中，原發灶切除并不能帶來生存獲益，如Yun等[26]報道416例Ⅳ期mCRC患者未行配對研究前，手術切除組的總生存存在優勢，但當采用傾向評分匹配法將病例匹配為113對進行對照時，2組的5年生存率分別為4.9%及3.5%，相差不顯著。由于缺乏前瞻性研究，原發灶切除后mCRC的生存獲益很難歸因于原發灶切除本身，選擇的偏頗及根治性切除占一定比例，可能對結果造成巨大影響。
3 原發灶切除的時機
由于大量的回顧性研究顯示，原發灶切除可能對原發灶無癥狀的不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來生存獲益，對于健康狀況能耐受手術的患者在合適的時機施行原發灶切除是適宜的。
盡管從傳統來看，多數的外科醫生及化療醫生主張預先切除原發灶再行全身化療，以避免化療期間出現腸梗阻、出血、穿孔等急性并發癥，這一擔心也可為部分回顧性研究的數據所證實。Poultsides等[24]的研究結果提示，從化療開始到外科干預時間平均為7個月，少部分患者的確在化療期間需要手術干預，但預防性切除手術后恢復及術后并發癥對全身治療的延遲作用也可能帶來轉移灶的快速進展。Scheer等[27]薈萃分析7篇研究，850例患者分別優先接受化療或手術為一線治療，結果顯示，當優先化療時，有3篇提及了總并發癥，發生率為23.2%～29%，其中在化療期間出現急性腸梗阻的幾率為13.9%（95% CI為9.6%～18.8%）、急性出血的幾率為3.0%（95% CI為0.95%～6.0%）；而手術優先時，有4篇提及了總并發癥，發生率為18.8%～47.0%，其中腸梗阻的幾率為13.2%，出血的幾率為1.5%～3.9%；兩者在總體生存率上差異無統計學意義（8.2～22個月比14～23個月）。結果提示，盡管優先手術在預防急性并發癥方面有微弱優勢，但由于其仍然較高的并發癥發生率，明顯延遲全身治療。現代化療藥物聯合細胞毒性的奧沙利鉑、伊立替康和靶向藥物貝伐單抗、西妥昔單抗，已經把中位生存期從之前單藥5-FU的少于1年延長至2年以上[28]。2014年ASCO會議上Venhook等[29]報道CALGB/SWOG 80405的最新結果顯示，貝伐單抗＋化療組總生存期為29.0個月，西妥昔單抗＋化療組總生存期達29.9個月，聯合化療同時也提供了良好的原發灶控制，因而在化療期間原發灶局部急性并發癥風險小的情況下，優先考慮全身化療是適宜的。
目前對于是否手術及手術時機仍存在爭議，患者的具體治療方案必須個體化。應在多學科綜合治療團隊的指導下進行，綜合考慮患者的預期生存時間（荷瘤量、轉移部位、腫瘤標志物）、發生梗阻的幾率（腸鏡、輕微癥狀、結腸造影、生長方式）、手術相關風險性（年齡、體型、ASA、ECOG、局部分期）、患者的獲益是否可彌補風險（有無轉化可能、預期壽命延長）、有無其他替代方法（支架、介入栓塞）、先化療或先手術（局部問題或全身問題突出）等。
4 小結
由于缺乏前瞻性RCT研究比較不可切除的Ⅳ期mCRC無癥狀原發灶的手術及非手術處理，很難有比較信服的結果指導臨床工作。由于聯合化療尤其是靶向聯合治療的快速進展，不僅為不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來更長的總生存時間，同時能提供更好的局部并發癥控制。對近期腸梗阻風險小的不可切除的Ⅳ期mCRC應優先考慮全身化療。而對腫瘤負荷相對較小、患者手術耐受性好及手術并發癥能得到良好控制的條件下，積極開展原發灶的切除，可能為不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來更好的長期療效及生活質量。多學科綜合治療討論是當前制定不可切除的Ⅳ期mCRC患者治療策略的最佳途徑。相關領域正在進行的前瞻性研究NCT01606098及ACTRN12609000680268有希望能回答其中的部分問題。
結直腸癌確診時約20%～25%的患者合并遠處轉移[1]。轉移灶及原發灶的R0切除是Ⅳ期轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者獲得長期生存的基礎。但對于轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC，其原發灶是否手術及手術時機一直存在較大爭議。對于合并腸梗阻、大出血、穿孔或即將發生腸梗阻等急性并發癥的Ⅳ期mCRC患者，施行急診或限期手術處理原發灶以緩解局部癥狀是必須的；但是對于原發灶無癥狀或僅有輕微癥狀者，是否手術及手術時機尚缺乏統一意見，“手術派”認為，Ⅳ期mCRC患者遲早會發生腸梗阻、穿孔、出血等并發癥，主張預防性切除原發灶；“觀察派”則認為，Ⅳ期mCRC患者預期生存時間短，預防性切除原發灶的手術相關風險高，總體收益弊大于利，主張治療以化療為主，待原發灶出現明顯局部癥狀時再行手術。隨著現代化療藥物的不斷改進，靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗的使用，以及外科技術及介入技術的發展，使更多的不可切除或潛在可切除轉移灶成功轉化為可切除轉移灶，從而達到“根治性切除”的治療效果，使轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者的生存期有了明顯延長，生存質量也得到顯著提高。因此，現對原發灶無癥狀或僅有輕微癥狀而轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者原發灶切除的相關問題及相關領域的最新研究進展做一探討。
1 原發灶切除對局部急性并發癥控制的影響
多數外科醫生主張對同時性不可切除的Ⅳ期mCRC患者的原發灶采取手術切除。美國國立癌癥研究院（NCI）的監視、流行病學和最終結果（The surveillance，epidemiology and end-results，SEER）等數據庫的大宗研究[2-5]報道，Ⅳ期mCRC的原發灶切除率達55%～77%。對于原發灶無癥狀且轉移灶不可切除的Ⅳ期mCRC行原發灶預防性切除的主要理由[6-8]在于：①可能減少未來腸道嚴重并發癥如腸梗阻、出血、穿孔等的發生；②原發灶切除可能帶來生存獲益；③原發灶切除可能改善生活質量。一項薈萃分析[9]合并數據共2 296例行原發灶預防性切除患者中有413例（18%）發生了手術相關并發癥，合并手術相關死亡率為4.7%（127/2 694）。英國的一份多中心數據[10]報道了1998～1999年間1 046例結直腸癌伴急性梗阻患者的早期結局指標，其中989例需要急診行手術治療，死亡率達15.7%。SEER數據庫[11]匯總的Ⅳ期結腸癌伴急性梗阻手術組（281例）的30 d死亡率（18.5%）低于非手術組（723例，30.8%）。因此，一直以來，外科手術都作為不可切除的Ⅳ期mCRC的原發灶局部控制的一線處理方案，尤其在5-FU單藥化療時代[3]。單藥化療綜合評價為臨床完全緩解和部分緩解的合并有效率僅為20%左右，其對原發灶的癥狀控制效果亦差，未預防性切除原發灶的Ⅳ期mCRC的患者約20%（9%～29%）因結直腸癌局部并發癥而需行緊急姑息性手術處理[7, 12]。
隨著多藥化療方案標準的確立以及靶向藥物的引入，聯合用藥如FOLFOX/FOLFIRI化療方案對原發灶局部癥狀控制的客觀有效率可超過50%，靶向藥物治療聯合雙藥化療（5-FU聯合奧沙利鉑或伊利替康）有效率則可超過60%，聯合治療對原發灶局部癥狀緩解率也能達到70%～80% [13-14]。聯合化療時代因原發灶并發癥而需緊急手術處理的幾率顯著下降，文獻[15-16]報道緊急手術率約7%（3%～22%）。基于人群的數據庫資料[17]亦顯示，12 553例Ⅳ期結腸癌中，僅約1 004例（8%）結腸癌發生腸梗阻，而其中僅281例（28.1%）需外科手術。亦有研究顯示，預防性切除原發灶并不能杜絕后續治療中腸梗阻的發生，預防性切除原發灶組的腸梗阻發生率與原發灶未切除組相當，如Tebbutt等[4]報道410例同時性Ⅳ期mCRC患者中原發灶切除組與未切除組腸梗阻發生率分別為13.2%及13.4%，盡管原發灶切除組患者的腸梗阻更多可通過保守治療得到緩解，但將常規預防性切除原發灶作為一線治療方案以預防后續治療過程中可能發生的腸道局部并發癥這一缺乏充分的循證學的依據，僅能使少數患者因此獲益；且同時，外科手術帶來的機體打擊尤其是術后并發癥的發生，可能顯著推遲術后化療開始的時間，導致轉移病灶治療的延遲。Nitzkorski等[18]報道了143例不可切除的Ⅳ期mCRC患者中有14例（9.8%）出現了與原發腫瘤相關并發癥而需外科或內鏡處理。因此，由于聯合化療帶來更佳的局部控制效果，目前對于原發灶無癥狀的不可切除的Ⅳ期mCRC患者的治療開始傾向于將化療作為處理原發灶的一線方案。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南[19]里也明確推薦，對于不可切除的Ⅳ期直腸癌患者原發灶的處理應避免采用根治性和毀損性手術來實現局部癥狀的控制，而推薦通過放化療或短程放療實現原發灶的局部癥狀控制。對于轉移灶不可切除的無癥狀結腸癌，在多學科綜合評估近期腸梗阻風險低的情況下宜優選初始強化化療，化療后評估轉移灶是否可切除，對于能切除者可同期或者分期切除原發灶和轉移灶；而對于轉移灶仍不能切除者，可依據患者預期生命、瘤負荷、急性梗阻風險、患者手術耐受性綜合評判是否切除原發灶。
與化療不同，外科醫生不得不評估原發灶預防性切除的手術相關風險及安全性。其中腸梗阻是不可切除的Ⅳ期mCRC患者最常見的并發癥。近年文獻[14-15]報道其發生率為3%～15.2%。盡管Tebbutt等[4]及Seo等[20]的研究提示，腸梗阻的發生與化療前是否預防性切除原發灶無顯著相關，但考慮到多數研究報道Ⅳ期mCRC患者發生腸梗阻的平均時間在確診后7個月以內，有效預測腸梗阻發生的風險，避免化療期間發生腸梗阻，對于是否優先采取全身化療的治療策略至關重要。遺憾的是，現今關于不可切除的Ⅳ期mCRC患者腸梗阻預測因素的研究鮮有陽性結果。Nitzkorski等[18]對97例未出現原發灶相關癥狀患者進行多因素分析結果顯示，腫瘤位置、化療方案等均不能預測原發灶未來相關并發癥的發生。類似的結果也被另外一個團隊的研究[21]證實：腫瘤位于左結腸，腸鏡下發現如腫瘤環全周、接近腸梗阻、腸鏡不能通過等均不能作為mCRC原發灶無癥狀者發生腸梗阻的預測因素。但也有文獻提出，腸鏡表現可預測腫瘤并發癥如腸梗阻相關的晚期手術，2014年Matsumoto等[22]報道88例小樣本研究結果顯示，腸鏡不能通過可作為后期手術的預測因素。SEER數據庫[17]匯總了1991～2005年美國大于65歲Ⅳ期結腸癌患者發生腸梗阻的風險因素，結果顯示，切除了原發灶的患者腸梗阻發生率（5.3%）比不切除者（9.1%）更低；腸梗阻的發生與黏液腺癌、腫瘤分化程度低、淋巴結分期晚、相對低齡等相關。由于人群數據資料缺乏輔助治療、腸梗阻與化療的時間關系等重要細節資料，這些結果難以用來準確指導手術優先或者化療優先的治療策略制定。進一步研究Ⅳ期mCRC患者發生腸梗阻的危險因素對治療策略的制定具有重要指導意義，在此之前，通過多學科綜合治療專家討論是決定是否預防性切除原發灶的最佳途徑，對伴隨輕微癥狀以及腸鏡不能通過的患者在化療開始前預防性切除原發灶是適宜的選擇。
2 原發灶切除對生存的影響
2011年，Verhoef等[23]比較全面地匯總了26篇回顧性文獻，對4 727例不可切除的Ⅳ期mCRC患者預防性切除原發灶與不切除原發灶的總體生存時間比較，除2篇文獻外，多數文獻均支持手術切除原發灶能夠帶來生存上的獲益。Stillwell等[6]綜述了1 062例Ⅳ期結直腸癌患者，發現手術切除原發灶組存在生存優勢，2組中位生存期的標準化均數差為6個月，同時單純化療組發生急性腸道并發癥的風險較姑息性手術組高7.3倍。人群大數據研究[17]的結果也支持Ⅳ期結直腸癌原發灶切除存在生存優勢，原發灶切除組的生存時間較原發灶未切除組顯著延長（中位生存期266 d比70 d，P＜0.001）。
Poultsides等[24]在2009年報道了233例Ⅳ期mCRC患者的生存時間與腫瘤部位、是否早期手術、腫瘤大小無關，且原發灶未切除患者后期行急診手術的死亡率低，不會影響總生存時間。同樣，Cochrane Library上的一項包含了1 086例大樣本的薈萃分析[25]也顯示原發灶切除組與非切除組（放化療組）在2年總生存率和首次治療后的并發癥發生率方面差異均無統計學意義。
目前關于結直腸癌無癥狀不可切除Ⅳ期mCRC原發灶處理方案的對比研究較多，對生存影響的結果報道也不一致，其原因在于：由于不同年代對不可切除轉移灶的定義差異、化療方案不一致以及回顧性研究帶來的患者選擇偏頗等原因，手術切除原發灶是否確實帶來生存獲益目前尚不確切。有資料顯示，良好匹配的病例中，原發灶切除并不能帶來生存獲益，如Yun等[26]報道416例Ⅳ期mCRC患者未行配對研究前，手術切除組的總生存存在優勢，但當采用傾向評分匹配法將病例匹配為113對進行對照時，2組的5年生存率分別為4.9%及3.5%，相差不顯著。由于缺乏前瞻性研究，原發灶切除后mCRC的生存獲益很難歸因于原發灶切除本身，選擇的偏頗及根治性切除占一定比例，可能對結果造成巨大影響。
3 原發灶切除的時機
由于大量的回顧性研究顯示，原發灶切除可能對原發灶無癥狀的不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來生存獲益，對于健康狀況能耐受手術的患者在合適的時機施行原發灶切除是適宜的。
盡管從傳統來看，多數的外科醫生及化療醫生主張預先切除原發灶再行全身化療，以避免化療期間出現腸梗阻、出血、穿孔等急性并發癥，這一擔心也可為部分回顧性研究的數據所證實。Poultsides等[24]的研究結果提示，從化療開始到外科干預時間平均為7個月，少部分患者的確在化療期間需要手術干預，但預防性切除手術后恢復及術后并發癥對全身治療的延遲作用也可能帶來轉移灶的快速進展。Scheer等[27]薈萃分析7篇研究，850例患者分別優先接受化療或手術為一線治療，結果顯示，當優先化療時，有3篇提及了總并發癥，發生率為23.2%～29%，其中在化療期間出現急性腸梗阻的幾率為13.9%（95% CI為9.6%～18.8%）、急性出血的幾率為3.0%（95% CI為0.95%～6.0%）；而手術優先時，有4篇提及了總并發癥，發生率為18.8%～47.0%，其中腸梗阻的幾率為13.2%，出血的幾率為1.5%～3.9%；兩者在總體生存率上差異無統計學意義（8.2～22個月比14～23個月）。結果提示，盡管優先手術在預防急性并發癥方面有微弱優勢，但由于其仍然較高的并發癥發生率，明顯延遲全身治療。現代化療藥物聯合細胞毒性的奧沙利鉑、伊立替康和靶向藥物貝伐單抗、西妥昔單抗，已經把中位生存期從之前單藥5-FU的少于1年延長至2年以上[28]。2014年ASCO會議上Venhook等[29]報道CALGB/SWOG 80405的最新結果顯示，貝伐單抗＋化療組總生存期為29.0個月，西妥昔單抗＋化療組總生存期達29.9個月，聯合化療同時也提供了良好的原發灶控制，因而在化療期間原發灶局部急性并發癥風險小的情況下，優先考慮全身化療是適宜的。
目前對于是否手術及手術時機仍存在爭議，患者的具體治療方案必須個體化。應在多學科綜合治療團隊的指導下進行，綜合考慮患者的預期生存時間（荷瘤量、轉移部位、腫瘤標志物）、發生梗阻的幾率（腸鏡、輕微癥狀、結腸造影、生長方式）、手術相關風險性（年齡、體型、ASA、ECOG、局部分期）、患者的獲益是否可彌補風險（有無轉化可能、預期壽命延長）、有無其他替代方法（支架、介入栓塞）、先化療或先手術（局部問題或全身問題突出）等。
4 小結
由于缺乏前瞻性RCT研究比較不可切除的Ⅳ期mCRC無癥狀原發灶的手術及非手術處理，很難有比較信服的結果指導臨床工作。由于聯合化療尤其是靶向聯合治療的快速進展，不僅為不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來更長的總生存時間，同時能提供更好的局部并發癥控制。對近期腸梗阻風險小的不可切除的Ⅳ期mCRC應優先考慮全身化療。而對腫瘤負荷相對較小、患者手術耐受性好及手術并發癥能得到良好控制的條件下，積極開展原發灶的切除，可能為不可切除的Ⅳ期mCRC患者帶來更好的長期療效及生活質量。多學科綜合治療討論是當前制定不可切除的Ⅳ期mCRC患者治療策略的最佳途徑。相關領域正在進行的前瞻性研究NCT01606098及ACTRN12609000680268有希望能回答其中的部分問題。