引用本文： 劉喬飛, 廖泉. 髓系來源抑制細胞與胰腺癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(8): 1024-1028. doi: 10.7507/1007-9424.20140246 復制
胰腺癌惡性程度高，預后極差。在過去的幾十年中，胰腺癌的研究雖然取得了一定的進展，但患者總體預后仍未有明顯改善[1-2]。以前多強調對胰腺癌腫瘤細胞本身的生物學特性進行研究，很大程度上忽略了對胰腺癌微環境的關注[3]。髓系來源抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）是一群可被多種腫瘤誘導產生的未成熟異質性髓系細胞。MDSC可以通過產生精氨酸酶耗竭精氨酸、產生活性氧、分泌抑制性細胞因子等多種途徑對固有免疫和適應性免疫反應產生廣泛的抑制作用；此外，MDSC還可以通過分泌血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）、分化為血管內皮細胞、分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等途徑促進腫瘤浸潤轉移[4]。腫瘤細胞或腫瘤間質細胞通過釋放多種細胞因子刺激骨髓增生，產生大量MDSC，并將其募集進入腫瘤微環境。MDSC與腫瘤細胞及腫瘤間質細胞間形成復雜的調節網絡且處于核心位置，以MDSC為靶點的腫瘤綜合治療逐漸引起了人們的重視。近年來，越來越多的研究表明，MDSC在胰腺癌的發生、發展中發揮重要作用，且胰腺癌激活MDSC的分子機制研究也取得了一定的進展。本綜述回顧了近5年MDSC與胰腺癌相關研究進展的文獻，并探討了未來的研究方向。
1 MDSC與胰腺癌的發生與發展
在胰腺癌小鼠模型中已證實，隨著胰腺癌的發生與發展，MDSC在骨髓、外周血、脾臟組織中逐漸增多，且早期即在癌變組織中聚集。一些臨床研究也證實，胰腺癌的分期與外周血中MDSC密切相關，可作為預測預后的重要指標。
Zhao等[5]利用EL-TGF-α/p53-/-自發性胰腺癌小鼠模型和小鼠胰腺癌細胞mPAC皮下接種模型觀察了胰腺癌組織、腸系膜淋巴結組織、外周血及脾臟組織中MDSC的動態變化和免疫抑制能力，結果發現，小鼠胰腺癌組織中伴有大量MDSC的浸潤，且荷瘤小鼠腸系膜淋巴結組織、外周血及脾臟組織中MDSC明顯高于正常小鼠和胰腺癌癌前病變小鼠；自發性胰腺癌小鼠的脾細胞中分離得到的MDSC中精氨酸酶活性及對T淋巴細胞反應抑制能力明顯強于正常小鼠和癌前病變小鼠。由此可見，在自發性胰腺癌發生早期，MDSC即開始增殖并向病變胰腺組織浸潤，參與胰腺癌的發生過程，其抑制T淋巴細胞免疫反應能力逐漸增強。Vernon等[6]發現，在胰腺癌或癌前病變中晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）表達均顯著升高，他們利用Pdx1-Cre：KrasG12D/+（KC）自發性胰腺癌基因工程小鼠發現，缺失RAGE后胰腺癌發生明顯延遲，而這一作用主要是通過抑制IL-6介導的STAT3信號通路來實現的；他們進一步研究發現，缺失RAGE后，MDSC在外周血和胰腺病變組織中均明顯減少，在腫瘤組織中MDSC更趨向于成熟的CD11b+Gr1-F4/80+巨噬細胞的表型，且無明顯免疫抑制能力。但是該研究并未闡明這一現象是由于RAGE缺失導致胰腺癌發生延遲而間接引起的MDSC的減少，還是由于RAGE缺失導致MDSC聚集減少或誘導MDSC分化導致的胰腺癌發生延遲。Gabitass等[7]通過對比46例胰腺癌患者及54例健康自愿者后發現，胰腺癌患者的外周血中HLADR-Lin1low/-CD33+CD11b+ MDSC明顯升高，且胰腺癌患者MDSC效應產物精氨酸酶Ⅰ濃度明顯高于健康自愿者，外周血中MDSC大于22%與胰腺癌患者死亡風險明顯相關。Basso等[8]分析103例胰腺腫瘤的外周血、脾臟及腫瘤組織中MDSC的變化后發現，胰腺癌患者外周血中CD33+ CD14+HLA-DR+ MDSC明顯高于胰腺交界性囊腺瘤及胰腺良性神經內分泌腫瘤患者，且MDSC的數目與胰腺癌的血管侵犯明顯相關；進一步研究發現，胰腺癌細胞通過分泌S100A8/A9誘導CD33+CD14+ HLA-DR+MDSC高表達免疫抑制分子PDL1，而低表達免疫抑制分子CTLA4。Porembka等[9]發現，胰腺癌患者的外周血、外周血單核細胞（PMBC）、骨髓及胰腺癌組織中CD11b+CD33+CD15+ MDSC明顯增多，且在胰腺癌轉移患者的外周血中MDSC可高達（68.2±3.6）%，明顯高于可切除胰腺癌患者的（57.3±3.5）%以及健康自愿者的（37.6±3.6）%；進一步研究發現，胰腺癌組織中有大量的CD15+CD11+ Arginase-1+細胞浸潤，占所有CD45+炎性細胞的比例高達（66.6±3.2）%；而后他們又利用C57B6/J小鼠胰腺癌細胞系Panc02接種模型發現，隨著接種時間的延長，外周血、骨髓及脾臟組織中MDSC逐漸增多，而CD4及CD8淋巴細胞逐漸減少，在小鼠胰腺癌組織的所有CD45+炎性細胞中MDSC比例高達70%。
由此可見，目前的研究已經基本表明，隨著胰腺癌的發生與發展，MDSC在骨髓、外周血、脾臟及胰腺癌組織中明顯增加，其可作為胰腺腫瘤負荷的一個客觀指標，對預測腫瘤的預后有重要的意義；并且不管是小鼠胰腺癌組織還是人胰腺癌組織中MDSC都是數目最多的炎性細胞，提示其在胰腺癌微環境調節中的重要作用。但是也不難看出，目前的研究多停留在對現象的觀察上，而MDSC在促進胰腺癌發生、發展過程中的具體作用機制及靶點研究甚少，若能找到MDSC調控慢性胰腺炎向導管上皮內瘤變，最后向胰腺癌轉變過程中的關鍵作用分子，將有可能為胰腺癌預防和治療提供重要的靶點。
2 MDSC與胰腺癌轉移
超過70%的胰腺癌患者就診時由于局部進展或遠處轉移失去了根治性手術切除機會，即使行根治性手術切除后絕大多數患者因為胰腺癌術后轉移復發在5年內死亡，所以胰腺癌轉移一直是困擾胰腺癌治療的一大難題[2]。胰腺癌轉移是一個多階段的過程，也是胰腺癌細胞與胰腺癌間質細胞相互作用的過程[10]。雖然尚缺乏MDSC與胰腺癌轉移相互作用的直接證據，但是已經有文獻報道MDSC可通過多種機制參與多種腫瘤的轉移過程。Yang等[11]利用小鼠MC26結腸癌及小鼠3LL肺癌接種模型發現，在腫瘤形成過程中，腫瘤組織中MDSC逐漸增多，可達到細胞總數的5%左右，MDSC可以通過分泌MMP9以及直接分化為血管上皮細胞的方式促進腫瘤血管生成。Du等[12]利用小鼠膠質母細胞瘤模型發現，腫瘤微環境中的缺氧環境通過誘導MDSC表達缺氧誘導因子-1，進而分泌基質細胞原因子1α，促進MDSC在腫瘤組織中的聚集，而后MDSC通過分泌VEGFA及MMP9，降解細胞外基質，刺激腫瘤血管生成，增加腫瘤血管通透性，增強腫瘤細胞的侵襲性。轉移腫瘤細胞進入外周血后，絕大多數被免疫細胞殺滅，然而MDSC與部分腫瘤細胞、血小板聚集形成微小腫瘤栓子，使得腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊，最終定植。
由此可見，目前的研究表明，MDSC可通過分泌VEGF甚至直接分化為血管上皮細胞刺激腫瘤血管生成，分泌MMP降解腫瘤基質、與循環腫瘤細胞形成瘤栓等多種方式促進腫瘤轉移，但是都集中在小鼠肺癌、結腸癌、膠質母細胞等富血供腫瘤中，尚無MDSC對胰腺癌轉移調控的直接相關文獻，且由于胰腺癌其特殊的病理形態學特征，如間質高度纖維化、缺乏血供等特點，不知MDSC是否參與調控胰腺癌轉移過程，其機制亦可能會不同于富血供腫瘤，這方面的相關研究有待進一步深入。
3 MDSC與胰腺癌化療
化療是胰腺癌治療的主要手段之一，吉西他濱是目前胰腺癌化療的一線用藥，但遺憾的是，僅有20%左右的患者對其敏感[13]。有研究[14]表明，腫瘤微環境與化療效果存在一定的關系。
Le等[15]利用小鼠4T1乳腺癌種植模型發現，在腫瘤接種早期開始用吉西他濱化療可以明顯延緩腫瘤生長且MDSC明顯減少，而在腫瘤接種晚期用吉西他濱化療雖然腫瘤體積并未縮小，但MDSC也明顯減少，于是認為吉西他濱可以直接抑制MDSC。Ghansah等[16]利用同源小鼠胰腺癌細胞Panc02種植模型發現，吉西他濱化療可以明顯減小腫瘤，但是不能提高總體生存期；樹突細胞治療對腫瘤大小及生存期均無明顯影響，但吉西他濱結合樹突細胞治療不但可以明顯縮小腫瘤體積，還可以顯著提高總體生存期，且脾臟中MDSC明顯下降，故考慮與吉西他濱抑制MDSC增強了樹突細胞的免疫治療效果相關。Bunt等[17]發現，羅格列酮可以調節吉西他濱化療后的腫瘤微環境，使得MDSC及調節性T淋巴細胞（Treg）明顯降低，CD8+ T淋巴細胞明顯增多，腫瘤體積明顯縮小，總體生存期延長，但是具體機制不明。但是Bruchard等[18]的研究卻得出了相反的結論，他們利用小鼠EL4淋巴瘤、B16F10黑色素瘤、4T1乳腺癌及LLC肺癌種植模型發現，吉西他濱及5-FU可以通過激活MDSC的NOD樣受體家族含Pyrin結構域蛋白-3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing-3 protein，Nlrp3）導致caspase-1活化復合物的形成，從而促使其分泌大量IL-1β，而后IL-1β激活CD4+ T淋巴細胞，產生大量IL-17，從而促進腫瘤血管生成和腫瘤生長。由于胰腺癌組織高度纖維化而缺乏血供，有研究[19]甚至認為，胰腺癌化療敏感性差是因其組織內血供差而不能達到有效的血藥濃度所致，于是去纖維化、增加腫瘤組織中的血液供應似乎是提高胰腺癌化療療效的有效方法。Beatty等[20]應用CD40單克隆抗體及吉西他濱聯合治療的方法進行了胰腺癌患者的小規模臨床研究后發現，部分患者得到明顯緩解，而后他們又利用胰腺癌基因工程小鼠的方法證實CD40單克隆抗體激活了巨噬細胞后導致腫瘤基質降解，腫瘤血管密度增加，提高了吉西他濱的局部濃度，從而明顯提高了化療療效。
雖然目前尚缺乏文獻直接表明MDSC與胰腺癌化療之間直接的調控關系，但是MDSC與巨噬細胞存在密切聯系，甚至部分MDSC可在腫瘤組織中直接分化為巨噬細胞[21]，且MDSC可分泌MMP及VEGF參與腫瘤血管生成，所以CD40單克隆抗體是否對MDSC的聚集及功能有影響，其使吉西他濱化療增敏是否與MDSC有關，可進一步深入探討。然而必須引起重視的是，胰腺癌間質重建雖然可能改善其乏血供的狀態，提高化療藥物的血藥濃度，但同時也存在促進腫瘤細胞侵襲、轉移的風險[22]。
4 胰腺癌對MDSC調控的分子機制
胰腺癌腫瘤細胞或星狀細胞通過釋放細胞因子、生長因子、趨化因子作用于骨髓細胞，刺激骨髓細胞增生，產生大量MDSC，進而動員其通過外周血進入腫瘤組織或外周淋巴組織器官發生免疫抑制作用或促進腫瘤生長、轉移。Bayne等[23]利用KrasLSL-G12D/+、Trp53LSL-R172H/+、Pdx1-Cre（KPC）小鼠基因工程胰腺癌模型證實腫瘤細胞分泌的粒-巨噬細胞集落刺激因子是促進MDSC增殖、趨化及活化所必需的因子。Pilon-Thomas等[24]利用胰腺癌細胞Panc02小鼠種植瘤模型發現，腫瘤細胞釋放的細胞因子IL-6、IL-10和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）抑制含src同源區2肌醇5′-磷酸酶-1（src homology 2 domain-containing inositol 5′-phosphatase-1，SHIP-1），激活Akt-1、Bad及BCL-2，使MDSC增殖和活化。Mace等[25]發現，人胰腺癌星狀細胞可通過IL-6激活人PBMC中STAT3信號通路，誘導產生MDSC。Curtis等[26]發現，趨化因子PK2/Bv8/PROK2動員骨髓釋放粒細胞并促使粒細胞向腫瘤組織聚集，而拮抗劑PKRA7阻斷了MDSC向腫瘤組織遷徙。Vernon等[6]發現，基因敲除RAGE后胰腺癌發生明顯延遲，炎性因子CCL22及IL-6降低，髓系細胞趨向CD11b+Gr1 F4/80+成熟分化，提示RAGE可能參與了阻礙MDSC的分化過程。Thakur等[27]發現，人胰腺癌細胞Mia-PaCa-2與PBMC共培養后，誘導產生CD33+/CD11b+/ CD14+/HLA-DR-，而表皮生長因子受體偶聯的激活淋巴細胞可減少MiaPaCa-2和PBMC共培養后誘導產生的CD33+/CD11b+/CD14+/HLA-DR-，且培養上清液中環氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）及精氨酸酶-1明顯減少，而腫瘤壞死因子-α、IL-12、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9及CXCL10明顯升高，在添加Th1相關細胞因子后效果更顯著，結果提示，表皮生長因子受體偶聯的激活淋巴細胞在殺傷腫瘤細胞的同時，適當的Th1細胞因子環境可通過COX2及PGE2通路抑制MDSC，使得胰腺癌的靶向免疫治療增效。
由此可見，胰腺癌細胞或胰腺癌星狀細胞與MDSC之間存在復雜的調控網絡，這些調控通路的關鍵分子均有可能成為胰腺癌的治療和預防的重要靶點。
5 展望
腫瘤微環境對腫瘤細胞的生物學行為有著重要影響。MDSC作為腫瘤微環境中免疫調節的核心與腫瘤細胞和腫瘤其他間質細胞形成復雜的反饋調控網絡。胰腺癌與MDSC相關研究的初步結果顯示，以MDSC為靶點的胰腺癌綜合治療前景光明，但仍需多方面的進一步研究，如MDSC在胰腺癌癌前病變向胰腺癌轉化過程中作用的分子機制，MDSC對胰腺癌轉移、化療耐藥的調控，胰腺癌細胞與胰腺癌星狀細胞及MDSC之間的調控網絡等。
胰腺癌惡性程度高，預后極差。在過去的幾十年中，胰腺癌的研究雖然取得了一定的進展，但患者總體預后仍未有明顯改善[1-2]。以前多強調對胰腺癌腫瘤細胞本身的生物學特性進行研究，很大程度上忽略了對胰腺癌微環境的關注[3]。髓系來源抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）是一群可被多種腫瘤誘導產生的未成熟異質性髓系細胞。MDSC可以通過產生精氨酸酶耗竭精氨酸、產生活性氧、分泌抑制性細胞因子等多種途徑對固有免疫和適應性免疫反應產生廣泛的抑制作用；此外，MDSC還可以通過分泌血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）、分化為血管內皮細胞、分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等途徑促進腫瘤浸潤轉移[4]。腫瘤細胞或腫瘤間質細胞通過釋放多種細胞因子刺激骨髓增生，產生大量MDSC，并將其募集進入腫瘤微環境。MDSC與腫瘤細胞及腫瘤間質細胞間形成復雜的調節網絡且處于核心位置，以MDSC為靶點的腫瘤綜合治療逐漸引起了人們的重視。近年來，越來越多的研究表明，MDSC在胰腺癌的發生、發展中發揮重要作用，且胰腺癌激活MDSC的分子機制研究也取得了一定的進展。本綜述回顧了近5年MDSC與胰腺癌相關研究進展的文獻，并探討了未來的研究方向。
1 MDSC與胰腺癌的發生與發展
在胰腺癌小鼠模型中已證實，隨著胰腺癌的發生與發展，MDSC在骨髓、外周血、脾臟組織中逐漸增多，且早期即在癌變組織中聚集。一些臨床研究也證實，胰腺癌的分期與外周血中MDSC密切相關，可作為預測預后的重要指標。
Zhao等[5]利用EL-TGF-α/p53-/-自發性胰腺癌小鼠模型和小鼠胰腺癌細胞mPAC皮下接種模型觀察了胰腺癌組織、腸系膜淋巴結組織、外周血及脾臟組織中MDSC的動態變化和免疫抑制能力，結果發現，小鼠胰腺癌組織中伴有大量MDSC的浸潤，且荷瘤小鼠腸系膜淋巴結組織、外周血及脾臟組織中MDSC明顯高于正常小鼠和胰腺癌癌前病變小鼠；自發性胰腺癌小鼠的脾細胞中分離得到的MDSC中精氨酸酶活性及對T淋巴細胞反應抑制能力明顯強于正常小鼠和癌前病變小鼠。由此可見，在自發性胰腺癌發生早期，MDSC即開始增殖并向病變胰腺組織浸潤，參與胰腺癌的發生過程，其抑制T淋巴細胞免疫反應能力逐漸增強。Vernon等[6]發現，在胰腺癌或癌前病變中晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）表達均顯著升高，他們利用Pdx1-Cre：KrasG12D/+（KC）自發性胰腺癌基因工程小鼠發現，缺失RAGE后胰腺癌發生明顯延遲，而這一作用主要是通過抑制IL-6介導的STAT3信號通路來實現的；他們進一步研究發現，缺失RAGE后，MDSC在外周血和胰腺病變組織中均明顯減少，在腫瘤組織中MDSC更趨向于成熟的CD11b+Gr1-F4/80+巨噬細胞的表型，且無明顯免疫抑制能力。但是該研究并未闡明這一現象是由于RAGE缺失導致胰腺癌發生延遲而間接引起的MDSC的減少，還是由于RAGE缺失導致MDSC聚集減少或誘導MDSC分化導致的胰腺癌發生延遲。Gabitass等[7]通過對比46例胰腺癌患者及54例健康自愿者后發現，胰腺癌患者的外周血中HLADR-Lin1low/-CD33+CD11b+ MDSC明顯升高，且胰腺癌患者MDSC效應產物精氨酸酶Ⅰ濃度明顯高于健康自愿者，外周血中MDSC大于22%與胰腺癌患者死亡風險明顯相關。Basso等[8]分析103例胰腺腫瘤的外周血、脾臟及腫瘤組織中MDSC的變化后發現，胰腺癌患者外周血中CD33+ CD14+HLA-DR+ MDSC明顯高于胰腺交界性囊腺瘤及胰腺良性神經內分泌腫瘤患者，且MDSC的數目與胰腺癌的血管侵犯明顯相關；進一步研究發現，胰腺癌細胞通過分泌S100A8/A9誘導CD33+CD14+ HLA-DR+MDSC高表達免疫抑制分子PDL1，而低表達免疫抑制分子CTLA4。Porembka等[9]發現，胰腺癌患者的外周血、外周血單核細胞（PMBC）、骨髓及胰腺癌組織中CD11b+CD33+CD15+ MDSC明顯增多，且在胰腺癌轉移患者的外周血中MDSC可高達（68.2±3.6）%，明顯高于可切除胰腺癌患者的（57.3±3.5）%以及健康自愿者的（37.6±3.6）%；進一步研究發現，胰腺癌組織中有大量的CD15+CD11+ Arginase-1+細胞浸潤，占所有CD45+炎性細胞的比例高達（66.6±3.2）%；而后他們又利用C57B6/J小鼠胰腺癌細胞系Panc02接種模型發現，隨著接種時間的延長，外周血、骨髓及脾臟組織中MDSC逐漸增多，而CD4及CD8淋巴細胞逐漸減少，在小鼠胰腺癌組織的所有CD45+炎性細胞中MDSC比例高達70%。
由此可見，目前的研究已經基本表明，隨著胰腺癌的發生與發展，MDSC在骨髓、外周血、脾臟及胰腺癌組織中明顯增加，其可作為胰腺腫瘤負荷的一個客觀指標，對預測腫瘤的預后有重要的意義；并且不管是小鼠胰腺癌組織還是人胰腺癌組織中MDSC都是數目最多的炎性細胞，提示其在胰腺癌微環境調節中的重要作用。但是也不難看出，目前的研究多停留在對現象的觀察上，而MDSC在促進胰腺癌發生、發展過程中的具體作用機制及靶點研究甚少，若能找到MDSC調控慢性胰腺炎向導管上皮內瘤變，最后向胰腺癌轉變過程中的關鍵作用分子，將有可能為胰腺癌預防和治療提供重要的靶點。
2 MDSC與胰腺癌轉移
超過70%的胰腺癌患者就診時由于局部進展或遠處轉移失去了根治性手術切除機會，即使行根治性手術切除后絕大多數患者因為胰腺癌術后轉移復發在5年內死亡，所以胰腺癌轉移一直是困擾胰腺癌治療的一大難題[2]。胰腺癌轉移是一個多階段的過程，也是胰腺癌細胞與胰腺癌間質細胞相互作用的過程[10]。雖然尚缺乏MDSC與胰腺癌轉移相互作用的直接證據，但是已經有文獻報道MDSC可通過多種機制參與多種腫瘤的轉移過程。Yang等[11]利用小鼠MC26結腸癌及小鼠3LL肺癌接種模型發現，在腫瘤形成過程中，腫瘤組織中MDSC逐漸增多，可達到細胞總數的5%左右，MDSC可以通過分泌MMP9以及直接分化為血管上皮細胞的方式促進腫瘤血管生成。Du等[12]利用小鼠膠質母細胞瘤模型發現，腫瘤微環境中的缺氧環境通過誘導MDSC表達缺氧誘導因子-1，進而分泌基質細胞原因子1α，促進MDSC在腫瘤組織中的聚集，而后MDSC通過分泌VEGFA及MMP9，降解細胞外基質，刺激腫瘤血管生成，增加腫瘤血管通透性，增強腫瘤細胞的侵襲性。轉移腫瘤細胞進入外周血后，絕大多數被免疫細胞殺滅，然而MDSC與部分腫瘤細胞、血小板聚集形成微小腫瘤栓子，使得腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊，最終定植。
由此可見，目前的研究表明，MDSC可通過分泌VEGF甚至直接分化為血管上皮細胞刺激腫瘤血管生成，分泌MMP降解腫瘤基質、與循環腫瘤細胞形成瘤栓等多種方式促進腫瘤轉移，但是都集中在小鼠肺癌、結腸癌、膠質母細胞等富血供腫瘤中，尚無MDSC對胰腺癌轉移調控的直接相關文獻，且由于胰腺癌其特殊的病理形態學特征，如間質高度纖維化、缺乏血供等特點，不知MDSC是否參與調控胰腺癌轉移過程，其機制亦可能會不同于富血供腫瘤，這方面的相關研究有待進一步深入。
3 MDSC與胰腺癌化療
化療是胰腺癌治療的主要手段之一，吉西他濱是目前胰腺癌化療的一線用藥，但遺憾的是，僅有20%左右的患者對其敏感[13]。有研究[14]表明，腫瘤微環境與化療效果存在一定的關系。
Le等[15]利用小鼠4T1乳腺癌種植模型發現，在腫瘤接種早期開始用吉西他濱化療可以明顯延緩腫瘤生長且MDSC明顯減少，而在腫瘤接種晚期用吉西他濱化療雖然腫瘤體積并未縮小，但MDSC也明顯減少，于是認為吉西他濱可以直接抑制MDSC。Ghansah等[16]利用同源小鼠胰腺癌細胞Panc02種植模型發現，吉西他濱化療可以明顯減小腫瘤，但是不能提高總體生存期；樹突細胞治療對腫瘤大小及生存期均無明顯影響，但吉西他濱結合樹突細胞治療不但可以明顯縮小腫瘤體積，還可以顯著提高總體生存期，且脾臟中MDSC明顯下降，故考慮與吉西他濱抑制MDSC增強了樹突細胞的免疫治療效果相關。Bunt等[17]發現，羅格列酮可以調節吉西他濱化療后的腫瘤微環境，使得MDSC及調節性T淋巴細胞（Treg）明顯降低，CD8+ T淋巴細胞明顯增多，腫瘤體積明顯縮小，總體生存期延長，但是具體機制不明。但是Bruchard等[18]的研究卻得出了相反的結論，他們利用小鼠EL4淋巴瘤、B16F10黑色素瘤、4T1乳腺癌及LLC肺癌種植模型發現，吉西他濱及5-FU可以通過激活MDSC的NOD樣受體家族含Pyrin結構域蛋白-3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing-3 protein，Nlrp3）導致caspase-1活化復合物的形成，從而促使其分泌大量IL-1β，而后IL-1β激活CD4+ T淋巴細胞，產生大量IL-17，從而促進腫瘤血管生成和腫瘤生長。由于胰腺癌組織高度纖維化而缺乏血供，有研究[19]甚至認為，胰腺癌化療敏感性差是因其組織內血供差而不能達到有效的血藥濃度所致，于是去纖維化、增加腫瘤組織中的血液供應似乎是提高胰腺癌化療療效的有效方法。Beatty等[20]應用CD40單克隆抗體及吉西他濱聯合治療的方法進行了胰腺癌患者的小規模臨床研究后發現，部分患者得到明顯緩解，而后他們又利用胰腺癌基因工程小鼠的方法證實CD40單克隆抗體激活了巨噬細胞后導致腫瘤基質降解，腫瘤血管密度增加，提高了吉西他濱的局部濃度，從而明顯提高了化療療效。
雖然目前尚缺乏文獻直接表明MDSC與胰腺癌化療之間直接的調控關系，但是MDSC與巨噬細胞存在密切聯系，甚至部分MDSC可在腫瘤組織中直接分化為巨噬細胞[21]，且MDSC可分泌MMP及VEGF參與腫瘤血管生成，所以CD40單克隆抗體是否對MDSC的聚集及功能有影響，其使吉西他濱化療增敏是否與MDSC有關，可進一步深入探討。然而必須引起重視的是，胰腺癌間質重建雖然可能改善其乏血供的狀態，提高化療藥物的血藥濃度，但同時也存在促進腫瘤細胞侵襲、轉移的風險[22]。
4 胰腺癌對MDSC調控的分子機制
胰腺癌腫瘤細胞或星狀細胞通過釋放細胞因子、生長因子、趨化因子作用于骨髓細胞，刺激骨髓細胞增生，產生大量MDSC，進而動員其通過外周血進入腫瘤組織或外周淋巴組織器官發生免疫抑制作用或促進腫瘤生長、轉移。Bayne等[23]利用KrasLSL-G12D/+、Trp53LSL-R172H/+、Pdx1-Cre（KPC）小鼠基因工程胰腺癌模型證實腫瘤細胞分泌的粒-巨噬細胞集落刺激因子是促進MDSC增殖、趨化及活化所必需的因子。Pilon-Thomas等[24]利用胰腺癌細胞Panc02小鼠種植瘤模型發現，腫瘤細胞釋放的細胞因子IL-6、IL-10和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）抑制含src同源區2肌醇5′-磷酸酶-1（src homology 2 domain-containing inositol 5′-phosphatase-1，SHIP-1），激活Akt-1、Bad及BCL-2，使MDSC增殖和活化。Mace等[25]發現，人胰腺癌星狀細胞可通過IL-6激活人PBMC中STAT3信號通路，誘導產生MDSC。Curtis等[26]發現，趨化因子PK2/Bv8/PROK2動員骨髓釋放粒細胞并促使粒細胞向腫瘤組織聚集，而拮抗劑PKRA7阻斷了MDSC向腫瘤組織遷徙。Vernon等[6]發現，基因敲除RAGE后胰腺癌發生明顯延遲，炎性因子CCL22及IL-6降低，髓系細胞趨向CD11b+Gr1 F4/80+成熟分化，提示RAGE可能參與了阻礙MDSC的分化過程。Thakur等[27]發現，人胰腺癌細胞Mia-PaCa-2與PBMC共培養后，誘導產生CD33+/CD11b+/ CD14+/HLA-DR-，而表皮生長因子受體偶聯的激活淋巴細胞可減少MiaPaCa-2和PBMC共培養后誘導產生的CD33+/CD11b+/CD14+/HLA-DR-，且培養上清液中環氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）及精氨酸酶-1明顯減少，而腫瘤壞死因子-α、IL-12、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9及CXCL10明顯升高，在添加Th1相關細胞因子后效果更顯著，結果提示，表皮生長因子受體偶聯的激活淋巴細胞在殺傷腫瘤細胞的同時，適當的Th1細胞因子環境可通過COX2及PGE2通路抑制MDSC，使得胰腺癌的靶向免疫治療增效。
由此可見，胰腺癌細胞或胰腺癌星狀細胞與MDSC之間存在復雜的調控網絡，這些調控通路的關鍵分子均有可能成為胰腺癌的治療和預防的重要靶點。
5 展望
腫瘤微環境對腫瘤細胞的生物學行為有著重要影響。MDSC作為腫瘤微環境中免疫調節的核心與腫瘤細胞和腫瘤其他間質細胞形成復雜的反饋調控網絡。胰腺癌與MDSC相關研究的初步結果顯示，以MDSC為靶點的胰腺癌綜合治療前景光明，但仍需多方面的進一步研究，如MDSC在胰腺癌癌前病變向胰腺癌轉化過程中作用的分子機制，MDSC對胰腺癌轉移、化療耐藥的調控，胰腺癌細胞與胰腺癌星狀細胞及MDSC之間的調控網絡等。