引用本文： 周文, 譚成, 鄒巍, 賁鄂宜, 廖峰林. 凝血酶治療乳腺癌根治術后皮下積液的療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(8): 996-1000. doi: 10.7507/1007-9424.20140239 復制
皮下積液是乳腺癌根治術后常見并發癥，不僅影響切口的愈合，妨礙患側上肢的早期功能鍛煉，給患者增加負擔，而且影響術后放化療、內分泌等綜合治療效果[1-2]。本研究通過對190例乳腺癌改良根治術后患者的分組研究，探討凝血酶治療乳腺癌根治術后皮下積液的療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
宜都市第一人民醫院2008年7月至2013年7月期間共收治原發性乳腺癌患者285例，對其中192例未行新輔助化療直接行乳腺癌改良根治術患者進行分組研究，其中2例糖尿病患者因血糖控制欠佳排除統計，最終190例納入統計研究。手術者均為同一手術組醫師。患者均為女性，年齡34～77歲，中位年齡46歲。浸潤性導管癌180例，浸潤性小葉癌7例，髓樣癌1例，黏液腺癌1例，乳頭濕疹樣乳腺癌伴浸潤性導管癌1例。臨床分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期132例，Ⅲ期35例。伴有高血壓患者17例，圍手術期血壓均控制在150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下；無凝血功能明顯異常者，無長期口服抗凝藥物者。根據體質量指數（BMI）：輕體重（BMI＜18.5 kg/m2）0例；正常體重（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2）134例；超重（24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2）46例；肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）10例。36例皮下積液患者中Ⅰ期3例，Ⅱ期22例，Ⅲ期11例。伴有高血壓患者9例。輕體重0例，正常體重9例，超重17例，肥胖10例。
190例乳腺癌改良根治術患者根據手術時間順序交替分為術后觀察組和術后對照組。拔管后出現皮下積液患者36例根據拔管時間順序交替分為皮下積液觀察組和皮下積液對照組。術后和皮下積液觀察組與對照組患者的腫瘤分期、BMI、合并高血壓疾病等基本資料見表 1。各組基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
表1
觀察組與對照組臨床基本資料比較
Table1.
Comparison of basic clinical data between observation group and control group
1.2 方法
術中采用手術刀剝離皮瓣，電凝徹底止血后行腋下單管負壓引流，引流管選用多孔乳膠管，引流管放置在最低處，引流管經皮膚戳孔小于引流管直徑，外加壓包扎，術后每日多次擠壓引流管，保持引流通暢。術后禁止從患肢輸液，術后1周肩關節初步被動活動，肩關節主動功能鍛煉由術后12～14 d開始。
術后觀察組在術后保證負壓通暢、無皮下積液情況下從引流管注入經5 mL生理鹽水溶解后的凝血酶凍干粉（河南省中泰藥業有限公司）1 000 U，1次/d，連續3 d（包括手術當天），適當擠壓引流管及皮瓣，讓其均勻分布，夾管0.5 h后開放負壓引流。術后對照組僅行持續負壓引流。2組均于引流量連續2 d少于10 mL時拔管。統計2組術后72 h引流量總量、拔管時間、拔管后出現皮下積液例數及術后第2 d引流液顏色。
采用Dalberg皮下積液診斷標準[3]，拔管后診斷為皮下積液患者按拔管后第1 d細針抽出積液量分為3組，少量積液（積液量≤20 mL）、中量積液（積液量20～50 mL）及大量積液（積液量＞50 mL），這3組再次根據拔管時間順序交替分為皮下積液觀察組和皮下積液對照組，統計皮下積液愈合時間。皮下積液觀察組每天于抽盡積液后保留針頭位置，注入2 mL生理鹽水溶解后的凝血酶凍干粉1 000 U于皮下積液腔內，1次/d，直致皮下積液量小于10 mL，適當擠壓皮下積液腔皮瓣使其均勻分布，外加壓包扎。皮下積液對照組采用傳統方法，僅行抽盡積液后外加壓包扎。2組均抽液，1次/d，相關換藥及注射操作均由同一住院醫師完成。積液量小于10 mL、停止抽液后48 h積液量未增多時考慮愈合。
1.3 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 使用凝血酶對引流量、拔管時間、皮下積液發生及術后第2 d引流液顏色的影響
術后觀察組術后72 h引流總量明顯少于術后對照組（P＜0.001），拔管時間明顯早于術后對照組（P＜0.001），拔管后皮下積液發生率明顯低于術后對照組（P＜0.05），術后第2 d引流液顏色術后觀察組明顯較術后對照組淺（P＜0.001），差異均有統計意義，見表 2。
表2
使用凝血酶對引流量、拔管時間、皮下積液及術后第2 d引流液顏色的影響
Table2.
Effects of thrombin on drainage, time of extubation, subcutaneous effusion, and color of drainage fluid on day 2 after radical resection of breast cancer
2.2 不同皮下積液量患者采用凝血酶與傳統方法治療的愈合時間
少量積液患者采用凝血酶與傳統方法治療皮下積液的愈合時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；中～大量積液患者，采用凝血酶治療患者的皮下積液愈合時間均明顯短于傳統方法治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。
表3
使用凝血酶與傳統方法治療皮下積液的愈合時間比較
Table3.
Comparison of healing time between using thrombin and conventional method in treatment of subcutaneous effusion after radical resection of breast cancer
3 討論
乳腺癌皮下積液原因眾多，如創面大，滲出多，淋巴管漏，術后包扎不均勻，引流不通暢，術后過早活動，感染，基礎性疾病等[4]。皮下積液不僅影響切口愈合，增加感染風險，而且推遲術后輔助治療時間，同時增加患者的精神和經濟負擔，影響患者綜合治療效果[5]。因此，探討術后皮下積液的預防及處理方法，減少引流量，縮短拔管時間，縮短術后皮下積液愈合時間有重要臨床意義。對皮下積液的預防和治療方法的研究很多，近年來皮下積液發生率呈下降趨勢。文獻[6-7]報道，乳腺癌根治術后皮下積液發生率為14.5%～42.0%。本研究皮下積液發生率為18.95%（36/190），與文獻[6-7]報道接近。
目前皮下積液的診斷尚無統一標準。本研究采用Dalberg皮下積液診斷標準[3]：術后第5 d引流量仍＞30 mL或引流管拔出后次日術后皮下有波動感穿刺皮下抽出液體量＞5 mL。本組皮下積液觀察對象拔管后積液量均＞5 mL，符合此診斷。
為盡量減少其他因素造成積液量增大而影響統計結果，圍手術期我們采用皮下積液發生率更低的方式操作，采用手術刀剝離皮瓣而不用電刀[8-9]，清掃腋窩淋巴結時對考慮為淋巴管的組織行結扎處理[10-11]。有相關文獻[12]報道，雙管引流較單管引流效果更佳，但也有文獻[13-14]報道兩者效果差異并無統計學意義。為排除胸骨旁引流對凝血酶注射及統計結果的影響，我們采用單管引流，結果顯示術后對照組拔管時間與皮下積液發生率并未較其他文獻[12]統計數據明顯延長或增加。術后適當加壓包扎，術后每2 h擠壓引流管1次，保持引流通暢[15]。嚴格控制拔管指征，引流量連續2 d少于10 mL拔管[16]。術后禁止從患肢輸液，術后1周肩關節初步被動活動，肩關節主動功能鍛煉由術后12～14 d開始[17]。
目前對皮下積液治療方法的研究較多。金科等[18]對超過30 mL皮下積液患者采用靜脈留置針持續引流能明顯縮短愈合時間。張巨合等[19]采用術中噴灑生物蛋白膠的方法減少了術后引流量及皮下積液發生率。有文獻[20]報道，30 mL以下皮下積液可不處理，也可根據情況行穿刺處理。杜尖等[21]認為，超過50 mL屬大量積液，有做小切口引流指征。考慮不同積液量發生原因不同，且存在處理方式及愈合時間的差異性，我們將20 mL、50 mL作為分界點，分為少量積液、中量積液及大量積液。利用凝血酶可減少出血、減少滲出、促進粘連的特性[22-23]，術后經引流管向創面腔隙內注入凝血酶，顯著減少術后72 h引流總量，縮短拔管時間，減少皮下積液發生；對拔管后出現皮下積液的患者行積液腔內凝血酶注射，能明顯縮短中～大量積液患者愈合時間。分析原因考慮為術后早期引流液以滲血、炎性滲出及淋巴漏綜合因素引起[20]，注入凝血酶直接作用于創面滲出血液和漏出的淋巴液中的纖維蛋白原，促使形成凝固塊，封閉毛細血管出血點，封堵淋巴管，并降低毛細血管的通透性，減少積液形成。操作中發現，術后觀察組術后第2 d引流液顏色74.7%呈紅色或淡紅色，僅25.3%為暗紅色，而術后對照組94.7%呈暗紅色，提示術后觀察組活動性出血及滲血明顯減少。此外，凝血酶還有促進上皮細胞有絲分裂，加速創面愈合，從而減少局部滲出，達到減少引流量，縮短拔管時間的目的[24-25]，且因注射后創面粘連更加牢固，拔管后皮下積液出現可能性大大降低。對于少量積液患者，凝血酶治療并不能明顯縮短愈合時間，分析因少量積液其積液腔周圍皮瓣粘連已相當牢固，積液腔難以擴大，即使不處理，15～30 d也可自行吸收[20]。而對于中～大量積液，凝血酶治療可明顯縮短愈合時間，分析因后期皮下積液形成主要因素為淋巴漏，凝血酶注入導致破損淋巴管堵塞，且積液腔內注射藥物會造成無菌性炎癥促進皮瓣粘連及愈合。藥物注射后可發現皮瓣有逐漸“增厚”的表現，即無菌性炎癥引起皮瓣粘合導致，且觀察中發現，出現皮瓣“增厚”后，配合加壓包扎，積液量會逐漸下降。而采取傳統的穿刺抽液后加壓包扎效果并不理想，破損的淋巴管難以自行封閉，且可能因為外包扎造成的壓力不均導致積液范圍擴大，致使已粘連的皮瓣再次隆起，反而延長愈合時間。馬榕等[20]認為積液腔內用藥會增加感染風險，但本研究中觀察對象均未出現感染。
綜上所述，乳腺癌改良根治術后創面出血、炎性滲出及淋巴漏均為增加引流量和發生皮下積液的重要因素，凝血酶有減少出血、減少滲出、促進粘連的特性，術后由引流管注入凝血酶可減少術后引流量，縮短拔管時間，并能減少拔管后皮下積液發生率。對拔管后出現中～大量積液患者采用凝血酶皮下積液腔內注射，也可明顯縮短皮下積液愈合時間。此方法操作簡便，安全性高。
皮下積液是乳腺癌根治術后常見并發癥，不僅影響切口的愈合，妨礙患側上肢的早期功能鍛煉，給患者增加負擔，而且影響術后放化療、內分泌等綜合治療效果[1-2]。本研究通過對190例乳腺癌改良根治術后患者的分組研究，探討凝血酶治療乳腺癌根治術后皮下積液的療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
宜都市第一人民醫院2008年7月至2013年7月期間共收治原發性乳腺癌患者285例，對其中192例未行新輔助化療直接行乳腺癌改良根治術患者進行分組研究，其中2例糖尿病患者因血糖控制欠佳排除統計，最終190例納入統計研究。手術者均為同一手術組醫師。患者均為女性，年齡34～77歲，中位年齡46歲。浸潤性導管癌180例，浸潤性小葉癌7例，髓樣癌1例，黏液腺癌1例，乳頭濕疹樣乳腺癌伴浸潤性導管癌1例。臨床分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期132例，Ⅲ期35例。伴有高血壓患者17例，圍手術期血壓均控制在150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下；無凝血功能明顯異常者，無長期口服抗凝藥物者。根據體質量指數（BMI）：輕體重（BMI＜18.5 kg/m2）0例；正常體重（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2）134例；超重（24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2）46例；肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）10例。36例皮下積液患者中Ⅰ期3例，Ⅱ期22例，Ⅲ期11例。伴有高血壓患者9例。輕體重0例，正常體重9例，超重17例，肥胖10例。
190例乳腺癌改良根治術患者根據手術時間順序交替分為術后觀察組和術后對照組。拔管后出現皮下積液患者36例根據拔管時間順序交替分為皮下積液觀察組和皮下積液對照組。術后和皮下積液觀察組與對照組患者的腫瘤分期、BMI、合并高血壓疾病等基本資料見表 1。各組基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
表1
觀察組與對照組臨床基本資料比較
Table1.
Comparison of basic clinical data between observation group and control group
1.2 方法
術中采用手術刀剝離皮瓣，電凝徹底止血后行腋下單管負壓引流，引流管選用多孔乳膠管，引流管放置在最低處，引流管經皮膚戳孔小于引流管直徑，外加壓包扎，術后每日多次擠壓引流管，保持引流通暢。術后禁止從患肢輸液，術后1周肩關節初步被動活動，肩關節主動功能鍛煉由術后12～14 d開始。
術后觀察組在術后保證負壓通暢、無皮下積液情況下從引流管注入經5 mL生理鹽水溶解后的凝血酶凍干粉（河南省中泰藥業有限公司）1 000 U，1次/d，連續3 d（包括手術當天），適當擠壓引流管及皮瓣，讓其均勻分布，夾管0.5 h后開放負壓引流。術后對照組僅行持續負壓引流。2組均于引流量連續2 d少于10 mL時拔管。統計2組術后72 h引流量總量、拔管時間、拔管后出現皮下積液例數及術后第2 d引流液顏色。
采用Dalberg皮下積液診斷標準[3]，拔管后診斷為皮下積液患者按拔管后第1 d細針抽出積液量分為3組，少量積液（積液量≤20 mL）、中量積液（積液量20～50 mL）及大量積液（積液量＞50 mL），這3組再次根據拔管時間順序交替分為皮下積液觀察組和皮下積液對照組，統計皮下積液愈合時間。皮下積液觀察組每天于抽盡積液后保留針頭位置，注入2 mL生理鹽水溶解后的凝血酶凍干粉1 000 U于皮下積液腔內，1次/d，直致皮下積液量小于10 mL，適當擠壓皮下積液腔皮瓣使其均勻分布，外加壓包扎。皮下積液對照組采用傳統方法，僅行抽盡積液后外加壓包扎。2組均抽液，1次/d，相關換藥及注射操作均由同一住院醫師完成。積液量小于10 mL、停止抽液后48 h積液量未增多時考慮愈合。
1.3 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 使用凝血酶對引流量、拔管時間、皮下積液發生及術后第2 d引流液顏色的影響
術后觀察組術后72 h引流總量明顯少于術后對照組（P＜0.001），拔管時間明顯早于術后對照組（P＜0.001），拔管后皮下積液發生率明顯低于術后對照組（P＜0.05），術后第2 d引流液顏色術后觀察組明顯較術后對照組淺（P＜0.001），差異均有統計意義，見表 2。
表2
使用凝血酶對引流量、拔管時間、皮下積液及術后第2 d引流液顏色的影響
Table2.
Effects of thrombin on drainage, time of extubation, subcutaneous effusion, and color of drainage fluid on day 2 after radical resection of breast cancer
2.2 不同皮下積液量患者采用凝血酶與傳統方法治療的愈合時間
少量積液患者采用凝血酶與傳統方法治療皮下積液的愈合時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；中～大量積液患者，采用凝血酶治療患者的皮下積液愈合時間均明顯短于傳統方法治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。
表3
使用凝血酶與傳統方法治療皮下積液的愈合時間比較
Table3.
Comparison of healing time between using thrombin and conventional method in treatment of subcutaneous effusion after radical resection of breast cancer
3 討論
乳腺癌皮下積液原因眾多，如創面大，滲出多，淋巴管漏，術后包扎不均勻，引流不通暢，術后過早活動，感染，基礎性疾病等[4]。皮下積液不僅影響切口愈合，增加感染風險，而且推遲術后輔助治療時間，同時增加患者的精神和經濟負擔，影響患者綜合治療效果[5]。因此，探討術后皮下積液的預防及處理方法，減少引流量，縮短拔管時間，縮短術后皮下積液愈合時間有重要臨床意義。對皮下積液的預防和治療方法的研究很多，近年來皮下積液發生率呈下降趨勢。文獻[6-7]報道，乳腺癌根治術后皮下積液發生率為14.5%～42.0%。本研究皮下積液發生率為18.95%（36/190），與文獻[6-7]報道接近。
目前皮下積液的診斷尚無統一標準。本研究采用Dalberg皮下積液診斷標準[3]：術后第5 d引流量仍＞30 mL或引流管拔出后次日術后皮下有波動感穿刺皮下抽出液體量＞5 mL。本組皮下積液觀察對象拔管后積液量均＞5 mL，符合此診斷。
為盡量減少其他因素造成積液量增大而影響統計結果，圍手術期我們采用皮下積液發生率更低的方式操作，采用手術刀剝離皮瓣而不用電刀[8-9]，清掃腋窩淋巴結時對考慮為淋巴管的組織行結扎處理[10-11]。有相關文獻[12]報道，雙管引流較單管引流效果更佳，但也有文獻[13-14]報道兩者效果差異并無統計學意義。為排除胸骨旁引流對凝血酶注射及統計結果的影響，我們采用單管引流，結果顯示術后對照組拔管時間與皮下積液發生率并未較其他文獻[12]統計數據明顯延長或增加。術后適當加壓包扎，術后每2 h擠壓引流管1次，保持引流通暢[15]。嚴格控制拔管指征，引流量連續2 d少于10 mL拔管[16]。術后禁止從患肢輸液，術后1周肩關節初步被動活動，肩關節主動功能鍛煉由術后12～14 d開始[17]。
目前對皮下積液治療方法的研究較多。金科等[18]對超過30 mL皮下積液患者采用靜脈留置針持續引流能明顯縮短愈合時間。張巨合等[19]采用術中噴灑生物蛋白膠的方法減少了術后引流量及皮下積液發生率。有文獻[20]報道，30 mL以下皮下積液可不處理，也可根據情況行穿刺處理。杜尖等[21]認為，超過50 mL屬大量積液，有做小切口引流指征。考慮不同積液量發生原因不同，且存在處理方式及愈合時間的差異性，我們將20 mL、50 mL作為分界點，分為少量積液、中量積液及大量積液。利用凝血酶可減少出血、減少滲出、促進粘連的特性[22-23]，術后經引流管向創面腔隙內注入凝血酶，顯著減少術后72 h引流總量，縮短拔管時間，減少皮下積液發生；對拔管后出現皮下積液的患者行積液腔內凝血酶注射，能明顯縮短中～大量積液患者愈合時間。分析原因考慮為術后早期引流液以滲血、炎性滲出及淋巴漏綜合因素引起[20]，注入凝血酶直接作用于創面滲出血液和漏出的淋巴液中的纖維蛋白原，促使形成凝固塊，封閉毛細血管出血點，封堵淋巴管，并降低毛細血管的通透性，減少積液形成。操作中發現，術后觀察組術后第2 d引流液顏色74.7%呈紅色或淡紅色，僅25.3%為暗紅色，而術后對照組94.7%呈暗紅色，提示術后觀察組活動性出血及滲血明顯減少。此外，凝血酶還有促進上皮細胞有絲分裂，加速創面愈合，從而減少局部滲出，達到減少引流量，縮短拔管時間的目的[24-25]，且因注射后創面粘連更加牢固，拔管后皮下積液出現可能性大大降低。對于少量積液患者，凝血酶治療并不能明顯縮短愈合時間，分析因少量積液其積液腔周圍皮瓣粘連已相當牢固，積液腔難以擴大，即使不處理，15～30 d也可自行吸收[20]。而對于中～大量積液，凝血酶治療可明顯縮短愈合時間，分析因后期皮下積液形成主要因素為淋巴漏，凝血酶注入導致破損淋巴管堵塞，且積液腔內注射藥物會造成無菌性炎癥促進皮瓣粘連及愈合。藥物注射后可發現皮瓣有逐漸“增厚”的表現，即無菌性炎癥引起皮瓣粘合導致，且觀察中發現，出現皮瓣“增厚”后，配合加壓包扎，積液量會逐漸下降。而采取傳統的穿刺抽液后加壓包扎效果并不理想，破損的淋巴管難以自行封閉，且可能因為外包扎造成的壓力不均導致積液范圍擴大，致使已粘連的皮瓣再次隆起，反而延長愈合時間。馬榕等[20]認為積液腔內用藥會增加感染風險，但本研究中觀察對象均未出現感染。
綜上所述，乳腺癌改良根治術后創面出血、炎性滲出及淋巴漏均為增加引流量和發生皮下積液的重要因素，凝血酶有減少出血、減少滲出、促進粘連的特性，術后由引流管注入凝血酶可減少術后引流量，縮短拔管時間，并能減少拔管后皮下積液發生率。對拔管后出現中～大量積液患者采用凝血酶皮下積液腔內注射，也可明顯縮短皮下積液愈合時間。此方法操作簡便，安全性高。
