引用本文： 唐世磊, 李巖, 劉丹, 李航宇. microRNA調控腫瘤細胞能量代謝機理的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(7): 905-909. doi: 10.7507/1007-9424.20140218 復制
microRNA（miRNA）是一類內源性非編碼小分子RNA，能夠通過與靶mRNA 3′端非轉錄區的結合促使靶mRNA降解或抑制其翻譯來調控靶基因的表達，其生物學功能具有多樣性。近年來發現，miRNA在許多人類腫瘤中有異常表達[1-6]。miRNA能夠通過對腫瘤細胞糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝途徑中的關鍵酶分子加以調控，以使腫瘤細胞處于對葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等高攝取和高糖酵解狀態[7-9]。就目前研究進展來看，在研究miRNA對腫瘤細胞能量代謝調控方面，必須要揭示清楚的是miRNA異常表達引起腫瘤細胞代謝變化后，能夠直接引發腫瘤生物學行為變化的腫瘤細胞代謝因素有哪些。以下著重圍繞以上問題的可能機理展開綜述。
1 miRNA與糖代謝
腫瘤細胞糖代謝從氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉化是其關鍵性生化標志，這些代謝轉變似乎受癌基因與抑癌基因的影響。miRNA可作用于這些靶基因mRNA的3′端非轉錄區，選擇性作用于細胞器或代謝關鍵酶來行使其對能量代謝調控的生物學功能[8]。
1.1 葡萄糖攝取
目前研究[10-13]普遍認為，葡萄糖轉運蛋白表達調控異常可以促使腫瘤細胞高攝取葡萄糖以滿足其對糖代謝的需求。然而，目前對于miRNA對葡萄糖轉運蛋白調控的研究主要集中在心肌細胞、骨骼肌細胞、脂肪細胞等非腫瘤細胞中，而關于腫瘤細胞中miRNA表達異常與葡萄糖轉運蛋白之間的直接聯系卻少有報道。Fei等[14]首次發現在膀胱癌T24細胞中，葡萄糖轉運蛋白3（GLUT3）受miR-195-5p調控，通過RNA干擾及基因敲除技術證實，miR-195-5p通過對GLUT3的負向調控抑制葡萄糖攝取，抑制T24細胞增殖，促進了膀胱癌T24細胞凋亡的發生。
1.2 糖酵解途徑
與葡萄糖攝取途徑相比，關于腫瘤細胞miRNA對糖酵解過程中關鍵酶的調控研究較為深入。miR能夠通過直接調控這些關鍵酶的表達來影響腫瘤細胞能量代謝，從而對腫瘤細胞的生物學行為產生影響。己糖激酶催化糖酵解途徑中的第一步不可逆反應，它能夠使葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖。Gregersen等[15]發現，在結腸癌DLD-1細胞中，miR-143能夠通過抑制己糖激酶2的表達阻止腫瘤細胞代謝向有氧糖酵解方向轉變；在過表達miR-143的DLD-1細胞以及在基因敲除己糖激酶2的DLD-1細胞中發現，乳酸生成減少，細胞增殖能力下降。因此推測，miR-143對己糖激酶2抑制作用的減弱可能導致結腸癌細胞的代謝向有氧糖酵解方向轉變，并最終促進癌細胞的增殖。近年來Sun等[16]的研究發現，miR-124、miR-137和miR-340能夠通過調控結直腸癌細胞中丙酮酸激酶（PKM）兩種亞型間比例的失調，即造成PKM1/PKM2升高，結果Warburg效應被抑制，大量葡萄糖進入氧化磷酸化途徑代謝，最終導致腫瘤細胞的生長受到抑制。Kefas等[17]的研究發現，在腦膠質瘤細胞中，作為內源性抑癌因素的miR-326可通過直接作用于PKM2 mRNA的3′端UTR抑制其表達，結果引起細胞代謝減慢，ATP和谷胱甘肽生成減少，AMPK及其磷酸化產物生成增多，最終抑制腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲能力。Kinoshita等[18]的研究發現，在上頜竇鱗癌IMC-3細胞系中具有抑癌基因功能的miR-375能夠抑制乳酸脫氫酶（LDH）B的表達，造成腫瘤微環境中乳酸生成減少，從而抑制癌細胞的增殖和侵襲能力。這也恰好證實了腫瘤細胞酸性微環境對其侵襲、轉移等生物學行為產生的影響。綜合以上研究結果分析，從生物化學角度來看，調控糖酵解的關鍵酶包括己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1和丙酮酸激酶；然而目前研究較為清楚的糖酵解關鍵酶包括己糖激酶、PKM、LDH等。值得關注的是，作為糖酵解代謝關鍵酶的6-磷酸果糖激酶1在腫瘤細胞能量代謝中是否發揮重要作用，以及miRNA能否通過調控6-磷酸果糖激酶1的表達間接影響腫瘤細胞的能量代謝和生物學行為，目前尚缺乏實驗研究。
1.3 氧化磷酸化
既然腫瘤細胞以有氧糖酵解代謝為主，那么線粒體功能不得不成為研究的重點。Warburg效應認為，腫瘤細胞糖酵解能力增強并伴有線粒體呼吸功能受損[19-20]。然而線粒體呼吸功能受損這一假說并沒有在體內通過測定煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH，即還原型輔酶Ⅰ）的還原狀態來加以驗證[21]。Weinhouse [20]早在1956年就指出，沒有充分的依據能夠證實腫瘤細胞中氧化磷酸化途徑是受損的。然而，Burk等[22]卻對Weinhouse的這一結論做出了反駁，他們認為腫瘤細胞中線粒體呼吸功能受損是早在1923年就已經通過Warburg實驗證實過。繼1930年Warburg最初認為線粒體功能失調對細胞具有致癌作用之后，近年來Frezza等[23]也認為線粒體對腫瘤的形成起關鍵性的作用。Rossignol等[24]通過實驗證實，腫瘤細胞能量代謝的產物對線粒體的形態和功能具有調控作用。總之，關于腫瘤細胞線粒體功能評價方面，有支持腫瘤細胞線粒體功能受損，氧化磷酸化和呼吸鏈功能被抑制的研究；也有支持Warburg效應與線粒體功能受損無關的研究。但是近年來的研究越來越傾向于支持線粒體功能缺陷在腫瘤的各種惡性生物學行為中發揮關鍵性作用的觀點。Eichner等[25]在對乳腺癌細胞能量代謝的研究中發現，miR-378*可以通過在轉錄水平抑制PGC-1β/（ERRγ，GABPA）的表達，最終引起參與三羧酸循環的基因表達產物減少以及癌細胞耗氧量的減少，并伴隨乳酸生成增加，介導乳腺癌細胞的代謝向Warburg細胞類型轉變，從而促進細胞增殖。這似乎提示一旦代謝類型由氧化磷酸化轉變為糖酵解，即由有氧代謝轉變為無氧代謝，糖酵解過程雖然產能減少，但代謝途徑短，產能速度更快，腫瘤細胞將表現出更強烈的生物學行為。Chan等[26]研究發現，缺氧條件下miR-210能夠通過抑制鐵硫支架蛋白（ISCU）1/2活性來降低復合體I和順烏頭酸酶來調控線粒體代謝物質的活性。Favaro等[27]研究也發現，低氧誘導的miR-210抑制了線粒體的ISCU，從而導致線粒體復合體I和順烏頭酸酶活性降低，增加乳酸產量和低含氧量細胞的生存。因此推測miR-210可能通過抑制線粒體呼吸間接促進腫瘤細胞的有氧糖酵解。
2 miRNA與脂肪代謝
miR-122是第一個被發現參與調控細胞能量代謝的微小RNA。最初主要研究的是其對膽固醇代謝和脂代謝的調控[28]。其后，Lin等[29]發現，miR-27通過阻斷調控脂肪生成的兩大主要調節元件PPARγ和C/EBPα的表達抑制脂肪生成。Najafi-Shoushtari等[30]和Gerin等[31]發現，固醇調節元件結合蛋白2（SREBP2）內含子區的miR-33a/b能夠直接作用于三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1，ABCA1），后者是一種重要的調控高密度脂蛋白表達和膽固醇逆向轉運的物質。抑制miR-33后ABCA1表達上調，膽固醇輸出增加。同時，miR-33也能夠抑制許多參與調控脂肪酸β氧化的蛋白，如肉堿酯酰轉移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）、羥烷基輔酶A脫氫酶（hydroxyacyl-coenzyme A dehy-drogenase/3-ketoacyl-coenzyme A thiolase/enoyl-coen-zyme A hydrataseβ-subunit，HADHB）及肉堿O-辛基轉移酶（carnitine O-octanoyltransferase，CROT）的表達。Iliopoulos等[32]在對miR-370調控HepG2細胞脂代謝的研究中發現，miR-370能夠通過上調miR-122的表達來抑制調控脂肪酸和甘油三酯合成的物質的表達，如固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）、甘油二脂脂酰轉移酶2（DGAT2）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶1（ACC1）等。此外，miR-370還能夠與肉堿脂酰轉移酶1α（Cpt1α）的3′端非轉錄區直接結合，抑制Cpt1α的表達，從而減慢脂肪酸β氧化的速率。總之，目前對于miRNA對腫瘤細胞脂代謝調控的文獻報道較少，且較少將脂代謝變化與癌細胞的效應結合到一起。
有研究[33]表明，某些類型的腫瘤并不主要依靠大量攝取葡萄糖來維持細胞代謝，而是依靠脂類物質氧化作為主要能量來源，脂肪酸β氧化的終產物乙酰CoA是線粒體兩大代謝即三羧酸循環和脂肪酸β氧化的樞紐物質。也就是說，脂肪酸β氧化的終產物乙酰CoA可以進入三羧酸循環代謝產生能量。Liu等[33]發現，前列腺癌細胞具有高攝取脂肪酸和過表達脂酸β氧化的酶類的能力，其在對良性前列腺細胞RWPE1和前列腺癌細胞的培養過程中，分別加入放射性同位素3H標記的2-脫氧葡萄糖、18F標記的2-脫氧葡萄糖以及3H標記的長鏈軟脂酸，結果發現，在培養的各個階段，3種細胞對軟脂酸的攝取明顯高于葡萄糖，但良惡性細胞間對葡萄糖和軟脂酸的攝取沒有明顯區別。這說明在有些情況下，相對于葡萄糖脂肪酸可以作為更主要的能量來源，因此對前列腺癌的診斷和治療的重點應放在脂酸代謝上，但是脂酸代謝異常并不能作為區分前列腺病變良惡性的手段。
3 miRNA與谷氨酰胺代謝
除了Warburg效應是目前廣泛關注的以外，線粒體內的氨基酸代謝在腫瘤中發揮的作用也很重要。作為癌細胞能量的主要來源以及重要的氮源和碳源，大量的谷氨酰胺需要由細胞外轉運至腫瘤細胞內。Gao等[34]在研究腫瘤細胞谷氨酰胺代謝時發現，癌基因c-Myc通過抑制miR-23a/b的表達，使miR-23a/b的靶蛋白——線粒體谷氨酰胺酶（GLS）表達增加，最終引起線粒體內谷氨酰胺高代謝，細胞增殖活性增強。GLS能夠將谷氨酰胺轉變為谷氨酸鹽，后者經進一步代謝進入三羧酸循環產生大量ATP，或作為底物為合成谷胱甘肽作準備。
利用葡萄糖代謝還是谷氨酰胺代謝很可能與癌細胞的基因構成有關。糖酵解雖然能夠為迅速增殖的細胞提供所需要的各種物質材料，如核苷酸、氨基酸、脂肪酸、脂類物質等，也能夠為迅速增殖的細胞提供能量，但是僅僅依靠葡萄糖進行糖酵解并不能提供所有的這些物質材料[35]。除了葡萄糖之外，細胞外的氮、硫、磷以及一些重要離子也是細胞持續增殖所必須的物質。可以認為，谷氨酰胺代謝對增殖細胞的重要性說明氮源似乎比碳源更為重要。
4 結語
糖酵解途徑除了為腫瘤細胞提供ATP外，還為腫瘤細胞的生存和侵襲創造了條件。首先，腫瘤細胞采用有氧糖酵解方式可以代謝更多的葡萄糖，為核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子的合成提供物質基礎。其次，糖酵解產生的乳酸排出胞外，使腫瘤細胞局部保持酸性環境，有利于腫瘤細胞對周圍組織的侵襲。再者，磷酸戊糖旁路途徑活性增強導致核酸生成增加以及NADPH和谷胱甘肽的產量增加，后兩者將會增加腫瘤細胞對氧化損傷和一些化療藥物的抵抗。而且，糖酵解途徑比氧化磷酸化短，所以通過糖酵解方式產生ATP的速度比氧化磷酸化快，更能滿足腫瘤細胞快速分裂和生長的需求。
miRNA對腫瘤細胞能量代謝發揮調控作用后隨之引發的一系列問題也引起了廣泛的探索。如腫瘤細胞能量代謝發生變化后所造成的腫瘤微環境的變化是否能夠引發腫瘤的不良生物學行為、微環境的變化是否對miRNA的表達有影響以及miRNA能否通過對腫瘤微環境的影響來間接調控腫瘤細胞的能量代謝，以上問題都有待闡釋清楚，相信不久的將來這些問題都能找到答案。
miRNA對不同類型的腫瘤細胞通過以上所述的不同機理，導致細胞能量代謝的變化，但是，不同類型的腫瘤細胞中糖酵解和氧化磷酸化兩條能量代謝途徑對細胞能量代謝和物質代謝貢獻均存在差異。最后需要指出的是，由于缺乏大量的實驗對每一類型腫瘤細胞能量代謝途徑（糖酵解速率和氧化磷酸化速率）進行測定的數據支持，Warburg效應已成為腫瘤細胞中能量代謝的一個中心法則[36]。
考慮到不同類型的腫瘤細胞具有不同的遺傳背景，每一種不同類型的腫瘤細胞幾乎均有不同的miRNA異常表達，都應該通過大量實驗研究來評價其對糖酵解和氧化磷酸化能力產生的影響以及對細胞能量需求的貢獻，從而揭示miRNA在致癌進程中可能發揮的作用。
microRNA（miRNA）是一類內源性非編碼小分子RNA，能夠通過與靶mRNA 3′端非轉錄區的結合促使靶mRNA降解或抑制其翻譯來調控靶基因的表達，其生物學功能具有多樣性。近年來發現，miRNA在許多人類腫瘤中有異常表達[1-6]。miRNA能夠通過對腫瘤細胞糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝途徑中的關鍵酶分子加以調控，以使腫瘤細胞處于對葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等高攝取和高糖酵解狀態[7-9]。就目前研究進展來看，在研究miRNA對腫瘤細胞能量代謝調控方面，必須要揭示清楚的是miRNA異常表達引起腫瘤細胞代謝變化后，能夠直接引發腫瘤生物學行為變化的腫瘤細胞代謝因素有哪些。以下著重圍繞以上問題的可能機理展開綜述。
1 miRNA與糖代謝
腫瘤細胞糖代謝從氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉化是其關鍵性生化標志，這些代謝轉變似乎受癌基因與抑癌基因的影響。miRNA可作用于這些靶基因mRNA的3′端非轉錄區，選擇性作用于細胞器或代謝關鍵酶來行使其對能量代謝調控的生物學功能[8]。
1.1 葡萄糖攝取
目前研究[10-13]普遍認為，葡萄糖轉運蛋白表達調控異常可以促使腫瘤細胞高攝取葡萄糖以滿足其對糖代謝的需求。然而，目前對于miRNA對葡萄糖轉運蛋白調控的研究主要集中在心肌細胞、骨骼肌細胞、脂肪細胞等非腫瘤細胞中，而關于腫瘤細胞中miRNA表達異常與葡萄糖轉運蛋白之間的直接聯系卻少有報道。Fei等[14]首次發現在膀胱癌T24細胞中，葡萄糖轉運蛋白3（GLUT3）受miR-195-5p調控，通過RNA干擾及基因敲除技術證實，miR-195-5p通過對GLUT3的負向調控抑制葡萄糖攝取，抑制T24細胞增殖，促進了膀胱癌T24細胞凋亡的發生。
1.2 糖酵解途徑
與葡萄糖攝取途徑相比，關于腫瘤細胞miRNA對糖酵解過程中關鍵酶的調控研究較為深入。miR能夠通過直接調控這些關鍵酶的表達來影響腫瘤細胞能量代謝，從而對腫瘤細胞的生物學行為產生影響。己糖激酶催化糖酵解途徑中的第一步不可逆反應，它能夠使葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖。Gregersen等[15]發現，在結腸癌DLD-1細胞中，miR-143能夠通過抑制己糖激酶2的表達阻止腫瘤細胞代謝向有氧糖酵解方向轉變；在過表達miR-143的DLD-1細胞以及在基因敲除己糖激酶2的DLD-1細胞中發現，乳酸生成減少，細胞增殖能力下降。因此推測，miR-143對己糖激酶2抑制作用的減弱可能導致結腸癌細胞的代謝向有氧糖酵解方向轉變，并最終促進癌細胞的增殖。近年來Sun等[16]的研究發現，miR-124、miR-137和miR-340能夠通過調控結直腸癌細胞中丙酮酸激酶（PKM）兩種亞型間比例的失調，即造成PKM1/PKM2升高，結果Warburg效應被抑制，大量葡萄糖進入氧化磷酸化途徑代謝，最終導致腫瘤細胞的生長受到抑制。Kefas等[17]的研究發現，在腦膠質瘤細胞中，作為內源性抑癌因素的miR-326可通過直接作用于PKM2 mRNA的3′端UTR抑制其表達，結果引起細胞代謝減慢，ATP和谷胱甘肽生成減少，AMPK及其磷酸化產物生成增多，最終抑制腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲能力。Kinoshita等[18]的研究發現，在上頜竇鱗癌IMC-3細胞系中具有抑癌基因功能的miR-375能夠抑制乳酸脫氫酶（LDH）B的表達，造成腫瘤微環境中乳酸生成減少，從而抑制癌細胞的增殖和侵襲能力。這也恰好證實了腫瘤細胞酸性微環境對其侵襲、轉移等生物學行為產生的影響。綜合以上研究結果分析，從生物化學角度來看，調控糖酵解的關鍵酶包括己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1和丙酮酸激酶；然而目前研究較為清楚的糖酵解關鍵酶包括己糖激酶、PKM、LDH等。值得關注的是，作為糖酵解代謝關鍵酶的6-磷酸果糖激酶1在腫瘤細胞能量代謝中是否發揮重要作用，以及miRNA能否通過調控6-磷酸果糖激酶1的表達間接影響腫瘤細胞的能量代謝和生物學行為，目前尚缺乏實驗研究。
1.3 氧化磷酸化
既然腫瘤細胞以有氧糖酵解代謝為主，那么線粒體功能不得不成為研究的重點。Warburg效應認為，腫瘤細胞糖酵解能力增強并伴有線粒體呼吸功能受損[19-20]。然而線粒體呼吸功能受損這一假說并沒有在體內通過測定煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH，即還原型輔酶Ⅰ）的還原狀態來加以驗證[21]。Weinhouse [20]早在1956年就指出，沒有充分的依據能夠證實腫瘤細胞中氧化磷酸化途徑是受損的。然而，Burk等[22]卻對Weinhouse的這一結論做出了反駁，他們認為腫瘤細胞中線粒體呼吸功能受損是早在1923年就已經通過Warburg實驗證實過。繼1930年Warburg最初認為線粒體功能失調對細胞具有致癌作用之后，近年來Frezza等[23]也認為線粒體對腫瘤的形成起關鍵性的作用。Rossignol等[24]通過實驗證實，腫瘤細胞能量代謝的產物對線粒體的形態和功能具有調控作用。總之，關于腫瘤細胞線粒體功能評價方面，有支持腫瘤細胞線粒體功能受損，氧化磷酸化和呼吸鏈功能被抑制的研究；也有支持Warburg效應與線粒體功能受損無關的研究。但是近年來的研究越來越傾向于支持線粒體功能缺陷在腫瘤的各種惡性生物學行為中發揮關鍵性作用的觀點。Eichner等[25]在對乳腺癌細胞能量代謝的研究中發現，miR-378*可以通過在轉錄水平抑制PGC-1β/（ERRγ，GABPA）的表達，最終引起參與三羧酸循環的基因表達產物減少以及癌細胞耗氧量的減少，并伴隨乳酸生成增加，介導乳腺癌細胞的代謝向Warburg細胞類型轉變，從而促進細胞增殖。這似乎提示一旦代謝類型由氧化磷酸化轉變為糖酵解，即由有氧代謝轉變為無氧代謝，糖酵解過程雖然產能減少，但代謝途徑短，產能速度更快，腫瘤細胞將表現出更強烈的生物學行為。Chan等[26]研究發現，缺氧條件下miR-210能夠通過抑制鐵硫支架蛋白（ISCU）1/2活性來降低復合體I和順烏頭酸酶來調控線粒體代謝物質的活性。Favaro等[27]研究也發現，低氧誘導的miR-210抑制了線粒體的ISCU，從而導致線粒體復合體I和順烏頭酸酶活性降低，增加乳酸產量和低含氧量細胞的生存。因此推測miR-210可能通過抑制線粒體呼吸間接促進腫瘤細胞的有氧糖酵解。
2 miRNA與脂肪代謝
miR-122是第一個被發現參與調控細胞能量代謝的微小RNA。最初主要研究的是其對膽固醇代謝和脂代謝的調控[28]。其后，Lin等[29]發現，miR-27通過阻斷調控脂肪生成的兩大主要調節元件PPARγ和C/EBPα的表達抑制脂肪生成。Najafi-Shoushtari等[30]和Gerin等[31]發現，固醇調節元件結合蛋白2（SREBP2）內含子區的miR-33a/b能夠直接作用于三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1，ABCA1），后者是一種重要的調控高密度脂蛋白表達和膽固醇逆向轉運的物質。抑制miR-33后ABCA1表達上調，膽固醇輸出增加。同時，miR-33也能夠抑制許多參與調控脂肪酸β氧化的蛋白，如肉堿酯酰轉移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）、羥烷基輔酶A脫氫酶（hydroxyacyl-coenzyme A dehy-drogenase/3-ketoacyl-coenzyme A thiolase/enoyl-coen-zyme A hydrataseβ-subunit，HADHB）及肉堿O-辛基轉移酶（carnitine O-octanoyltransferase，CROT）的表達。Iliopoulos等[32]在對miR-370調控HepG2細胞脂代謝的研究中發現，miR-370能夠通過上調miR-122的表達來抑制調控脂肪酸和甘油三酯合成的物質的表達，如固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）、甘油二脂脂酰轉移酶2（DGAT2）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶1（ACC1）等。此外，miR-370還能夠與肉堿脂酰轉移酶1α（Cpt1α）的3′端非轉錄區直接結合，抑制Cpt1α的表達，從而減慢脂肪酸β氧化的速率。總之，目前對于miRNA對腫瘤細胞脂代謝調控的文獻報道較少，且較少將脂代謝變化與癌細胞的效應結合到一起。
有研究[33]表明，某些類型的腫瘤并不主要依靠大量攝取葡萄糖來維持細胞代謝，而是依靠脂類物質氧化作為主要能量來源，脂肪酸β氧化的終產物乙酰CoA是線粒體兩大代謝即三羧酸循環和脂肪酸β氧化的樞紐物質。也就是說，脂肪酸β氧化的終產物乙酰CoA可以進入三羧酸循環代謝產生能量。Liu等[33]發現，前列腺癌細胞具有高攝取脂肪酸和過表達脂酸β氧化的酶類的能力，其在對良性前列腺細胞RWPE1和前列腺癌細胞的培養過程中，分別加入放射性同位素3H標記的2-脫氧葡萄糖、18F標記的2-脫氧葡萄糖以及3H標記的長鏈軟脂酸，結果發現，在培養的各個階段，3種細胞對軟脂酸的攝取明顯高于葡萄糖，但良惡性細胞間對葡萄糖和軟脂酸的攝取沒有明顯區別。這說明在有些情況下，相對于葡萄糖脂肪酸可以作為更主要的能量來源，因此對前列腺癌的診斷和治療的重點應放在脂酸代謝上，但是脂酸代謝異常并不能作為區分前列腺病變良惡性的手段。
3 miRNA與谷氨酰胺代謝
除了Warburg效應是目前廣泛關注的以外，線粒體內的氨基酸代謝在腫瘤中發揮的作用也很重要。作為癌細胞能量的主要來源以及重要的氮源和碳源，大量的谷氨酰胺需要由細胞外轉運至腫瘤細胞內。Gao等[34]在研究腫瘤細胞谷氨酰胺代謝時發現，癌基因c-Myc通過抑制miR-23a/b的表達，使miR-23a/b的靶蛋白——線粒體谷氨酰胺酶（GLS）表達增加，最終引起線粒體內谷氨酰胺高代謝，細胞增殖活性增強。GLS能夠將谷氨酰胺轉變為谷氨酸鹽，后者經進一步代謝進入三羧酸循環產生大量ATP，或作為底物為合成谷胱甘肽作準備。
利用葡萄糖代謝還是谷氨酰胺代謝很可能與癌細胞的基因構成有關。糖酵解雖然能夠為迅速增殖的細胞提供所需要的各種物質材料，如核苷酸、氨基酸、脂肪酸、脂類物質等，也能夠為迅速增殖的細胞提供能量，但是僅僅依靠葡萄糖進行糖酵解并不能提供所有的這些物質材料[35]。除了葡萄糖之外，細胞外的氮、硫、磷以及一些重要離子也是細胞持續增殖所必須的物質。可以認為，谷氨酰胺代謝對增殖細胞的重要性說明氮源似乎比碳源更為重要。
4 結語
糖酵解途徑除了為腫瘤細胞提供ATP外，還為腫瘤細胞的生存和侵襲創造了條件。首先，腫瘤細胞采用有氧糖酵解方式可以代謝更多的葡萄糖，為核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子的合成提供物質基礎。其次，糖酵解產生的乳酸排出胞外，使腫瘤細胞局部保持酸性環境，有利于腫瘤細胞對周圍組織的侵襲。再者，磷酸戊糖旁路途徑活性增強導致核酸生成增加以及NADPH和谷胱甘肽的產量增加，后兩者將會增加腫瘤細胞對氧化損傷和一些化療藥物的抵抗。而且，糖酵解途徑比氧化磷酸化短，所以通過糖酵解方式產生ATP的速度比氧化磷酸化快，更能滿足腫瘤細胞快速分裂和生長的需求。
miRNA對腫瘤細胞能量代謝發揮調控作用后隨之引發的一系列問題也引起了廣泛的探索。如腫瘤細胞能量代謝發生變化后所造成的腫瘤微環境的變化是否能夠引發腫瘤的不良生物學行為、微環境的變化是否對miRNA的表達有影響以及miRNA能否通過對腫瘤微環境的影響來間接調控腫瘤細胞的能量代謝，以上問題都有待闡釋清楚，相信不久的將來這些問題都能找到答案。
miRNA對不同類型的腫瘤細胞通過以上所述的不同機理，導致細胞能量代謝的變化，但是，不同類型的腫瘤細胞中糖酵解和氧化磷酸化兩條能量代謝途徑對細胞能量代謝和物質代謝貢獻均存在差異。最后需要指出的是，由于缺乏大量的實驗對每一類型腫瘤細胞能量代謝途徑（糖酵解速率和氧化磷酸化速率）進行測定的數據支持，Warburg效應已成為腫瘤細胞中能量代謝的一個中心法則[36]。
考慮到不同類型的腫瘤細胞具有不同的遺傳背景，每一種不同類型的腫瘤細胞幾乎均有不同的miRNA異常表達，都應該通過大量實驗研究來評價其對糖酵解和氧化磷酸化能力產生的影響以及對細胞能量需求的貢獻，從而揭示miRNA在致癌進程中可能發揮的作用。