引用本文： 程挺, 代文杰, 馬維昌, 趙寶國. 自身免疫性甲狀腺疾病并發分化型甲狀腺癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(9): 1179-1183. doi: 10.7507/1007-9424.20140282 復制
甲狀腺癌（TC）是最常見的內分泌系統腫瘤和頭頸部惡性腫瘤。分化型甲狀腺癌（DTC）的發病率在全世界絕大部分地區內持續增加，僅少數國家報道其DTC發病率呈下降趨勢，如瑞典（男性和女性人群都降低了18%）[1]。微小和局限性TC發病率的增長率是最高的，這可能有利于患者的病情穩定和保持相對低的TC死亡率[1]。一些證據[2-3]表明：一系列與癌相關的環境暴露因素暴露增加（如輻射史）、生活在火山噴發地區、碘攝入過量、女性（可能與雌激素相關）、肥胖及遺傳因素均與DTC的高發病率有關。在自身免疫性甲狀腺疾病（ATD）中也發現了某些種類疾病的發病率增加，如甲狀腺炎和橋本病（HD）[4]。ATD和DTC具有一些共同的流行病學特征：均與電離輻射暴露史和膳食碘攝入量相關，均是女性更易患病；它們還具有一些相似的分子學特性。此外，同乳腺癌、前列腺癌和其他人類腫瘤一樣，常能在尸檢和手術切除的標本中發現微小TC癌灶[5]。然而，ATD和TC發生的關系仍是一個具有爭議性的話題[1]。筆者現對ATD并發DTC的研究進展作一綜述。
1 ATD和DTC的臨床病理特點
HD和Graves病是ATD中最常見的兩種形式，屬于典型的器官特異性自身免疫性疾病，具有遺傳傾向。兩者的臨床病理特征都是淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體產生[6]。HD舊稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT），是最常見的ATD，在女性中比男性更常見（性別比是7︰1），具有遺傳易感性[7]。HD的病理特點是甲狀腺被炎癥細胞（如淋巴細胞和漿細胞）廣泛的浸潤，常伴隨甲狀腺濾泡破壞，導致甲狀腺實質萎縮，最終被纖維組織替代而引起甲狀腺功能減低，并形成淋巴濾泡及生發中心；同時患者體內會產生抗甲狀腺特定抗原的自身抗體，如抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）。HD最重要的病理學特點是，甲狀腺上皮細胞逐漸被單核細胞浸潤，并發生纖維化，最終致使濾泡消耗枯竭。在ATD尤其是HD中，甲狀腺實質功能逐漸喪失，且被能產生趨化因子、細胞因子或生長因子的炎癥細胞取代〔大多數受核因子β（NF-β）轉錄因子的調控〕。殘余甲狀腺細胞在這些分子的持久刺激下能引起濾泡細胞中NF-β的活化，從而在甲狀腺上皮細胞與炎癥細胞之間創建一種功能性的聯系[7]。
在許多人類惡性腫瘤中，腫瘤內或周圍出現淋巴細胞浸潤被視為一種宿主免疫反應。這在醫學界得到了廣泛的認可，且腫瘤炎癥反應的損害可能是多方面的。Dailey等[8]在1955年首次提出了HD和PTC之間具有相關性。自此以后，關于兩者的關系被反復研究，但仍具有爭議。有研究者[9]對HD患者進行尸檢時發現，HD患者中隱匿性PTC的患病率較高，這提示隱匿性PTC與宿主的免疫調節有關。罹患HD時，慢性炎癥反應反復損傷甲狀腺實質細胞，導致亞臨床或臨床甲狀腺功能減低、促甲狀腺激素（TSH）水平升高，最后造成基因表達異常，刺激細胞增殖和腫瘤形成[10-11]。甲狀腺結節的惡變風險隨血清TSH濃度的升高而增加，提示TSH可能作為一種生長因子參與并促進了腫瘤細胞的生長[11-15]。合并HD者的PTC發病率為合并其他ATD者的3倍左右[16]。此外，有研究[17-21]報道，HD合并PTC的發病率為0.5%～58.0%，導致其發病率范圍跨度較大的部分原因是：組織學檢查水平、自身免疫性疾病的診斷標準、患者的選擇或甲狀腺切除術的指征、環境因素（如照射史）、遺傳或人口學背景和地理因素（如碘攝入量）。文獻[22]報道，合并HD的TC患者幾乎都是PTC。HD合并甲狀腺濾泡狀癌（FTC）或甲狀腺髓樣癌（MTC）的發病率較低，但是仍然可見此類患者。
ATD的特征性表現為抗甲狀腺抗體（ATA）的存在。研究[11]顯示，ATA和惡性腫瘤間具有密切的聯系。Boi等[23]認為，ATA的存在增加了甲狀腺結節發生惡變的風險。Souza等[24]報道，在123例PTC組織中，有14例TPO-Ab表達陽性（11.4%），12例Tg-Ab表達陽性（9.8%）；在67例FTC/許特爾細胞癌（Hürthle細胞癌）組織中，僅1例（1.5%）TPO-Ab表達陽性，均未發現Tg-Ab陽性表達，這提示ATD和PTC間具有相關性。
2 TC和HD之間的分子關系
慢性炎癥和癌之間的關系由Virchow于1863年首次提出[25]。二者間是否存在因果關系已有文獻[26]報道，但炎癥和腫瘤之間聯系的分子機理至今尚不完全清楚。DTC（尤其是PTC）和HD之間的確切關系仍具有爭議，但它們之間具有密切關系，這是長期以來公認的事實。
絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號通路是PTC致癌作用機理中的最重要的通路，其涉及的分子機理包括RET/PTC重排及Ras與BRAF基因的點突變[27]。這些基因的變異能在超過70%的PTC組織中發現[28]。染色體RET重排成為RET/PTC后，導致由RET激酶構成的獨立配體激活。RET基因是第1個被發現的與PTC有關的異常基因，并且在5％～70%的PTC組織樣本中發現其表達[29]。雖然發生率低，但是在PTC組織中也發現了其他酪氨酸激酶受體〔包括NTRK1、c-Met或表皮生長因子受體（EGFR）〕的活化[30]。BRAF基因突變是PTC最常見的基因改變形式[31]，有超過90%的BRAF基因突變能導致第600位基因（V600E）編碼的纈氨酸變為谷氨酸[32]。
有些研究者[33]在非結節性甲狀腺病變中發現了RET/PTC重排，如HD；此外，同時發現，與沒有合并ATD者相比，合并ATD的PTC組織中其RET/PTC mRNA的表達水平更高，提示RET/PTC重排在自身免疫反應的調節中發揮重要作用。在HD的非腫瘤性濾泡細胞和PTC癌灶中均存在低水平的RET/PTC重排，提示基因重排這一分子機理可能涉及甲狀腺腫瘤的進展和炎癥的早期階段。此外，在HD大型淋巴細胞浸潤附近的嗜酸性粒細胞和PTC癌細胞中均存在RET/PTC-Ras-BRAF重排。RET基因、細胞核中的Ras基因和細胞外信號調節激酶（ERK）蛋白在PTC癌細胞和HD的嗜酸性粒細胞中均呈高表達。因此，RET/PTC-Ras-BRAF重排很可能參與了PTC和HD中嗜酸性粒細胞的進展。這些結果表明：HD中的嗜酸性細胞和PTC可能具有分子聯系[34]。
慢性炎癥可能促進RET/PTC重排，相反，RET/PTC重排也可能促進慢性炎癥。自由基的產生、細胞因子的分泌、細胞增殖及其他與炎癥相關的因素均可能導致濾泡細胞中發生RET/PTC重排[35]。眾所周知，被吸引聚集在炎癥環境中的白細胞會生理性分泌活性氧簇和活性氮簇。然而，這些高度活性的代謝物可誘導過氧硝酸鹽和其他誘變劑的產生，導致“DNA損傷”，如導致增生的細胞發生基因突變。因此，在持久的損害下，炎癥細胞分泌的活性氧簇和活性氮簇的高度活性代謝產物可誘導點突變、DNA重組及定點斷裂。Guarino等[35]提出，由腫瘤間質炎癥細胞釋放的細胞因子和趨化因子可維持發生RET/PTC隨機重排的甲狀腺細胞的存活，并選擇性克隆獲得的額外遺傳損傷，從而成為抗致癌基因而誘導細胞凋亡。事實上，研究[36]顯示：RET/PTC重排可能誘導細胞凋亡。然而，RET/PTC重排和甲狀腺炎之間存在關系的假設提示，TC細胞能像其他上皮癌細胞一樣產生炎癥因子，這些炎癥因子可能促進細胞存活，防止細胞凋亡。此外，Stassi等[37]發現，甲狀腺腫瘤細胞自分泌的白介素-4（IL-4）和IL-10可通過上調抗細胞凋亡蛋白（如bcl-2和bcl-xL）的表達而促進甲狀腺腫瘤細胞的進展和產生化療抵抗。IL-10基因變異與HD的發生具有相關性，IL-10-1082A/G基因的多態性并不是DTC進展和預后的危險因素，而IL-10-1082G基因的遺傳可能使DTC易于并發自身免疫性疾病，導致淋巴細胞聚集，因此能調節抗腫瘤的免疫反應[38]。
3 ATD合并DTC的預后
合并HD或其他自身免疫性疾病是否影響PTC的預后仍然是一個具有爭議的話題，不同的研究得出了不同的結論。
3.1 合并ATD的DTC患者具有良好的預后
大多數的研究[20, 39]認為，ATD合并DTC患者其中央區淋巴結轉移率相對較低，對DTC患者具有一定的保護作用。另有研究[24]認為，與患有ATD和（或）甲狀腺自身抗體陽性的患者不同，在DTC患者中沒有發現任何自體免疫活動的證據，這表明抗甲狀腺的自體免疫活動可能對DTC患者發揮保護作用。
然而，尚不清楚DTC合并HD是宿主對DTC的免疫應答反應，還是只是一個偶然事件。合并自身免疫性疾病的PTC患者具有良好的臨床預后，這表明：甲狀腺自身免疫反應可能發揮抗腫瘤作用。HD可發生抗甲狀腺特異性抗原的自身免疫反應，這可導致甲狀腺組織的破壞。PTC細胞源自表達特異性抗原的正常濾泡細胞，不管是在合并較低分級的HD患者中，還是在合并高分級的HD患者中，自身免疫反應幾乎以相同的方式參與腫瘤細胞的破壞。這種抗腫瘤的免疫反應可能與合并HD的PTC患者具有較好的預后有關。甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）可能引起炎性淋巴細胞反應，導致甲狀腺纖維化和囊腔形成，從而阻礙腫瘤的進一步進展。筆者認為，PTMC可能永遠不會演變成癌癥，而無包膜的非硬化性損傷可能代表了臨床PTC的早期階段。
相反，抗甲狀腺抗體可以識別這些惡性細胞，并以惡性細胞破壞正常濾泡細胞一樣的方式將其摧毀，從而延緩這些病變的臨床進展[5, 23]。合并HD的PTC比沒有合并HD者發生多發灶的概率更高。有趣的是，在那些具有多灶性癌的殘余甲狀腺組織中，最后經過組織學檢查發現HD的發病率（62%）相對較高[40]。Kim等[41]發現，合并HD的PTC者比沒有合并HD者其轉移性PTMC、多灶性癌和兩側對稱癌更常見；隱匿性HD在年輕患者中更常見，預后良好。然而，他們也發現，BRAFV600E基因突變與低PTC合并隱匿性HD的發病率及高淋巴結轉移率有關，該研究結果提示了PTC并發自身免疫性疾病對患者預后的矛盾性。
有研究[33]認為，PTC并發HD與良好的預后、低復發率和呈現低侵襲性表現有關。Kebebew等[42]通過單因素分析發現，HD的發病率與PTC預后存在相關性，但它并不是一個獨立的因素。大多數合并HD的PTC患者具有與好的預后相關的因素，如年輕和女性。PTC合并HD的患者中以女性居多，合并HD的PTC患者其平均腫瘤大小較沒有合并HD者的小[43]。PTC的預后不會隨著其診斷方法和治療方法而改變，其只受HD合并率的影響[44]。此外，合并HD的PTC患者其手術并發癥發病率并不高，這表明合并HD并不影響PTC的診斷性評估或管理。薈萃分析[44]表明：PTC合并HD的發生率和PTC患者的無瘤生存期及總生存期之間具有正相關關系。
3.2 合并ATD的DTC患者的預后差
既往認為，合并有Graves病和甲狀腺功能減低的患者更易轉變為惡性甲狀腺結節，合并Graves病的TC患者具有更高的侵襲性，但該結論仍然具有爭議。TSH可以刺激能表達TSH受體（TSHR）的DTC的進展及轉移，這可能提示：Graves病患者的高水平抗-TSHR抗體可能刺激甲狀腺腫瘤的生長和早期轉移擴散，從而給患者帶來負面影響。然而，其他研究[45]結果并不支持該觀點，他們認為，TC合并Graves病比合并毒性結節性甲狀腺腫或甲狀腺功能正常者更具有侵襲性，即合并Graves病患者的預后較差。
4 小結和前景
更好的了解并發自身免疫性疾病的TC的臨床特點能給TC的免疫治療提供新見解。此外，闡明自身免疫性疾病和并發TC涉及的分子機理可以幫助制定新的治療策略去對抗TC。現已開展了使用免疫細胞治療不同癌癥的研究。使用樹突狀細胞（DCs）或細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）進行癌癥免疫治療是非常有前景的，因為惡性細胞可受到免疫系統的影響，而且還是在不損害健康組織和沒有危險副作用的情況下。在任何情況下，識別腫瘤細胞特定抗原在確立腫瘤免疫治療的臨床療效和監測免疫誘導反應方面都起到至關重要的作用。然而，到目前為止，沒有任何一種腫瘤相關抗原已被證明對早期FTC有作用，僅發現幾種候選抗原可能具有這種潛能[46]。目前，僅對非MTC進行了免疫治療，而探索主要針對具有侵襲性表現的DTC患者的細胞療法是具有良好前景的[47]。
對MTC的治療能給我們提供一種免疫治療TC的例子。多肽激素中的降血鈣素已被作為免疫治療MTC的腫瘤抗原。自降血鈣素作為免疫治療MTC的腫瘤抗原后，一些關于疫苗接種的小鼠模型和人體試驗已經完成。在人體試驗中，曾使用完整的降血鈣素啟動DCs；而后，有研究者[48]用DCs產生的干擾素-α直接進行腫瘤細胞溶解，經過超過48個月的長期隨訪，結果有2/5的患者病情穩定，不到1/4的患者的腫瘤體積縮小、腫瘤標志物濃度降低。
甲狀腺癌（TC）是最常見的內分泌系統腫瘤和頭頸部惡性腫瘤。分化型甲狀腺癌（DTC）的發病率在全世界絕大部分地區內持續增加，僅少數國家報道其DTC發病率呈下降趨勢，如瑞典（男性和女性人群都降低了18%）[1]。微小和局限性TC發病率的增長率是最高的，這可能有利于患者的病情穩定和保持相對低的TC死亡率[1]。一些證據[2-3]表明：一系列與癌相關的環境暴露因素暴露增加（如輻射史）、生活在火山噴發地區、碘攝入過量、女性（可能與雌激素相關）、肥胖及遺傳因素均與DTC的高發病率有關。在自身免疫性甲狀腺疾病（ATD）中也發現了某些種類疾病的發病率增加，如甲狀腺炎和橋本病（HD）[4]。ATD和DTC具有一些共同的流行病學特征：均與電離輻射暴露史和膳食碘攝入量相關，均是女性更易患病；它們還具有一些相似的分子學特性。此外，同乳腺癌、前列腺癌和其他人類腫瘤一樣，常能在尸檢和手術切除的標本中發現微小TC癌灶[5]。然而，ATD和TC發生的關系仍是一個具有爭議性的話題[1]。筆者現對ATD并發DTC的研究進展作一綜述。
1 ATD和DTC的臨床病理特點
HD和Graves病是ATD中最常見的兩種形式，屬于典型的器官特異性自身免疫性疾病，具有遺傳傾向。兩者的臨床病理特征都是淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體產生[6]。HD舊稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT），是最常見的ATD，在女性中比男性更常見（性別比是7︰1），具有遺傳易感性[7]。HD的病理特點是甲狀腺被炎癥細胞（如淋巴細胞和漿細胞）廣泛的浸潤，常伴隨甲狀腺濾泡破壞，導致甲狀腺實質萎縮，最終被纖維組織替代而引起甲狀腺功能減低，并形成淋巴濾泡及生發中心；同時患者體內會產生抗甲狀腺特定抗原的自身抗體，如抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）。HD最重要的病理學特點是，甲狀腺上皮細胞逐漸被單核細胞浸潤，并發生纖維化，最終致使濾泡消耗枯竭。在ATD尤其是HD中，甲狀腺實質功能逐漸喪失，且被能產生趨化因子、細胞因子或生長因子的炎癥細胞取代〔大多數受核因子β（NF-β）轉錄因子的調控〕。殘余甲狀腺細胞在這些分子的持久刺激下能引起濾泡細胞中NF-β的活化，從而在甲狀腺上皮細胞與炎癥細胞之間創建一種功能性的聯系[7]。
在許多人類惡性腫瘤中，腫瘤內或周圍出現淋巴細胞浸潤被視為一種宿主免疫反應。這在醫學界得到了廣泛的認可，且腫瘤炎癥反應的損害可能是多方面的。Dailey等[8]在1955年首次提出了HD和PTC之間具有相關性。自此以后，關于兩者的關系被反復研究，但仍具有爭議。有研究者[9]對HD患者進行尸檢時發現，HD患者中隱匿性PTC的患病率較高，這提示隱匿性PTC與宿主的免疫調節有關。罹患HD時，慢性炎癥反應反復損傷甲狀腺實質細胞，導致亞臨床或臨床甲狀腺功能減低、促甲狀腺激素（TSH）水平升高，最后造成基因表達異常，刺激細胞增殖和腫瘤形成[10-11]。甲狀腺結節的惡變風險隨血清TSH濃度的升高而增加，提示TSH可能作為一種生長因子參與并促進了腫瘤細胞的生長[11-15]。合并HD者的PTC發病率為合并其他ATD者的3倍左右[16]。此外，有研究[17-21]報道，HD合并PTC的發病率為0.5%～58.0%，導致其發病率范圍跨度較大的部分原因是：組織學檢查水平、自身免疫性疾病的診斷標準、患者的選擇或甲狀腺切除術的指征、環境因素（如照射史）、遺傳或人口學背景和地理因素（如碘攝入量）。文獻[22]報道，合并HD的TC患者幾乎都是PTC。HD合并甲狀腺濾泡狀癌（FTC）或甲狀腺髓樣癌（MTC）的發病率較低，但是仍然可見此類患者。
ATD的特征性表現為抗甲狀腺抗體（ATA）的存在。研究[11]顯示，ATA和惡性腫瘤間具有密切的聯系。Boi等[23]認為，ATA的存在增加了甲狀腺結節發生惡變的風險。Souza等[24]報道，在123例PTC組織中，有14例TPO-Ab表達陽性（11.4%），12例Tg-Ab表達陽性（9.8%）；在67例FTC/許特爾細胞癌（Hürthle細胞癌）組織中，僅1例（1.5%）TPO-Ab表達陽性，均未發現Tg-Ab陽性表達，這提示ATD和PTC間具有相關性。
2 TC和HD之間的分子關系
慢性炎癥和癌之間的關系由Virchow于1863年首次提出[25]。二者間是否存在因果關系已有文獻[26]報道，但炎癥和腫瘤之間聯系的分子機理至今尚不完全清楚。DTC（尤其是PTC）和HD之間的確切關系仍具有爭議，但它們之間具有密切關系，這是長期以來公認的事實。
絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號通路是PTC致癌作用機理中的最重要的通路，其涉及的分子機理包括RET/PTC重排及Ras與BRAF基因的點突變[27]。這些基因的變異能在超過70%的PTC組織中發現[28]。染色體RET重排成為RET/PTC后，導致由RET激酶構成的獨立配體激活。RET基因是第1個被發現的與PTC有關的異常基因，并且在5％～70%的PTC組織樣本中發現其表達[29]。雖然發生率低，但是在PTC組織中也發現了其他酪氨酸激酶受體〔包括NTRK1、c-Met或表皮生長因子受體（EGFR）〕的活化[30]。BRAF基因突變是PTC最常見的基因改變形式[31]，有超過90%的BRAF基因突變能導致第600位基因（V600E）編碼的纈氨酸變為谷氨酸[32]。
有些研究者[33]在非結節性甲狀腺病變中發現了RET/PTC重排，如HD；此外，同時發現，與沒有合并ATD者相比，合并ATD的PTC組織中其RET/PTC mRNA的表達水平更高，提示RET/PTC重排在自身免疫反應的調節中發揮重要作用。在HD的非腫瘤性濾泡細胞和PTC癌灶中均存在低水平的RET/PTC重排，提示基因重排這一分子機理可能涉及甲狀腺腫瘤的進展和炎癥的早期階段。此外，在HD大型淋巴細胞浸潤附近的嗜酸性粒細胞和PTC癌細胞中均存在RET/PTC-Ras-BRAF重排。RET基因、細胞核中的Ras基因和細胞外信號調節激酶（ERK）蛋白在PTC癌細胞和HD的嗜酸性粒細胞中均呈高表達。因此，RET/PTC-Ras-BRAF重排很可能參與了PTC和HD中嗜酸性粒細胞的進展。這些結果表明：HD中的嗜酸性細胞和PTC可能具有分子聯系[34]。
慢性炎癥可能促進RET/PTC重排，相反，RET/PTC重排也可能促進慢性炎癥。自由基的產生、細胞因子的分泌、細胞增殖及其他與炎癥相關的因素均可能導致濾泡細胞中發生RET/PTC重排[35]。眾所周知，被吸引聚集在炎癥環境中的白細胞會生理性分泌活性氧簇和活性氮簇。然而，這些高度活性的代謝物可誘導過氧硝酸鹽和其他誘變劑的產生，導致“DNA損傷”，如導致增生的細胞發生基因突變。因此，在持久的損害下，炎癥細胞分泌的活性氧簇和活性氮簇的高度活性代謝產物可誘導點突變、DNA重組及定點斷裂。Guarino等[35]提出，由腫瘤間質炎癥細胞釋放的細胞因子和趨化因子可維持發生RET/PTC隨機重排的甲狀腺細胞的存活，并選擇性克隆獲得的額外遺傳損傷，從而成為抗致癌基因而誘導細胞凋亡。事實上，研究[36]顯示：RET/PTC重排可能誘導細胞凋亡。然而，RET/PTC重排和甲狀腺炎之間存在關系的假設提示，TC細胞能像其他上皮癌細胞一樣產生炎癥因子，這些炎癥因子可能促進細胞存活，防止細胞凋亡。此外，Stassi等[37]發現，甲狀腺腫瘤細胞自分泌的白介素-4（IL-4）和IL-10可通過上調抗細胞凋亡蛋白（如bcl-2和bcl-xL）的表達而促進甲狀腺腫瘤細胞的進展和產生化療抵抗。IL-10基因變異與HD的發生具有相關性，IL-10-1082A/G基因的多態性并不是DTC進展和預后的危險因素，而IL-10-1082G基因的遺傳可能使DTC易于并發自身免疫性疾病，導致淋巴細胞聚集，因此能調節抗腫瘤的免疫反應[38]。
3 ATD合并DTC的預后
合并HD或其他自身免疫性疾病是否影響PTC的預后仍然是一個具有爭議的話題，不同的研究得出了不同的結論。
3.1 合并ATD的DTC患者具有良好的預后
大多數的研究[20, 39]認為，ATD合并DTC患者其中央區淋巴結轉移率相對較低，對DTC患者具有一定的保護作用。另有研究[24]認為，與患有ATD和（或）甲狀腺自身抗體陽性的患者不同，在DTC患者中沒有發現任何自體免疫活動的證據，這表明抗甲狀腺的自體免疫活動可能對DTC患者發揮保護作用。
然而，尚不清楚DTC合并HD是宿主對DTC的免疫應答反應，還是只是一個偶然事件。合并自身免疫性疾病的PTC患者具有良好的臨床預后，這表明：甲狀腺自身免疫反應可能發揮抗腫瘤作用。HD可發生抗甲狀腺特異性抗原的自身免疫反應，這可導致甲狀腺組織的破壞。PTC細胞源自表達特異性抗原的正常濾泡細胞，不管是在合并較低分級的HD患者中，還是在合并高分級的HD患者中，自身免疫反應幾乎以相同的方式參與腫瘤細胞的破壞。這種抗腫瘤的免疫反應可能與合并HD的PTC患者具有較好的預后有關。甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）可能引起炎性淋巴細胞反應，導致甲狀腺纖維化和囊腔形成，從而阻礙腫瘤的進一步進展。筆者認為，PTMC可能永遠不會演變成癌癥，而無包膜的非硬化性損傷可能代表了臨床PTC的早期階段。
相反，抗甲狀腺抗體可以識別這些惡性細胞，并以惡性細胞破壞正常濾泡細胞一樣的方式將其摧毀，從而延緩這些病變的臨床進展[5, 23]。合并HD的PTC比沒有合并HD者發生多發灶的概率更高。有趣的是，在那些具有多灶性癌的殘余甲狀腺組織中，最后經過組織學檢查發現HD的發病率（62%）相對較高[40]。Kim等[41]發現，合并HD的PTC者比沒有合并HD者其轉移性PTMC、多灶性癌和兩側對稱癌更常見；隱匿性HD在年輕患者中更常見，預后良好。然而，他們也發現，BRAFV600E基因突變與低PTC合并隱匿性HD的發病率及高淋巴結轉移率有關，該研究結果提示了PTC并發自身免疫性疾病對患者預后的矛盾性。
有研究[33]認為，PTC并發HD與良好的預后、低復發率和呈現低侵襲性表現有關。Kebebew等[42]通過單因素分析發現，HD的發病率與PTC預后存在相關性，但它并不是一個獨立的因素。大多數合并HD的PTC患者具有與好的預后相關的因素，如年輕和女性。PTC合并HD的患者中以女性居多，合并HD的PTC患者其平均腫瘤大小較沒有合并HD者的小[43]。PTC的預后不會隨著其診斷方法和治療方法而改變，其只受HD合并率的影響[44]。此外，合并HD的PTC患者其手術并發癥發病率并不高，這表明合并HD并不影響PTC的診斷性評估或管理。薈萃分析[44]表明：PTC合并HD的發生率和PTC患者的無瘤生存期及總生存期之間具有正相關關系。
3.2 合并ATD的DTC患者的預后差
既往認為，合并有Graves病和甲狀腺功能減低的患者更易轉變為惡性甲狀腺結節，合并Graves病的TC患者具有更高的侵襲性，但該結論仍然具有爭議。TSH可以刺激能表達TSH受體（TSHR）的DTC的進展及轉移，這可能提示：Graves病患者的高水平抗-TSHR抗體可能刺激甲狀腺腫瘤的生長和早期轉移擴散，從而給患者帶來負面影響。然而，其他研究[45]結果并不支持該觀點，他們認為，TC合并Graves病比合并毒性結節性甲狀腺腫或甲狀腺功能正常者更具有侵襲性，即合并Graves病患者的預后較差。
4 小結和前景
更好的了解并發自身免疫性疾病的TC的臨床特點能給TC的免疫治療提供新見解。此外，闡明自身免疫性疾病和并發TC涉及的分子機理可以幫助制定新的治療策略去對抗TC。現已開展了使用免疫細胞治療不同癌癥的研究。使用樹突狀細胞（DCs）或細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）進行癌癥免疫治療是非常有前景的，因為惡性細胞可受到免疫系統的影響，而且還是在不損害健康組織和沒有危險副作用的情況下。在任何情況下，識別腫瘤細胞特定抗原在確立腫瘤免疫治療的臨床療效和監測免疫誘導反應方面都起到至關重要的作用。然而，到目前為止，沒有任何一種腫瘤相關抗原已被證明對早期FTC有作用，僅發現幾種候選抗原可能具有這種潛能[46]。目前，僅對非MTC進行了免疫治療，而探索主要針對具有侵襲性表現的DTC患者的細胞療法是具有良好前景的[47]。
對MTC的治療能給我們提供一種免疫治療TC的例子。多肽激素中的降血鈣素已被作為免疫治療MTC的腫瘤抗原。自降血鈣素作為免疫治療MTC的腫瘤抗原后，一些關于疫苗接種的小鼠模型和人體試驗已經完成。在人體試驗中，曾使用完整的降血鈣素啟動DCs；而后，有研究者[48]用DCs產生的干擾素-α直接進行腫瘤細胞溶解，經過超過48個月的長期隨訪，結果有2/5的患者病情穩定，不到1/4的患者的腫瘤體積縮小、腫瘤標志物濃度降低。